Katı Dispersiyonlar il. Katı Çözelti

FAllAD Farm. Bil. Der.

10, 254" 260, 1985

FABAD J. Pharm. Sci.

10, 254 "260, 1985

Katı Dispersiyonlar il. Katı Çözelti

Kinetiği

Murat ^ŞUMNU(')

Özet: Katı çözelti oluşum mekanizmasını açıklayabilmek için gelişti­

rilmiş kinetik difüzyon n1odeli ve katı çözeltilerin çözünme kinetiği üze- rinde yapılınış çalışmalar derlenmiştir.

soı.m DISPERSIONS

n.

KINETIC OF soı.m SOLUTION Summary : The researches on the kinetic diffusion model to describe a possible mechanism of solid solution formation and dissolution kine- tics of solid solutions are reviewed.

Key Words : Solid dispersions, solid solution formation, mechanism, dissolution kinetics, diffusion.

GİRİŞ

Suda güç çözünen ilaçların çö- zünme hızlarını ve buna bağlı ola- rak biyoyararlılıklarını arttırmak

için çok farklı yöntemler ortaya,

atılmıştır (1-3). Bu yöntemlerden,

diğerlerine göre birçok üstünlük- leri olan katı çözeltilerin farmasö- tik teknolojide ay11 bir yeri var-

dır(4). Katı çözeltiler, üstünlükleri,

dezavantajları, kullanım alanları geniş şekilde derlenmiştir (5·7).

Bu çalışmada katı çözelti olu·

şumunu açıklayabilmek için ortaya

atılmış teorilerden en benimseneni olan kristal büyüme teorisi ve katı

çözel tilerden ilacın çözünme kineti-

ği üzerinde yapılmış çalışmalar

derlenecektir.

KRİSTAL BÜYÜME TEORİSİ VE KATI ÇÖZELTİ OLUŞUMU

Doymuş bir çözeltinin sıcaklığı düşüni.ildüğünde veya çözücüsü

(*) H. Ü. Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Teknoloji Anabilim Dalı,

Hacettepe -Ankara

uçı,ınıldullunda · aşın doymuş çö, zelti oluştlf. Aşırı <loymı,ış çözelti·

de ilaç. molekülü, kapyı çe,vre!eyen.

difüzyon tabakasını geçerek kristal yüzeyine erişir ve kristal büyüme- si Ql'1r (8). Bu süreç şekil !'de şc­

matiZe Cdiımlştir.

Difüzyon tabaka çözünme mo.

de.li ile

9u

sUı:cç arasında _iliş_ki ku:- rularak, ilacın kristal yüzeyine . di- füzyon

hızı,. dC.n/d~'niiı.·

.

aş;ı~lda_ki.

eşitlik ile hesaplanması mantıklıdı:r;:

"'7C:-{'/ı , ,_;..,.n.;·

Şekil .I. __ KristaI büyi)ac1e süreci iç.in ·kinetik ·model

co )

D · (Eş it 1 i k 1)

b •

Eşitlikde C₀ ve C₀ sırası ile çöiel-- ti ve kristal yüzeyindeki ilaç kon·

santrasyonları, !(0 ve D₀ ise sıras1

ile oranl.ı V'e cİif-ÜZyoil ·.hız sabitc:_c- ritlir.

tıac1n_ ,_difl.~zyon ... _ y_e dol?yısı ne., kristalleİlme hızı üzerine sıcaklık (8. Hi, 11) çöz.eltinin kanştırma hEı (10, 12),. çöziicü (9. 13), ortamda bu- lunan diğer maddeler (5.!,2.14), .vb ..

çok sayıda faktör etki eder.

-- -- -,

'

Kristaliz_asyonuıı başlangıcında

kiist:il yüzc)¹i düzdür ve köşeler

keskin .. lıallnrla birleşir .. .,<şekil 2a).

Tanecik bu şeklini krisıaJ -büyiimc- si ·sırasında· da korur (şekil 2b).

Ortariıtl polivinilprolidon, ı">olietiL-::n

~likol gibi taşıyıcı (çözü_cü) bir madde ilave edilince, ilaç gi.hi ?u

ınaddeler de kristal yUzeyin,de b1· _ rikir (şeJ(jl l'dC kesik çizgilerie

i6s- ·-

terilmiştir), kristal Y:Lize)rindcki ..

keskin noktalaiıri yerini yuvarlan-

' ' '>

' " ...

- ^... ~',

.

____ ^_,,. _,

/

.. , ____ _{-- -} ....,..,/. _{_....,.} / ,.>

(A) i

(B) (C)

Şekil 2. Kristalizasyon, kristal büyümesi ve krlstalizasyonun engellen~

mesi sırasmd~ krist,al yiizeyinin. görünürı:ıü

mış hatlar alır (18). Bu olay, ilaç ve polimerin konsantrasyonlarına

ve difüzyoıı tabakasındrı difüzyon hızlanıma bağlıdır. İlacın kris-

dC .P

dt

k D (Ch - Cü)

p p p p

Eşitlikte dCp/dt polimerin difüz-

h

yon hızı, cp çözelti polimer kon-

o

santrasyonu,

cp

kristal yüzeyinde polimer konsantrasyonu, KP ve D ^P polimer için ^orantı ve difüzyon sa- biteleridir.

Polimerin difüzyon ^hızı çok ya-

<le p dt

k'--~

dt

Eşitlikte k' ilacın difüzyonunun ön-

lenebilınesi için polimerin difüzyon

hızı ile ilgili ^orantı sabitidir.

Eşitlik 1 ve 2, Eşitlik 3'deki ye- rine_ konulup kristal büyümesinin

kDD Dp

Eşitlikte k = (K₀/K,) k"dir.

Aşın doyma ^oranı S, çözeltide

h

bulunan ilaç konsantrasyonu (C^{0 )'}

s

⁼

es

D

tal yüzeyine difüzyon hızı Eşitlik

l'de verilmişti. Aynı eşitlik polime- rik madde için de yazılabilir:

(Eşitlik <'.)

vaş ise kristal polimer ile kapla- namadan ilaç birikmesi olacağın­

dan kristal büyümesi meydana ge·

lir. Kristal büyümesinin önlenebil·

mesi için ^ilacın polimer ile kap·

!anması yani polimerin difüzyon

luzı (dCp/dt)'nin ^ilacın difüzyon ^hı­

zı (dc₀/dt)'den büyük ^olması gere- kir:

(Eşitlik 3)

inhibisyonu için gereken minimum

h taşıyıcı konsantrasyonu ^(Cp)M'c:

göre düzenlenince aşağıdaki bağıntı

elde edilir:

Cü ) D

+ Cp o (Eşitlik 4)

h

un ilaç çözünürlüğü (C₀)e oranı ol-

duğundan

(Eşitlik 5)

dir. Eşitlik 4 ve 5 birleştirilince eşitlik 6 elde edilir:

( Cp h ) = M

kDDC~ S

D p

+ Cp

Bu eşitlik incelendiğinde görüle-

h

ceği üzere (Cp)M 'e karşı S grafik-

lendiğinde eğimi k Dn Cn/DP olan ve aşırı doyma oranı eksenini

s = co

D

Cp Dp o

de kesen bir doğru elde edilir (8).

Kristal büyümesinin inhibisyonu için gerekli minimum taşıyıcı kon- santrasyona aşırı doyma oranı ile düz, taşıyıcının difüzyon katsayısı

ile ters orantılıdır.

KATI ÇÖZELTİLERDE ÇÖZÜNME KİNETİGİ

Katı çözelti hazırlanırken kris- tal büyümesi engellendiğinden ilaç

(A) ~

kD C

⁰

D D

D p

(Eşitlik

6)

taşıyıcı içinde molekii!er büyük- lükte bulunur (5, 6, 10, 12). Sistem çözünme ortamına konunca taşıyı­

cı kısa sürede çözünüp geriye n10-

leküler itilikte yüksek enerjili ilaç kalır. İlaç taneciklerinin yüzey ala-

nındaki bu aşın büyümeye bağlı

olarak ilacın çözünme: hızında be- lirgin artış olur, çözünmüş ilaç konsantrasyonu hızla yükselir ve genellikle aşırı doymuş çözelti olu-

şur. Ancak kısa bir süre sonra çö- zünmüş ilaç konsantrasyonu ya-

vaşca azalır (14). Polimorflar (15), solvatlar (16) ve kompleksle" (13) de benzer çözünme hız profilleri gö'i~

terirler. Çözünmüş ilaç konsantras- yonundaki bu azalma kristalizas'- yon sonucu maddenin daha daya-

nıklı şekle değişmesine bağlıdır

-

o

Şekli 3. 1 :9 (a/a) Nifedipin-PVP K-25 katı çözeltilerinde, çözünmedzn önceki ve sonraki X-ışım difraksiyon pektrumları (A) çözün- meden önce dispersiyonun spektruınu, (B) su içinde 120 daki- ka tutulduğunda bakiyenin spektrumu(7)

257

(14). 1:9 nifedipin-PVP K-25 katı çö zeltilerinin katı· haldeltj ve 120 da- kika suda beklettikten sonraki X-ışı­

nı difraksiyon spektrumları şekil 3' do .veriliniştir(17). GöFüldüğU üzere

katı çözelti içindeki amorf nifedipin çözünme· Sırasında ·kristal şekle de-

ğişmektedir; Bu nedenle ^katı çözel- tilerin çözünme ·kinetiklcri iki aşa,

h

dC c

dt

Eşitlik G.ı difüzyon tabakası ilaç l<onsantrasyonu, C zam~n t'de çö·

zünmüş ilaç konsantrasyonu ve IC₁

mada incelenebilir. Birinci aşama­

da __ çözlifl:me hızı Ja:istalizasyon ~ı­

zından fazla olduğundan ilaç çok

kısa sürede çözünür, aşırı doymuş kons::iiıtrasyona çıkar. Bıi aşamada ilacın çözünme hızı (dC₀/dt) No- yes-whitney eşitliği değiştirilerek açıklanabilir (13, 14):

(Eşi

i::

1 ik 7)

çözünme hız sabitidir. DifÜZyon ta-

bakası ilaç konsantrasyonu krista~

!izasyon hızı dcn/dt'den hesaplana- bilir:

~ K ( eh - Co )

r D D ^(Eşitlik 8) dt

Eşitlikte Kr = Kn D0'dir. Sıfır za-

h

manında (t

=

O) C₀ kristalizns·

yondan önceki doyma konsantrcıs- h

yonuna eşit olduğundan C₀ -

•

C

•

_{0 ),} Yukardaki eşitlik entegre edi·

h

Jip CD"ıa göre düzenlenince aşağı­

daki bağıntı

(-' k ·t) + r

o [ .. --,

C l-eks(-k t)[

D . r - ^(Eşitl'ik 9)

ve bu b;ı];nıtı eşitlik ?'de yerine konulunca dC c

dt

eşitliği· e1de edilir. Bu cşi,tlik çö- zünmcnin kristalizasyondan hızJ1 olduğu bLi ilk aşan1ada çözünme

hızını hesaplamak için kııllanliabi­

lir.

İkinci aşamda ise çözünmüş

258

maddenin kristallenme hızı mad- denin çözünme hızından fazladır

(7, 13, 14, 17). Bu nedenle birinci

aşamadan sonra çözünmüş ilaç kon- santrasyonu .. yavaş yavaş azalır (Şe­

kil 4). Bu azalma ilacın kristal yü-

1 ,_

'

^'

-,-,

ı __ +-ı--

'

-k- ·~ :-'~C , ,

L

•+~

'

L

I·

Şekil 4. 1:9 (a/a) nlfedipin-PVP K-25 içeren katı çözeltide (50 mg nife- dipine eşdeğer miktarda ve 180-250 ı~m biiyiikliikte) nifedipinin 37°C'dekl çözünme hız profili (Kaynak 7). A - Nifeclipin 6H!i µm B - 1:9 (a/a) nifedipin-PVP K-25 fiziksel kru:ışmn C - 1:9 (a/a) nifedipln-PVP K-25 katı çözeltisi

zeyine difüzyon hızı ile orantılıdır

(Bak Eşitlik 1). Ancak, daha ön- ce de açıklandığı üzere taşıyıcı, ilacın kristalizasyon hızını yavaşK

!attığından çözünmüş madde kon- santrasyonundaki azalma çok hızlı değildir.

Sonuç olarak kristal büyüme teorisinin katı çözelti oluşumu hak-

kında fikir verdiği, katı çözelti olu-

şum mekanizmasına tamamen an-

laşılabilmesi için daha çok sayıda çalışma yapılması gerektiği söyle- nebilir.

(Geliş Tarihi : 12.9.1985)

259

KAYNAKLAR

1. Parrot, E.L., Milling of Phar·

maceutical Solids, J. Pharm.

Sci., 63, 818, 1974

2. Skauen, D.M., Some Pharma- ceutical Application of Ultra- sonics, Ibid., 56, 1373, 1967 3. I<.ornblum, S.S. ve Hirschorn,

J.O., Dissolution of Poorly \Va- Physical Parameters Related to Method of .1.1icronization ancl Tablet Manufacture of a Quinazolidone Compounds., Ibid., 59, 606, 1970

4. Sekiguchi, K., Obi, N. ve Ueda, Y., Studics on Absorptio::ı of Eutectic Mixture il. Absorp- tion of Fused Conglomerates of Chloramphenical and Urca ter-Soluble Drugs 1.: Some in Rats., Chem. Pharm. Bull., 9, 866, 1961

5. Chiou, W.L. ve Riegelman, S., Pharmaceutical Application of Solid Dispersion Systems, J.

Pharm. Sci., 60, 1281, 1971 6. Goklbcrg, A.H., Gibaldi, M. ve

J(anig, J .L., Increasing Dissolu- tion Ratcs and Gastrointesti- nal Absorption of Drugs via Soli<.1 Solutions and Eutectic Mixtures, Ibid., 55, 482, 1966 7. Şumnu, M., Katı Dispersiyon-

hı.r I. Teorik İnceleme, Fabad Pnrm. Dil. Der., 9, 231 (1984) 8. Simonclli, A.P., Mehta, S.C. ve

Higuchi, \V.I., Inhibition of

Sulfatlıiazo1e Crystal Grovvth by Polyvinylpyrrolidone, J.

Pharm. Sci., 59, 633, 1970 9. Mullins, J.D. ve Macek, T.J. So-

me Pharmaceulical Propcrties 260

of Novobiocin, J. Amer. Pharm.

Assoc., Sci. Ed., 49, 245, 1960 01. Simonelli, A.P., Mehta, S.C. ve Higuchi, W .I., Dissolution Ra- tes of High Energy Polyvinyl·

pyrrolidone (PVP) - Sulfathia- zole Coprecipitates, J. Pharm.

Sci., 58, 538, 1969

11. Mehta, S.C., Bernardo, P.D., Higuchi, W.I. ve Simonelli, A.

P., Rate of Crystal Growth of Sulfathiazole and Methylpred·

nisolone, J. Pharm. Sci., 59, 638, 1970

12. Sekikawa, H., Nakano, M. ve Arita, T., lnhibitory Effect of Polyvinylpyrrolidone on the Crystallization of Drugs, Chem.

Pharm. Bull., 26, 118, 1978 13. Takayama, K., Nambu, N. ve

Nagai, T., Dissolution Kinetics of Complexes of Sulfametho- xine \Vith 18. crown-6., Chem.

Pharm. Bull., 26, 2965, 1978 14. Takayama, K., Nambu, N. ve

Nagai, T., Dissolution Kihetics for Coprecipitates of lndomet·

hacin, Ibid., 28, 3304, 1980 15. Borka, L., Polymorphism of

Indomethacinc, New Modifica·

tions, Their Melting Behaviour and Solubility, Acta Pharm.

Succ., 11, 295, 1974

16. Shcftcr, E. ve Higuchi, T., S0·

lution Belıaviour of Crys:tals of So!vated and Nonsolvated Forms of Some Pharmaceuti·

cals., J. Pharm. Sci., 52, 781, 1963

17. Şumnu, M., lncrcasing Dissolu·

tion Rate and Gastrointestinal Absorption of Nifedipine via Solld Dispersion, yayınlanacak.