FABAD Farmasötik Bilimler Dergisi, 19, 85-95, 1994
SCIENTIFIC REVIEWS / BILIMSEL TARAMALAR
Vajina~ Yolla Kullanılan
Topik ilaç Şekilleri, Formülasyonları, Uygulamaları ve Kontrolleri
Sema ÇALIŞ*, Murat ŞUMNU*, A. Atilla HINCAL*
Özet: Tıpta, ilaçların vajinal uygulamaları vajina enfek- siyonu gibi lokal hastalıkların tedavisine ytineliktir.
Ancak yoğun bir kan danıarı ağı içermesi nedeniyle vaji- na absorpsiyona uygun bir biilge oluşturmaktadır. Bu dedeme, vajina anatomisi, fizyolojisi, vajinal yolla verilen dozaj şekilleri ile bunların kontrolleri ve bu konuda
yapılan in vivo çalışmalarla ilgilidir.
Anahtar Kelimeler : Vajinal dozaj şekilleri, vajinit, vajina fizyolojisi, vajina florası, vajinal formülasyonlar, vajinal preparatlar
Geliş Tarihi 8.3.1994 Kabul Tarihi 14.4.1994
1, Vajinanın Genel Özellikleri ve Yapısı
Vajin;> kas ve zarlardan yapılmış, uterus boşluğu
ve s~rviks kanalını dışarısıyla birleştiren 8-10 cm boyünda boru şeklinde bir organdır (Şekil 1). Vaji-
nanın üst ucu serviksi dıştan bir halka şeklinde
sarar ve serviks duvarına sıkıca yapışıktır!. Vaji- na duvarı içten dışa doğru yapıca farklı üç tabaka- dan oluşmaktadır. Bunlar tunica mucosa, tunica muscularis ve tunica adventitia'dır. Tunica mucosa çok katlı yassı epitel tabakası ile örtülüdür. Ön ve arka duvarların iç yüzeyinde enine uzanan pilika- lar yer alır. Vajina mukozasında bezler bulunmaz.
Mukozayı sürekli ıslak ve kaygan tutan salgının
bir kısmı uterusun serviksinden gelir, diğer kısmı
ise uterus salgısının içerdiği fermentler ve vajina- da bulunan bakterilerin etkisi ile oluşmaktadır.
Tunica musculariste genellikle içte sirküler dışta longitudinal düz kaslar bulunmaktadır, ancak va-
jinanın kas dokusu zayıftır ve kas lifleri arasına karışmış bağ dokusu içerir. Tunica advenlitia ise
(*) Hacettepe Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Teknoloji Anabilim Dalı 06100 Ankara.
Topical Vaginal Dosage Forms, Their Fornıula
tions, Applications and Controls
Summary: In medical practice, vagina! administration of drugs is limited almost to the treatment of local dis- turbances as vaginitis. In fact, vagina! wall is very well suited ta absorption since it contains a dense network of blood vessels. The main topics of this review is the anato-
nıy and physiology of the vagina, vagina! dosage forms, their controls and the applications.
Key Words : Vaginal dosage forms, vaginitis, physiolo- gy of the vagina, vagina! flora, vaginal for- mulations, vagina! preparations
Şekil 1. Vajina anatomisi
organı saran bağ dokusudur ve vajinayı komşu or- ganlara bağlar2-4.
85
n.
FlorasıVajinal flora bileşenleri kişiden kişiye ve toplum- dan topluma farklılık gösterebilir. Vajina
salgısının pH sı asidiktir ve asiditenin direkt ola- rak laktik asit varlığı ile ilgili olduğu bilinmek- tedir5. Vajinal laktik asitin kesin orijininin,bilin- memesine rağmen eldeki bulgular glikojenin bir
yıkım ürünü olduğunu göstermektedir. Glikojen, östrojenin etkisi ile vajinal epitel hücrelerinde de-
polanır ve epitel hücreler % 3 oranında glikojen içerir. Bu karaciğerden sonra ulaşılan en yüksek
orandır. Glikojenin yıkım ürünü olan laktik asit
vajinanın pH'sının 4-5 arasında tutulmasını sağlar. Epitel hücrelerin glikojen içeriği östrojenler tarafından kontrol edilir. Östrojen miktarındaki azalma selüler glikojenin kaybolması ile
sonuçlanır. Buna karşılık östrojen düzeyinin yüksek
olduğu durumlarda vajinada glikojen oranı da faz-
ladır. Döderlein basilleri (Saf laktobasil kültürleri) etkisi ile selülozik glikojen direkt ola- rak laktik aside dönüşebilir veya vajinal enzimle- rin etkisi ile daha basit karbonhidratlara fermen- te edilebilir ve bu karbonhidratlar bakterilerce laktik aside indirgenir. Diğer olasılıklar, glikoje- nin sadece enzimler tarafından veya Döderlein ba- silerinden farklı karbonhidrat fermente edebilen bakterilerce laktik aside dönüştürülmesidir5,6.
,V ajina içindeki biyokimyasal faktörler, vajinanın
bakteriyel florasının karakterini belirler. Vaji-
nanın fizyolojik koşulları ve buna bağlı olarak mikrobiyel popülasyon yaş ile yakından ilgili olup yaşa göre büyük farklılıklar gösterir. Vajina
mikroorganizmaları vulva ve servikstekilerden oldukça farklıdır. Doğumda vajina sterildir, mik- roorganizmalar ilk 12 ila 24 saat içinde görülmeye
başlar. Bunlar stafilokok, enterokok ve difteroid gibi organizmalardır. Ancak doğumun ikinci ve üçüncü günlerinde yerlerini Döderlein basillerine
bırakırlar. Bir hafta ile on gün içinde Döderlein basillerinin yerlerini tekrar Stafilokok hemolitik olmayan Streptokok ve koliform ile difteroid ba- silleri alırlar. Bu karışık bakteriyel flora ergen-
liğe kadar devam eder?. Ergenlik döneminden sonra Döderlerin basilleri tekrar görülmeye başlar
ve yumurtalık fonksiyonlarının tamamlanmasını
takiben vajinal kanalda belirgin olarak bulunur- lar. Hamilelik, va jinal mikroflorayı etkiler ve
glikojen içeriği artar. Koşullar asidofilik organiz- malar için uygun hale gelir. Ayrıca hamileliğin
son haftalarında glikojen içeriği daha da arttığı
için asidofilik bakteri sıklığı da buna bağlı olarak artar8. Menopoz döneminde vajinada ergenlik öncesine benzer fizyolojik ve histolojik değişiklik
ler gözlenir. Asidofilik organizmalar için uygun ortam bulunmaz. Bakteri çeşidi artabilir, ancak miktar azalır. Vajinal flora sınıflandırılması aşağıdaki şekilde yapılmaktadır:9
Sınıf I
Sınıf II
Sınıf III
Sadece Döderlein basillerinden
oluşur.
Döderlein basili ile birlikte diğer
organizmalardan oluşur.
Döderlein basillerinden farklı orga- nizmalardan oluşur ..
Sınıf !'deki flora normal kabul edilirken, Sınıf III en anormal kabul edilen gruptur. Laktobasillerin vajinadaki varlığı asitlik derecesine bağlıdır. pH 4-4.5 arası normal vajinaya girerek yaşama ve üre- me şansı olan pek az mikroorganizma vardır. Vaji- nal floranın sınıflandırılması ile pH arasındaki ilişki aşağıdaki şekilde bulunmuştur3.10.
Sınıf pH
I 4.0-4.4
il 4.6-5.6
ııı 5.6-7.6
IH. Yaşam Siklüsü Boyunca pH daki Değişiklikler
Yeni doğanda vajina pH sı 5.7 civarındadır. pH daki bu yükselme muhtemelen alkalen amniyotik
sıvının varlığı ile ilgilidir. Doğumun 4. gününden itibaren Döderlein basilleri vajinada görülmeye
başlar ve pH 4.S'e düşer. 8. günden itibaren pH nötrale doğru artış gösterirken bu durum ergenlik
başlangıcına kadar devam eder. Menopoza kadar olan dönemde pH 4-5 arasında iken, hamilelik
sırasında vajinada 4 veya daha düşük pH
değerlerine rastlamrll. Menopoz sonrasında kadınlarda, vajinada nötral veya alkali pH değerleri görülür. Östrojen salgısının en yüksek
olduğu ovülasyon ve menstürasyon öncesi dönemde en düşük pH değerleri belirlenmiştir. pH en yüksek
FABAD Farmasötik Bilimler Dergisi, 19, 85-95, 1994
değerine ise östrojen salgısırun, en düşük olması du- rumunda ulaşır. Vajinada örneğin alındığı bölgeye göre de bir pH gradyam vardır, En düşük değerler
ön forniks ( vajina çıkmazı, vajinanın yukarı kısmı) civarında elde edilirken en yüksek değerler ise vestibül (vajina girişi) civarında elde edilmekte- dir12,
pH'nın 4, 1 ve 4,9 arasında olduğu durumlarda pek çok patojenik bakteri üreme şansı bulamadığı için vajinal asiditeninin sağlanması klinik açıdan çok büyük önem taşır. Yapılan bir çalışmada kandidal vajinitin klinik semptom ve belirtilerini taşıyan
hastalarda kontrol gruplarına kıyasla daha yüksek pH değerleri elde edilmiştir ancak kültür
sonuçları bütün hastalar için bu teşhisi doğrulamamıştır13. Drake ve ark.14 menstürel siklüs ve mantar enfeksiyonun vajinadaki pH
değişiklikleri ile ilişkisini araştırmıştır. Bu
çalışma sonucunda vajinal pH ile mantar enfek- siyonuna bağlı hastalık oranı arasında ilişki bulu-
namamıştır.
lV. Vajinit
Vajinit, vajina mukozasının bir enfeksiyonu olup ji- nekolojinin en önemli sorunlarından birisidirlS-18.
802 jinekolog hekim ile yapılan anket sonucunda % 24.5'unun vajinitin en sık karşılaştıkları sorun
olduğunu bildirdikleri saptanmıştır9, Vajinite neden olan mikroorganizmalar vulva ve vajinada lokalize olurlar. Bunlar sıklık sırasına göre; Tric- homonas, Hemophilus, Candida ve spesifik ol- mayan bakterilerdir. Bu bölgelerde normal
koşullarda da bulunabilen bu mikroorganizmalar;
duygusal hassasiyet, dokuda değişim, bakteriyel flora, pH, beslenme ve hijyenik koşullar gibi bazı
faktörlerin etkisi nedeniyle enfeksiyon
oluşturabilmektedir. Vajina içindeki patojen bak- terilerin pek çoğu belirli pH değerlerinde çoğaltabilmektedirler. Optimal üreme pH 7.5
civarındadır. Vajinitli hastanın başarılı tedavi- sinde esas, enfeksiyona neden olan mikroorganiz-
manın doğru ve kesin teşhisidir. Bu nedenle vajinal
akıntı derhal mikroskop altında incelenerek mik- roorganizma türü belirlenmelidir19.
V. Vajinal Uygulanan Topik Dozaj Şekilleri ve
Tasarımları
İlaçların vajinal uygulamaları, genellikle lokal
enfeksiyonların tedavisine yöneliktir, Amebosid- ler, sulfonamidler, antibiyotikler ve dezenfektan- lar bazen lokal anestezik ve astrejanlarla birlikte bu amaçla kullanılırken, östrojenler vajinal muko-
zayı iyileştirmek için uygulanırlar2D-22. Spermisid
bileşikler doğum kontrolü amacı ile verilirler.
Prostoglandinler ise uzun süredir düşük.indükleyici bileşikler olarak kullanılmaktadır23. Aslında va- jina, yoğun bir kan damarı ağı içermesi nedeni ile absorsiyon açısından uygun bir bölgedir. Lokal te- davinin ama.çlandığı durumlarda vajinadan ilaç absorpsiyonu, sistemik toksisite gibi ciddi bir soru- na yol açabilir,
Vajinal preparatların fizyolojik ve farmakolojik olarak şu niteliklere sahip olması istenir: doku ir- ritasyonu yapmamalı, uygulaması kolay olmalı,
vajina boyunca ilacın eşit dağılımı sağlanmalı, kadın ayakta iken ilaç vajinada kalabilmeli, ra-
hatsız edici kokusu bulunmamalı, deri ve
çamaşırlarda leke bırakmamalı, diğer ilaçlarla geçimli olma!ı24, Ayrıca vajinal preparatlar, vaji- nanm (normal mikrobiyolojik flora, pH, üreme
koşulları) normal çevresel koşullarına zarar ver- memelidir. 1988 yılında Alman Farmasötik Endüstrisinde kayıtlı 10853 ilaç arasında 98 inin vajinal uygulamaya yönelik olduğu, bunlar
arasında da supozituvar, tablet ve kremlerin
sıralamada en üstte olduğu belirlenmiştir (Şekil
2). Vajinal dozaj şekillerinde kullanılan terapötik maddeler arasında ise antimikotikler ilk
sıradadır (Şekil 3)4.
Vajinal ilaç taşıyıcı sistemlerin formülasyonunda aranan bazı kriterler ve kullanılacak yardımcı
maddeler Tablo !'de gösterilmiştir25.
Tabletlerin vajinal sekresyonla atılmaması ıçın dağılmaları istenmez. Çoğu kez tabletin uygulan-
ması için özel bir aplikatör gereklidir. Tabletten etken maddenin bırakılması aktif konsantrasyonu
oluşturacak kadar hızlı ancak hedef bölgeden süratli atılımı önleyecek kadar da yavaş olmalıdır. Tablo 2 de vajinal supozituvarların
formülasyon tasarımında önemli parametreler 87
31
"' .,,
E•
E ·~ ]! ;so
·~ c.
•
N m E ~..,
~•
o > .o c.•
Jl o•O •O o m ~ m 0
""
Ü' a."" ""
Şekil 2. Almanya'da pazarlanan vajinal ilaçların teknolojik uygulama şekilleri
görülmektedir. Supozituvarın uygulanması tablete
kıyasla daha sorunsuzdur. PEG'lerin irritasyon
oluşturması nedeni ile forrnülasyonlarda gliserin
36
7 6
5
~
o
~ ~ ~ ~ ·~•
m~ :;;
"
:;; :~ ~ ~o :s
o EE.
;oo "'
"'
;eo • "'
c.o
:§
E :ı: E•
:§' ~E <( <( o
o •
<( >-
İİi E
"" •
Şekil 3. Vajinal yolla en sık kullanılan etken madde grupları
jelatin sıvağı genelde tercih edilir. Antibakteriyel bir madde olan pipedirnik asit ile kakao yağı ve Witepsol H 15 kullanılarak formüle edilen vajinal supozituvarlardan etken maddenin 2 saat içinde Kakao yağından % 5.9, Witepsol'den ise % 48
oranında bırakıldığı belirlenmiş ve Witepsol H 15'in pipedirnik asitin vajinal uygulanması için uygun bir sıvağ olduğu belirlenrniştir26, Yapılan bir başka çalışmada ise antirnikrobiyel bir karışım olan C31G'nin vajinal supozituvarları hazırlana
rak, kullanılan Witepsol, Massa Estarinurn ve Suppocire grubu sıvağlardan etken maddenin in vitro salım özellikleri araştırılmıştır. Salınım
fazla, buna karşılık difüzyonun oldukça düşük bu-
lunduğu Witepsol H 15 sıvağının vajinal supozitu- var formülasyonu için uygun olduğu bildiril-
miştir27,28. Uterus kanseri genellikle tüm uterusun
alınması veya kemoterapi ile tedavi edilmekte- dir. Nagai29, uterus ve serviks kanserlerinin teda- visinde kullanılmak üzere biyoadhesii olarak
tasarımlanan disk benzeri forrnülasyonu, bleomisin hidroklorür ve 5-florourasil ile hidroksipropil selüloz ve karbopol kombinasyonunun direkt
basımı ile hazırlamıştır. Bu forrnülasyonda, hid- roksipropil selüloz ve karbopol konsantrasyonunun
artması ile salınan bleomisin miktarı da artmak-
tadır. Bu şekilde kanserli bölgenin iyileşme oranı
% 33 olarak belirlenmiştir30,
Vajinal kremler de uygulama için özel bir aplikiıtör
gerektirir. Krem ve supozituvar şeklinin uygulama- da avantajı, sıvağın ilacı uygulama bölgesinde tut-
masıdır. İlaç etken maddesinin seçiminde ise en önemli nokta ilacın hedef dokuya ulaşmasının yanısıra uygulama bölgesinde etkin olabileceği süre kalabilmesidir. Bu da hiç absorpsiyonun bulun-
madığı bir koşulda yeterli çözünürlük ve çözünme
hızı gerektirir. Vajinal perfüzyon konusunda
yapılan çalışmalar bu açıdan oldukça ilginçtir32-36.
Araştırmacılar bu çalışmada vajinal rnembran transportunun-alifatik alkoller ve alkanoik asit- ler- gibi incelenen bileşikler için 1. derece kinetiğine
uygun olarak gerçekleştiğini göstermişlerdir.
Membran burada sulu bir difüzyon tabakası gibi davranmakta ve lipid tabaka ile sulu poröz tabaka olmak üzere 2 paralel kısımdan oluşmaktadır (Şekil 4). Bu da iyonize olmayan kısımların önce- likle absorplanacağını ve durumun diğer absorp- siyon bölgelerinden farklı olmadığını göstermek- tedir.
L
FAHAD Farmasötik Bilimler Dergisi, 19, 85-95, 1994
Tablo 1: Vajinal ilaç Taşıyıcı Sistemler ve Formülasyon Parametreleri25
Taşıyıcı Sistem
Ovül, globül (Vajinal supozihtvar)
Vajinal tablet
Vajinal jel
Vajinal merhem
Vajinal kapsül
· Vajinal toz
Vajinal yıkama çözeltisi
Vajinal halka
istenen Özellikler
3-5 g. ağırlıktaki ovülde kabul edilebilir rnaks. bakteri sayısı 102
CFU/g
Çözünmüş tabletlerde kabul edilebilir rnaks. bakteri sayısı 102 CFU/g
pH: 4~4.5 olmalı, kabul edilebilir, rnaks. bakteri sayısı 102 CFU/ml,
gerekirse preservatif ilavesi
Y /5 emülsiyon jel, kabul edilebilir maks. bakteri sayısı 102 CFU/g, su fazı
pH: 4 olmalı, gerekirse preservatif ilavesi
Yumuşak kapsül
Partikül büyüklüğü maks. 50 µm olmalı
çözünür alınalı
lzotonik olmalı, pH 4-5, maks. bakteri
sayısı 102 CFU /mi
Çözünürlüğü yok, elastik
Yardımcı Maddeler
Jelatin-gliserin Witepsol H 15 vb.
Laktat, sitrat tamponu, laktoz, glikoz, sorbitol, jelatin, sodyum karboksi
metil selüloz
Laktat, sitrat tamponu, hidroksi etil selüloz, sodyum karboksi metil selüloz,
gliserin, klorheksidin
Laktat sitrat tamponu, Y / S emülsiyon jel, klorı\eksidin diglukonat
Jelatin, yumuşatıcı
Laktoz
Laktat, sitrat tamponu, elektrolit
Silikon-polimer rnatriks
Tablo 2: Vajinal (rektal) Supozituvarların Formülasyon Tasarımında önemli Parametreler31.
Vaj inal (rektal) sıvı İlaç etken maddesi Sıvağ
Miktarı Bileşimi
,PH
Tamponlama kapasitesi Yüzey gerilimi
Viskozite
Çözünürlük Yüzey özellikleri Partikül büyüklüğü
ilaç Konsantrasyonu
Bileşimi
Erime davranışı
Yüzey gerilimi Reolojik özellikleri
VI, Vajinal Preparatlara Uygulanan in Vitro Test- ler
Vajinal farmasötik ürünlere sertlik tayini, salım hızı, erime tayini gibi testler uygulanmaktadır.
Halstead37 yaptığı çalışmada kontrollü salan va- jinal ilaç taşıyıcı sistemden prostoglandinin ticari bir preparatı olan karboprost metilin in vitro
salım özellikleri üzerinde pH, sıcaklık ve alet
tasarım parametrelerinin etkilerini araştırmıştır
ve ilaç salımı üzerinde pH değişikliğinin etkili
pKa
olmadığını bulmuştur. Ondracek ve ark.38 ise
yaptıkları bir çalışmada vajinal supozituvarlar için USP XXI çözünme aletini kullanarak çözünme
hızı tayini amacıyla yeni bir yöntem dene-
mişlerdir. Sonuçta, bu yöntemin kullanılması ha- linde değişik formülasyonlar arasındaki farklı
lığın gözlenebildiği, seriler arasındaki varyasyo- nun da düşük olduğunu bildirmişlerdir. Parrot39 köpüren spermisidal vajinal tablet ve supozituvar üzerinde formülasyon çalışmaları yapmış ve dozaj
şeklinin özelliklerinin farklı olmasına rağmen
89
1
4>id tabaka1
SUUJDIFil'ZYoN ÇÖZELTi
~--ı TABAKASI SINK
Şekil 4. Vajinal membranın transport bariyeri olarak şematik
modeli.
formülasyonların değerlendirilmesi ve farmasötik karakteristiklerinin ölçümü için standart yöntemleri kullanmıştır. Köpüren tablet ve supozi- tuvar formülasyonu arasında köpüren tabletin daha üstün ve klinik çalışmalarda kul-
lanılabilecek nitelikte olduğu bildirilmiştir. Oral tabletler için dağılma testi değişik farmakopeler- de verilmesine rağmen vajinal tabletler için bu test Japon, İngiliz ve Amerikan Farmakopelerinde bu-
lunmamaktadır. Yamaguchi ve ark.40 vajinal tab- letlerin dağılma testi için İngiliz Farmakopesinin modifiye şekli olan saat camı yöntemini önermektedir.
VII. Vajinal Sistemlerin Tedavide Uygulanınaları
ve in Vivo Çalışmalar
ı. Vajinal Enfeksiyonların Lokal Tedavisi için Su- pozituvarlar
Gonorenin toplumda giderek yaygınlaşması, ayrıca mevcut antibiyotiklere resis_tans gelişimi
nedeniyle hastalığın sıklığının azaltilamaması
tedavi açısından sorun yaratmaktadır. Değişik
korunma yöntemleri arasında vajinal preparatlar en önemli seçenekler olarak karşımıza çıkmaktadır. Sistemik ve mekanik profilaksi teo- rikte çok etkin görünmekle birlikte bazı dezavan-
tajları vardır. Sistemik antibiyotiklerin kul-
lanımı, bazı yan etkilerle birlikte, duyarlılığa ve - rezistans organizmaların sayısında artışa yol açabilir. Araştırmalar, kadın tarafından kul-
lanılabilecek bazı lokal yöntemlerin değerlen-
dirilmesine yönelmiştir. Bunlar arasında, vajinal kontraseptifler gibi piyasada mevcut ürünleri kul- lanarak sağlanan kemoprofilaksi giderek önem
kazanmaktadır. Bu konu ile ilgili olarak yapılan
bir çalışmada41 vajinal kontraseptiflerin kadın
lardaki kemoprofilaktik potansiyeli araştırılmış
ve vajinal profilaksinin gonorenin kontrolünde önemli olduğu gösterilmiştir.
Vajinal kandidiosis kadınlarda en sık rastlanan ve tekrarlayan genital enfeksiyondur. Bu durumun düzensiz karbonhidrat mekanizması ile bağlantılı olabileceği görüşü vardır. Davidson ve Mould42
yaptıkları çalışmalarda klotrimazol supotizuvar ve krem kullanılması halinde vajinal kandidiosis
semptomlarının kontrol altına alınabildiğini
ancak bu şekilde bakterilerin tekrar vajinaya
dönüşünün engellenemediğini göstermişlerdir. Bu- tokonazol yeni antifungal imidazoldür. Vulvovaji- nal kandidiosis tedavisinde yaygın olarak kul-
lanılmaktadır. Yapılan bir başka çalışmada43
vajinaya yerleştirilen butakonazol taşıyıcı siste- min hastalarda emniyet ve etkinliği araştırılmış
tır. Bu gelişme önemlidir, çünkü bazı hastalar katı
tip vajinal preparatların kabul edilebilirliğinin
vajinal kremlerden daha üstün olduğu kanısında
dırlar. Hastalar 100 mg butokonazol vajinal supo- zituvar veya 2 adet 100 mg klotrimazol vajinal tableti 3 gece sürekli kullanmışlardır. İlaçların et-
kinliği vulvovajinal kandidiozis semptom ve be- lirtilerinin tamamen kaybolması ve vajinal sekre- syondan alınan kültürde candida albicans'ın bulunmaması ile değerlendirilmiştir. Çalışma, bu vajinal supozituvarların vajinal kandidiozis için etkin ve kabul edilebilir bir tedavi şekli olabile-
ceği şeklinde sonuçlanmıştır. Bir diğer çalışmada,
Salem ve ark.44 vajinal kandidiozis tedavisinde oral ve lokal tedavi rejimlerinin etkinliğini araştırmışlardır. Bu amaçla 80 kişilik hasta grubu ikiye ayrılmıştır. Bir grup ketokonazol tablet (400 mg/24 saat) ile oral tedavi görürken diğer grup nystatin vajinal supozituvar (günde 2 kez 100,000 ünite) ile lokal tedaviye girmiştir. Bir hafta teda- viden sonra ketokonazol ve nystatin grupları için mikolojik tedavi hızları sırası ile % 87.5 ve % 81 olarak belirlenmiş ve her iki ilacın da vajinit te- davisinde etkin olduğu sonucuna varılmıştır. An-·
cak oral ketokonazol alan hastalarda tedavinin
~
~1;;;,;c:-
FABAD Farnıasblik Bilimler Dergisi, 19, 85-95, 1994
daha iyi, tekrarın da daha az olduğu gözlenmiş
tir.
z.
Vajinal enfeksiyonların krem ve jellerle lokal tedavisiSpesifik olmayan vajinit tedavisinde sulfonamid içeren vajinal kremlerle tedavi giderek
yaygınlaşmıştır. Piot ve ark.45 oral tinidazol (günde 2 kez 500 mg) ile vajinal kullanılan üçlü sülfonamid krem (sulfatiyazol, ~ulfasetamid, sul- fametazin) ve asitlendirilmiş vajinal .krem
bazının, spesifik olmayan vajinitteki tedavi et-
kinliğini araştırmak üzere kontrollü, çift körlü bir
çalışma yapmışlardır. Testler 85 kadın üzerinde
uygulaı:ırnıştır.' Tedavinin başlamasından itibaren ilk ve 3. haftalarda -birisi hariç- tinidazol veri- len tüm hastalarda spesifik olmayan vajinitin be- lirti ve semptomları kaybolurken oral plasebo ve- rilenlerde bu oran ilk haftada % 59, üçüncü haftada % 43 olmuştur. Bu deneme günde iki kez 500 mg tinidazolun 5 gün süre ile kullanımının spe- sifik olmayan vajinit tedavisinde etkin olduğunu ancak üçlü vajinal sülfonamid krem ve asitlendi-
rilmiş krem . bazının 7 günlük kullanımının ise ancak vakaların % 50'sinde etkili olduğunu ortaya
koymuştur. Vajinal sulfonamid kremin spefisik ol- mayan vajinitte kullanımı önerilmekle birlikte topik sulfonamid kremin etkinliğinin düşük olduğuna işaret edilmiştir. Andersch ve ark.46 bakteriyel vajinosiste lokal uygulanan laktat jelin klinik ve mikrobiyolojik bulgulara etkisi ile siste- mik uygulanan metranidozolu kıyaslamışlardır.
Rastgele seçilen hastalara aşağıdaki iki tedavi rejimi uygulanınıştır: 1) 7 gün süre ile günde iki kez 500 mg oral metronidazol, 2) 7 gün süre ile her
akşam günde bir kez 5 mi Jaktat jeli. Laktat jelin esas aktif komponenti laktik asit olup, pH sı 3.5'tur. En son çalışmalar bakteriyel vajinosis te- davisi için vajinal sulfonamid kremlerin yetersiz
olduğunu ortaya çıkarmakla birlikte lakta! jelin oral metronidazole eşit klinik etki gösterdiği ve bakteriyel vajinosis tedavisi için uygun bulun-
duğuna işaret edilmiştir.
Terkanozol krem ve supozituvar şeklinin vulvova- jinal kandidiozis tedavisinde etkinlik ve emniye- tini araştırmak için Amerika ve· Avrupa'da çalış
malar yapılmıştır. Amerika'da yapılan çalışma-
nın kısa süreli değerlendirilmesinde % 0.4 terkano- zol krem ile mikrobiyolojik tedavi hızı, % 2 mika- nozol nitrat kreme eşit veya belirgin olarak daha yüksek olarak belirlenirken, terkanozol supozitu-
varı, mikanozol nitrat supozituvarı ve plasebo
kıyaslandığında belirgin bir fark gözlenmemiş
tir47.
3. Vajinal Enfeksiyonların Lokal Tedavisi İçin
Tabletler
Mantar enfeksiyonlarının tedavisinde eğilim
etken maddenin en etkin dozunu kullanarak mümkün olan en kısa tedaviyi uygulamaktadır,
çünkü tedavi uzadıkça pekçok hasta tedaviyi kes- mektedir. Yapılan bir çalışmada48 tek dozluk bir vajinal tablet tedavisinin etkinliği, 6 günlük vaji- nal tablet tedavisi ile karşılaştırılmıştır. Tek dozluk tedavide 500 mg klotrimazol vajinal tablet
kullanılırken 6 günlük tedavide 100 mg !ık klotri- mazol vajinal tablet kullanılmıştır. Tedaviden bir hafta sonra sonuçlar kıyaslandığında 6 günlük te- daviye göre tek günlük tedaviden daha iyi sonuç
alındığı ancak hastalığa geri dönüş eğiliminin de fazla olduğu belirlenmiştir. Her iki tip tedaviden de iyi sonuç alınmasına rağmen hasta uyunçu
açısından tek dozluk tedavi tercih edilmektedir.
Stein ve ark49 vulvovajinal kandidiozis tedavisin- de % 6.5'luk tokanozol merhemin tek dozluk intra- vajinal uygulanmasının etkinlik ve kabul edilebi-
lirliğini klotrimazol vajinal tabletlerin 3 günlük
uygulaması ile karşılaştırmak üzere biıi'. çalışma yapmışlardır. 80 kişilik hasta grubu ikiye
ayrılarak bir gruba tokanozol, diğer gruba ise klot- rimazol tedavisi uygulanmıştır. Sonuçta % 6.5'luk tek doz tokanozol merhem uygulamasının 3 günlük vajinal tablet uygulaması kadar etkin olduğu bu-
lunmuştur.
4. Vajinal Enfeksiyonların Lokal Tedavisi İçin
Tamponlar
Vajinal tamponların piyasaya çıkmasından bugüne kadar yaklaşık 45 yıl geçmiştir. Tamponların diğer vajinal dozaj şekillerine üstünlükleri
şunlardır:4 uygulamadan hemen sonra tan:ıponun katları açılır ve tampon çapı genişleyerek vajina
duvarına yapışır. Böylece ilaç ile enfeksiyon 91
bölgesinin yakın teması sağlanır, genişlemiş tam- pon, salman etken maddenin tüm tedavi boyunca vajinada kalmasını sağlar, uygulanmasını takiben tampon yüksek derecede enfekte akıntıyı absorp- lar, bu ilaçlı tamponların temizleme etkilerinin bir parçasıdır, bu şekilde enfekte vajinal sıvının sızarak vajinanm alt kısımlarım, vulva ve genital bölgenin dışını tekrar enfekte etmesi önlenmiş olur,
tamponların uygulama kolaylığı açısından krem ve tabletlere üstünlüğü vardır, özel aplikatör ge- rektirmezler, gece, gündüz tedavi olanağı vardır,
özellikle gün boyu tedavi kas hareketlerinin emül- siyon oluşumuna yardımcı olarak vajina boyunca
yayılmasını sağlaması nedeniyle önemlidir.
Piyasada kandidal vulvovajinit tedavisinde kul-
lanılabilecek çeşitli antifungal bileşikler bulun-
maktadır. Ancak tedavinin gerektiği şekilde ta-
mamlanamaması bu bileşiklerden yeterli klinik etkinlik elde edilmesini kısıtlamaktadır. Krem, pcimad ve supozituvarlarla sağlanacak uzun teda- vi dönemi, bu dozaj şekillerinin uygulama güçlüğü
veya ilacın sızması gibi nedenlerle pekçok hasta
tarafından reddedilmektedir. BergsteinSO kandi- dal vajinit tedavisi için mikonazol içeren tampon- larla yaptığı tedavinin klinik ve mikolojik bulgu-
larını ve üç farklı tedavi rejiminin bağıl etkinliğini kıyaslamalı olarak incelemiştir. Bu amaçla hastalar üç gruba ayrılmıştır. 1. Grup: 10 mg mikonazol içeren tamponlar günde iki kez olmak üzere toplam 15 kez uygulanmıştır.
2. Grup: 5 gün süre ile vajinaya günde iki kez tam- pon uygulanmıştır. 3. Grup: 5 gün süre ile vajinaya günde bir kez tampon uygulanmıştır. Sonuçlar ince-
lendiğinde vulvovajinal_ kandidal enfeksiyon te- davisinde 5 gün süre ile günde iki kez tampon uygu-
lamasının etkin olduğu, bu tedaviden elde edilen klinik ve mikolojik tedavi hızının daha uzun süreli kullanılan mikonazol krem ve supozituvar- dan fazla olduğu bildirilmiştir. Yapılan bir başk"a çalışmada51 vulvo','.ajinal kandidiozis tedavisinde klolrimazol vajinal tablet ile mikonazol içeren
tamponların hasta tarafından kabul edilebilirliği
ve tedavi etkinliği araştırılmıştır. Sonuçta tedavi
hızlarının birbirine yakın, ayrıca hastalığın tek-
rarının tampon kullanan grupta daha az olduğu bildirilmiştir. Tedavinin 5 gün sürmesi ve vajina- dan ilaç . sızıntısı olmaması nedeniyle hasta
tarafından kabul edilebilirliğin daha fazla
olduğu da belirlenmiştir.
5. Lokal Etkili Yumuşak Kapsüller
Yumuşak jelatin kapsüller temel spermisidal
taşıyıcılardan birisidir. Basol ve ark.52 vajinaya·
yerleştirilmelerinden itibaren muamele edilmiş
kapsüllerde (treated) etken maddenin bırakılması
ve kapsülün parçalanmasının muamele edilmemiş
(non-treated) kapsüllere göre daha erken olup
olmadığını araştırmışlardır. Muamele edilmiş ve
edilmemiş kapsüllerde farklar şunlardır: Muamele
edilmiş kapsüllerde kullanılan taşıyıcının suda
çözünürlüğü daha fazladır, formülde plastifiyan madde bulunur ve kapsüller izotonik sodyum klorür çözeltisi ile yıkanmıştır. Muamele edilmemişler"
ise yumuşak jelatin kapsüllerdir.
Çalışma 96 hasta üzerinde gerçekleştirilmiştir.
Sonuçlar kapsüllerin pekçoğunun (% 61) parçalan-
dığını göstermiştir. Pekçok çalışma grubunda da etken madde salımı araştırılan parametrelerden
bağımsız olarak 5 dakikada gerçekleşmiştir. Al- kali pH'ya bağlı vajinal enfeksiyonlar ile vajinal kuruluk, kapsüllerin parçalanmasında önemli rol oynar. Vajinal enfeksiyonu olan kadınlarda mua- mele edilmiş kapsüllerde parçalanma (% 66), mua- mele edilmemişlere oranla daha fazla olmuştur.
(% 50) Muamele edilmiş kapsüller etkinlik açısın
dan daha büyük emniyet sağlamaktadırlar. Bu ne- denle, spermisidal kapsül kullanımından önce va- jinal enfeksiyonların tedavi edilmesi önerilmek-
tedir.
6. Sistemik Etkili Vajinal Halkalar
Piyasada çok değişik şekillerde vajinal kontrasep- tif aletlerin bulunmasına rağmen, vajinal halkalar en fazla ümit vaat etmektedirler. Vajinal hal-
kanın kişinin kendisi tarafından uygulanabilmesi, hepatik ilk geçiş etkisinin önlenmesi ve düşük ste- roid doz gibi üstünlükleri bulunmaktadır. Steroid salan kontraseptif halkalarla ilgili ilk
araştırmalar 1970'1i yıllarda başlamıştır. Bu
çalışmada53 kullanılan halkalar biyolojik olarak geçimli bir polimer olan polidimetilsiloksandan
hazırlanmış olup medroksiprogesteron asetat içermektedir. Sonraki araştırmalarda bu yöntem
FABAD Farmasötik Bilimler Dergisi, 19, 85-95, 1994
3-keto-deso_,cstrel + ethinilocstradiol içeren kompanman
J-keto-desogestrel içeren kompart:man
Steroid içeren kısım
Silastik membran
Şekil 5. 3-ketodesogestrel ve ethinilestradiol salan kombine kontraseptif vajinal halka modeli. '
ile steroidlerin farklı şekilde tasarımlanmış hal- kalardan verilmesi üzerinde çalışılmıştır.
Tasarııİılanan vajinal halkalardan birisinden pro- gestagen norethindröne 50 µg/24 saat ve 200 µg/24 saat dozlarda uygulanmıştır. Ancak seçilen doz ve progestogen'in düzensiz vajinal kanama sıklığını
artırdığı gözlenmiştir54. Yapılan bir çalışmada55
3-ketodesogestrel ve ethinilestradiolü sabit bir oranda salan kombine bir vajinal halka
geliştirilmiştir (Şekil 5). Jackson ve ark.56 da hem östrojen hem de progestagen salmak üzere
tasarımlanan halka üzerinde çalışmalar yapmışlardır. Bu çalışmada kullanılan vajinal halka bir veya daha fazla steroidi O. derece salım
hızında bırakabilecek şekilde tasarımlanmıştır.
Çalışma sırasında halkanın iyi tolere edildiği be-
lirlenmiştir. Sonuçlar halkanın ilacı uzun bir süre boyunca ve plazma düzeyinde en az azalma ile küçük miktarlarda salma kapasitesinde olduğunu
göstermiştir. Bu çalışma, bu taşıyıcı sistemin 21 günden uzun bir süre boyunca sabit plazma düzeyi
sağlama kapasitesinde olduğunu göstermiştir.
VIlI.Sonuç
Vajina çok fonksiyonlu kompleks bir genital or-
gandır. Vajinal sistem geliştirilirken yaşam siklu- su boyunca üreme organında olan değişiklikler
mutlaka göz önüne alınmalıdır. Vajinal farmasö- tik şekillerle ilgili yapılmış pekçok çalışmanın bulunmasına rağmen halen araştırma gerektiren pekçok alan bulunmaktadır. Örneğin piyasada ta- mamen emniyetli bir kontraseptif halen mevcut
değildir. Vajinal ürünlerle ilgili in vitro testler
hakkında daha ileri bilgi ve araştırmaya gerek- sinim bulunmaktadır. Ayrıca vajinal ürünler
hakkında kadınların görüşlerinin daha ciddi ve gerçekçi olarak değerlendirilmesi gerekmektedir.
Kaynaklar
1. Odar, !. V., Anatomi bers Kitabı, 6. Baskı, s. 356, Yeni Desen Tic. Ltd. Şti. Matbaası, Ankara, 1969.
2 Leeson, T. S., Leeson, C. R., Paparo, A. A., Text/
Atlas of Histology 6th Ed., p. 625, W. B. Saunders Company, Philadelphia, 1988.
3. Rakoff, A.E., Feo, L. G., Goldstein, L., "The Biologi- cal Characteristics of the Normal Vagina'.', Am. J.
Obst. and Gynec., 47, 467-494, 1944.
4 Simunek, F., "Specific Problems of Vaginal Drug Formulation", B. T. Gattefosse, No: 81, 25-31, 1988.
S. Butler, B. C. Beakley, J. W., "Bacterial Flora .in Va- ginitis", Am. J. Obst. and Gynec., 79, 432-440, 1960.
6. Slotnick, J., Hildebrandt, J. R., Prystowsky, H., "The Microbiology of the Female Genital Tract": IV. Cer- vical and Vagina! Flora During Pregnancy, Obstet.
and Gynecol., 21, 312-317, 1963.
7. Minkoff, H. L., Grunebaum, A. N., "lnfluence of Vaginal Flora on Perinatal Outcome", Adv. in Clin.
Obstet. and Gynec., 2, 43-57, 1984.
8. Walsh, H., Hildebrandt, R. J., Prystowsky, H., "Furt- her Observations on the Microbiologic Flora on the Cervix and Vagina During Pregnancy", Am. ].
Obstet. Gynecol 96: 1129-1133, 1976.
9. Guerriero, W. F., "Principles in the Treatment of Vaginitis", Southern Med. J., 56, 390-393, 1963.
10. Cruickshank, R., Sharman, A., "The Biology of the Vagina in the Human Subject, II. The Bacterial Flora and the Secretion of the Vagina at Various Age Periods and Their Relation to Glycogen in the Vagina! Epithelium." J. Obstet. & Gynaec. Brit.
Emp., 41, 208·218, 1934.
11. Cohen, L., "Influence of pH on Vagina! Dischar- ges", Br.
J.
Vener. Dis., 45, 241-246, 1969.12. Glynn, R., "Vagina! pH and the Effect of Douc- hing", Obstet.&Gynec. 20, 369-372, 1962.
13. Peeters, F., Snauwaert R., Segers, J., Gutsem, J. V., Amery, W., "Observations on Candidal Vaginitis:
Vagina! pH, Microbiology and Cytology", Am. J.
Obstet. Gynecol., 112, 80-86, 1972.
14. Drake, M. S., Evans, B. A., Gerken, A., "Vagina! pH and Microflora Related to Yeast Infections and Treatment", Br.
J.
Vener. Dis., 56, 107-110, 1980.15. Banner, E. A., "Vaginitis", Med. Clin. North Ameri- ca, 58, 759-768, 1974.
93
16. Hamilton, J., "The Problem of Vaginitis", Practitio- ner, 185, 296-300, 1960.
17. Burch, T. A., Rees, W. C., Kayhoe, E. D., Laboratory and Clinical Studies on Vagina! TrichOmoniasis", Am. J. Obstet&Gynec. 76, 658-665, 1958.
18. Wotherspoon, R. J., "A New Treatment For Vagini- tis", Practitioner, 184, 626-628, 1960.
19. Clark, D. H., Solomoıls, E., "An Evaluation of Routi- ne Culture Examinations for Trichomonas Vagina- lis and Candida", Am. J. Obst. Gynec. 78, 1314-1319, 1959.
20. Corkill, B. M., Comparative Trial of Fungulin (Amphotericin B) and Pimafucin (Natamycin) Pes- saries in the Treatment of Vagina! Candidiasis, Med. J. Aust., 2, 33-34, 1972.
21. Turner, S. J., The Effect of Penicillin Vagina! Sup- positories on Morbidity in Vagina} Hysterectomy and on the Vagina! Flora, Anı. J. Obstet&Gynec. 60, 806-821, 1960.
22. Droegemueller, W., Adamsan, D. G., Brown, D., Cibley, L., Fleury, F., "Three-Day Treatment with Butoconazole Nitrate for Vulvovaginal Candidia- . sis", Obstet&Gynec., 64, 530-534, 1984.
23. Bolognese, R.
J.,
Corson, S. L., "Prostoglandin E2 Vagina! Suppository As a Midtrimester Abortifa- cient", Am. J. Obstet. Gynecol., 120, 281-284, 1974.24. Deshpande, A. A., Rhodes, C. T, Danish, M., "Intra- vaginal Drug Delivery", Drug. Dev. Ind. Phann., 18, 1225-1279, 1992.
25. Fickweiler, E., "Biopharmazie der Gynakologika"
Pharmazie, 43, 666-668, 1988.
26. Lazarevic, A., Vuleta-G., Stupar, M., Primorac, M.,
"Examination of the Release of Pipedimic Acid from Vagina! Suppiısitories", Pharmazie, 42, 742, 1987.
27. Çalış, S., Şumnu, M., Hıncal, A. A., "Effect of Sup- pository Bases on the Release Properties of A Po- tent Antimicrobial Agent (C31 G)" Pharmazie, 49, 336-339, 1994.
28. Çalış, S., Yuluğ, N., Şumnu, M., Ayhan, A., Hıncal,
A. A., "A Non-Antibiotic Antirnicrobial Mixture (C31G): Evaluation of the Antimicrobial Efficiency of C31G on Vagina! Cultures", Boll. Chim. Fanna- ceutico, 131, 335-338, 1992.
29. Nagai, T., "Adhesive Topical Drug Delivery Sys- tem", J. Control·Rel., 2, 121-134, 1985.
30. Machida, Y., Masuda, H., Fujiyama, N., Ito, S., lwata, M., Nagai, T., "Preparation and Phase il C!i-
nicı.:ıl Examination of Topical Dosage Forms for
Treatrnent of Carcinoma Colli Containing Bleomy- cin with Hydoxypropyl cellulose", Chem Pharm.
Bull., 27, 93-100, 1979.
31. De Blaey, C. J., Polderman, )., Rationales in the De- sign of Rectal and Vagina! Delivery Form of Drugs, s. 237, Drug Design, Vol. 9 (E. ). Ariens Ed.), Acade- mic Press, New York, 1980.
32. Yotsuyanagi, T., Movokhia, A., Hwang, S., Ho, N. F.
H., Flynn, G. L., Higuchi, W. !., "Systems Approach to Vagina! Delivery of Drugs 1: Development of in situ Vagina! Drug Absorption Procedure", J.
Pharm. Sci., 71-76, 1975.
33. Hwang, S., Owada, E., Yotsuyanagi, T., Suhardja, L., Ho, N. F. H., Flynn, G. L., Higuchi, W. !., Park, J. '1'.,
"Systems Approach to Vagina! Delivery of Drugs 1:
in situ Vagina! Absorption of Unbranched Alipha- tic Alcohols", J. Pharm. Sci., 65, 1574-1578, 1976.
34. Ho, N. F. H., Suhardja, L., Hwang. S., Owada, E., Molokhia, A., Flynn, G. L., Higuchi, W. !., Park,). Y.,
"Systems Approach to Vagina! Delivery of Drugs · III: Sirnulation Studies Interfacing Steroid Release from Silicone Matrix and Vagina! Absorption in Rabbits",
J.
Pharm. Sci., 65, 1578-1585, 1976.35. Hwang, S., Owada, E., Suhardja, L., Ho, N. F. H., Flynn, G. L., Higuchi, W. !., "Systems Approach to Vagina! Delivery of Drugs N: Methodology for Determination of Meınbrane Surface pH", J.
Pharm. Sci., 66, 778-781, 1977.
36. Hwang, S., Owada, E., Suhardja, L., Ho, N. F. H., Flynn, G. L., Higuchi, W. !., "Systems Approach to Vagina! Delivery of Drugs V: in situ Vagina! Abs- roption of 1-Alkanoic Acids", J. Pharm. Sci., 66, 781- 784, 1977.
37. Halstead, G. W., Theis, D. L., "Drug Release Tes- ting of A Prostoglandin Containing Controlled- Release Vagina! Device: Development of A Serni- Automated Method",
J.
Pharm. Sci., 74, 1086-1090, 1985.38. Ondracek, )., Stoll, B., Kriftner, R., "New Basket Dissolution Method for Vagina! Suppositories", Acta. Pharm. Technol., 34, 169-171, 1988.
39. ParrOt, E. L., "Formulation of a Foaming Vagina!
Tablet and Suppüsitory", Drug" Dev. Ind. Pharm., 14, 1013-1021, 1988.
40. Yamaguchi, M., Tanna, K., Sugibayashi, K., Mori-
FABAD Farmasdtik Bilimler Dergisi, 19, 85-95, 1994
moto, Y., ''Disintegration Test to Measure Lot-to- Lot Variations of Vaginal Tablets", Chem. Pharm.
Bul!., 38, 2314-2316, 1990 ..
41. Cole, C. H., Lacher, T. G., Bailey, ). C., Fairclough, D. L., "Vagina! Chemoprophylaxis in the Reduc- tion of Reinfection in Women with Gonorrhoea", Br. J. Vener. Dis., 56, 314-318, 1980.
42, Davidson, F., Mould, R. F., "Recurrent Genital Candidiosis in Women and the Effect of Intermit- tent Prophylactic Treatment", Br.
J.
Vener.Dis., 54, 176-183, 1978.43. Adamsan, G. D., Brown, D. jr., Standard, ). V., Henzl, M. R., "Three-day Treatment with Butoco- nazole Vaginal Suppositories far Vulvovaginal Candidiasis", J. Reprod. Med., 31, 131-132, 1986.
44. Salem, H. T., Salah, M., Farid, A., Sabra, A. M., Ma- karem, M. H., "Oral versus Local Treatment of Va- gina! Candidosis", Int. J. Gynecol. Obstet., 30, 57-62, 1989.
45. Piot, P., Dyck, E. D., Godts, P., Vanderheyden, )., "A Placebo-Controlled, Double-blind Comparison of Tinidazole and Triple Sulfonamide Cream for the Treatment of Nonspecific Vaginitis", Am.
J.
Obstet.Gynecol., 147, 85-89, 1983.
46. Andersch, B., Forssman, L., Lincon, K., Torstens- son, P., "Treatment of Bacterial Vaginosis with an Acid Cream: A Comparison Between the Effect of Lactate-Gel and Metronidazole", Gynecol. Obstet.
Invest., 21, 19-25, 1986.
47. Thomason, J. L., "Clinical Evaluation of Terconazo- le. United States Experience." J. Reprod. Med. 34 (8 Suppl), 597-601.
48. Loendersloot, W. E., Goormans, E., Wiesenhaan, P. E., Batthel, ). P., Branolte, H. )., "Efficacy and To-
lerability of Single-dose versus Six-day Treatment of Candidal Vulvovaginitis with Vagina! Tablets of Clotrimazole", Am. J. Obstet. Gynecol., 152, 953-955, 1985.
49. Stein, E. G., Gurwith, D., Mummaw, N., Gurwith, M., "Single-dose Tioconozole Compared with 3- Day Clotrimazole Treatment in Vulvovaginal Can- didiasis", Antimicrob. Agent Chemother., 29, 969- 971, 1986.
50. Bergstein, N; A. M., "Treatment of Vulvova8:inal Candidal Infection With Miconozole-coated Tam- pons", Br. J. Vener. Dis., 56, 408-411, 1980.
51. Balsdon, J. M., "Comparison of Miconozole-Coated Tampons with Clotrimazole Vaginal Tablets in the Treatme[\t of Vaginal Candidosis", Br. J. Vener.
Dis. 57, 2~5-278, 1981.
52. Basso!, S., Recio, R., Cruz, D. L., "Comparative Trial Between Two Sofi jelly Capsules Contaning Nono- xynol As Spermicidal Contraceptives", Contracep- tion, 39, 409-418, 1989.
53. Mishell, D. R., Talas, M., Parlow, A. F. Moyer, D. L.,
"Contraception by Means of a Silastic Vagina! Ring lmpregnated with Medroxyprogesterone acetate", Am. ]. Obstet. Gynaec., 107, 100-107, 1970.
54. De Leede, L. G. )., Govers, C. P. M., de Nijs H., "A Multi-Compartment Vagina! Ring System for ln- dependently Adjustable Release of Contraceptive Steroids", Contraception, 34, 589-602, 1988.
55. Sam, A. P., "Controlled Release Contraceptive De- vices: A Status Report", J. Control Rel., 22, 35-46, 1992.
56. Jackson, R., Newton, ). R., "The In-Vivo Release Characteristics of a Multi-Coı;npartment Vaginal Ring Releasing 3-Keto-Desogestrel", Contracep- tion, 40, 615-621, 1989.
95,
