Stenotrophomonas maltophilia Tedavi yaklaşımı. Dr Özlem Kandemir Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi Klinik Mikrobiyoloji ve Enfeksiyon Hastalıkları AD

Stenotrophomonas maltophilia Tedavi yaklaşımı

Dr Özlem Kandemir

Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi

Klinik Mikrobiyoloji ve Enfeksiyon Hastalıkları AD

v S maltophilia Hugh ve ark tarafından 1958’de

v Nozokomiyal enfeksiyon etkenlerinden, son dekatta artan sıklıkta ortaya çıkmış opurtunisitik bir patojen

v Bir çok antibiyotiğe dirençli (MDR)

v Tedavisi zor

-özellikle geniş spektrumlu antimikrobiyal tedavi alan kistik fibrozisli olgular -transplant hastaları

-maligniteli olgularda enfeksiyon oluşturma

v Nonfermentatif Gram negatif aerob bir basil

v Su, toprak, bitkiler, yiyecek ve hastane gibi çevrelerde rastlamak mümkün

-Hareketli, serbest yaşayan, glukoz non-fermentatif -Maltoz, dekstroz ve ksilozu kullanan

-Eskülini hidrolize edebilir ve katalaz üretebilen -Genellikle oksidaz negatif

v Üremek için birçok suş metiyonin ihtiyacı duyar

v Tanımlanmasında amonyak benzeri koku yayması

İzole edildiğinde Gerçek enfeksiyon?

Kontaminasyon? kanıtlamak zor

Kolonizasyon?

v Patojenitesi çok iyi bilinmemekte ve aşikar virülans faktörleri yok -Alkalin serin proteaz (StmPr1 proteaz)

Ø insan serum ve proteinlerini degrade eder, pan proteaz inhibitörlerine (alfa 1 antitripsin ve alfa 2 makroglobulin gibi) dirençli

-Sentetik materyale yapışabilme yeteneği

Ø Biofilm oluşturur, konak immun defansı ve farklı antimikrobiyal ajanlara karşı doğal olarak korunur

v Hastanede yatan olgularda en sık (%56-69) solunum sisteminden izole edilir

v Solunum sistemi enfeksiyonu yapma oranı

v Nozokomiyal pnömoni özellikle obstrüksiyon ve bakteriyemi ile birlikteyse mortalite yüksek

v Klinik çalışmalarda S maltophilia ile ilişkili mortalite oranı %21-69

%1.8 Latin Amerika

%2.8 Asya

%5.2 Kanada

%3.3 Amerika

%3.2 Avrupa

v S maltophilia enfeksiyonları için en önemli risk faktörleri

-uzamış mekanik ventilasyon -trakeostomi

-nebulizör kullanımı -şiddetli mukozid

-geniş spektrumlu antibiyotik kullanımı -ileri yaş

-APACHE II skoru

v S maltophilia pnömoni dışında farklı klinik tablolar da gösterir

-kan akımı enfeksiyonları

-cilt ve cerrahi alan enfeksiyonları -üriner sistem enfeksiyonları

-endokardit -menenjit

-intraabdominal enfeksiyonlar -endoftalmit

v S maltophilia’nın neden olduğu infeksiyonların tedavisi tartışmalı

Ø Türlerin üyeleri arasında genotipik ve fenotipik değişikliklerin olması

Ø Bir çok antibiyotiğe intrensek direnç mekanizmalarının ekspresyonu

Ø Tedavi sırasında direnç geliştirebilme yeteneği

Ø Duyarlılık belirlenmesinde standardizasyonun kötü olması

Ø Testlerin yoruma açık olması

Ø İnvitro bulguların klinik pratiğe taşınmasındaki zorluk

Ø Antimikrobiyal ajanların etkinliğini karşılaştıran klinik çalışmalar az

v Uygun ve zamanında tedavi mortaliteyi azaltmada esas

v Rehberler yol gösterici

yeni antibiyotiklere ve direncin lokal paternine göre yenilenmeli

Antimikrobiyal direnç mekanizmaları

Klinik S maltophilia suşları rutin test edilen antibiyotiklere sıklıkla yüksek düzey direnç gösteriyor

“Direnç mekanizmaları iyi bilinmiyor”

Beta laktamaz üretiminin yol açtığı direnç

v Beta laktam direncine indüklenebilir iki beta laktamaz ekspresyonu yol açar (L1 ve L2).

v L1 metallo betalaktamaz 118 kDa bir homotetramer

v Bir çinko bağımlı metalloenzim

v Monobaktam hariç betalaktam antibiyotiklerin tümünü hidrolize eder

v L1 enzimi klavulonik asidle inhibe edilemez

v L2 serin beta laktamaz bir sefalosporinazdır

v Aztreonamı hidrolize eder ve klavulonik asitle tamamen inhibe olur

v Diğer betalaktamaz inhibitörleri ile kısmen inhibe olur

v Beta laktamazların ekspresyonu kromozamal genlerce belirlenmiş

v Bunlar türler içinde oldukça polimorfiktir

v Beta laktam direnci, hücre duvar membranlarından diffüzyonun bozulmasına da bağlanır

Avison MB JAC 2000; 46:879-84

Effluks sisteminin yol açtığı direnç

v Çok ilaca dirençli pompa sistemi önemli bir direnç mekanizması -bir membran füzyon proteini

-bir enerji bağımlı transporter

-dış membran proteinlerinden oluşur (OMPs)

v İlk kez Alonso ve Martinez S maltophilia’dan multi drug effluks pompasını klonlamışlar ve tanımlamışlar

Bu yeni sistemi Sme DEF olarak adlandırmışlar

v 2001’de suşların %33 Sme DEF ekspresyonu gösterildi

v Bu direnç kliniğe tetrasiklin, kloramfenikol, eritromisin, norfloksasin ve ofloksasin MIC değerinde artış olarak yansıdı

AAC 2000;44:3079-86 AAC 2001;45:1879-81

v Sme ABC sistemini tanımlamışlar

v Direnç bu effluks sisteminin sadece “Sme C” komponentine bağlı

v “Sme C” bu genlerden bağımsız ekspresse edilebilir

v Sme ABC effluks sistemi ekspresse edenler siprofloksasin

v Sme DEF effluks sistemi ekspresse edenler meropeneme

v Effluks sistemleri florokinolonlar dışında aminoglikozid ve beta laktamlara dirençte de rol oynarlar

Li et al. AAC 2002;46.333-343 Chang et al. JAC 2004;53:518-521

Aminoglikozid direnci

v Birçok mekanizmanın rolü olduğu düşünülür

-aminoglikozid modifiye eden enzimler

-ısıya bağlı direnç (dış membran değişikliğine neden olarak) -effluks sistemleri

-hedef değişikliği

v

Aminoglikozidleri modifiye eden enzimler

-O-nükleotidil transferaz -O-fosfotransferaz

-N-asetil transferaz

v Lambert ve ark bakterinin kromozomal aac (6’)-Iz genini tanımlamışlar, enzimi üreten suşların gentamisine direnç geliştirdiğini

v Li ve ark aac (6’)-Iz asetil transferaz enzimi üretenlerin özellikle tobramisin duyarlılığının azaldığını göstermişler

v Daha yenilerde Okazaki ve Avison S maltophilia’nın aph (3’) IIa determinantını gösterdiler

v Gentamisin dışındaki aminoglikozid direncini kodlayan bölge

AAC 1999;43:2366-2371 JAC 2003;51:803-811

v Enzimlerle inaktivasyonları dışında, uptakelerinin azaltılması ile de direnç gelişebilir

v S maltophilia aminoglikozid ve polimiksin B gibi antibiyotiklere karşı ısıya bağlı LPS yapısında değişikliklerle duyarlılık değişikliği gösterir

-dış membran akışkanlığı -LPS yan zincir uzunluğu

-kor fosfat içeriği değişiklikleri

v 37°C ile kıyaslandığında 30°C’de AG direncinin artıyor

v AG direnci hedefte değişiklik ile de olabilir (16 S rRNA metilasyonu veya ribozomal mutasyon )

Trimetoprim sülfametoksazol (TM-SMX) direnci

v TM-SMX direnç mekanizması iyi bilinmemekte

v TM-SMX’e artmış MIC değeri gösteren 3 klonda sul 1 gen (plazmid aracılı direnç) varlığından söz etmekte

v Ciddi enfeksiyonlarda TM-SMX kullanımını kısıtlamayı gerektirir

Barbolla ve ark AAC 2004;48:666-69

Biyofilm oluşumu

v Biyofilm oluşumu direkt olarak bir direnç mekanizması değil, antimikrobiyal ajanlara direnci arttırır

v Mikroorganizma cansız yüzeylere yapışabilir ve prostetik materyallerde biyofilm oluşturabilir

v Bakterinin hücre yüzeyinin pozitif yükü, onun negatif yüklü yüzeylere adezyonunu mümkün kılar

“Bakteri hücre topluluklarının, kendilerince oluşturulan ekzopolisakkarid bir matriksle çevrelenmesi ve yüzeye yapışmasıdır”

v S maltophilia biyofilm formasyonunun kinetiklerini belirlemişler

v İnokülasyondan 2 saat sonra bakteri yc yapışmış ve biofilm oluşumu zamanla artmış

v Maksimum yoğunluğa kültürün 24. saatinde ulaşılmış

v Ekstrasellüler glikokaliks üretimi konak defansından, antibakteriyel ajanlardan korunmada önemli

v Böyle enfeksiyonları tedavi etmek zor ve genellikle prostetik araçların çıkarılması gerekir

DiBonaventura et al. AAC 2004;48:151-160

Duyarlılık testleri

v S maltophilia’nın invitro duyarlılık testleri ile ilgili birçok belirsizlik var -Test edilen antimikrobiyal ajanların seçimi

-Kullanılacak en iyi metod

-Kullanılan invitro metodun doğruluğu

-Mevcut farklı metodlar arasında korelasyon varlığı

v Disk diffüzyonu agar kompozisyonu ve inkübasyon süresi sonuçları etkiler doğru sonuç ???

v CLSI agar veya broth dilüsyon metodları ile MIC çalışılmasını önerir

v CLSI S maltophilia duyarlılığını saptamak için disk diffüzyon testini TM-SMX, minosiklin ve levofloksasin

v Diğer ajanların disk diffüzyon breakpointini saptamak için yeterince çalışılmamış

v Yorumlanabilen MIC breakpointi ise

Tikarsilin-klav, seftazidim, minosiklin, levofloksasin, TM-SMX kloramfenikol

v Farklı antimikrobiyal ajanlara S maltophilia’nın invitro duyarlılık testlerini geliştirmek için daha ileri çalışmalar gerekli

Tedavi

Ø İntrensek direnç nedeniyle kullanılabilecek antimikrobiyal sayısı sınırlı

Ø Tedavi önerileri çok değişken ve ideal standart tedavi yok

Ø Tek etken olduğu bakteriyemili olgularda kaynak venöz kateterler

Ø Bunun çıkarılması ile klinik kür gözlenir

v TM-SMX duyarlılık sonuçlarına göre hala makul seçenek

v SENTRY Antimicrobial Surveillence Programı (1997-99)

Farklı kıtalarda izole edilen suşların antibiyotik duyarlılığı ve prevalansı büyük değişiklikler gösteriyor

v Geneli solunum sistemi kaynaklı olan 842 suşun çoğu TM-SMX (%2-10 dirençli) ve tikarsilin-klav (%10-29 dirençli) duyarlı

v Tikarsilin-klav bu mikroorganizmaya karşı en aktif beta-laktam

CID 2001; 32 (Suppl. 2): 104-13

v İtalyan epidemiyolojik gözlem çalışması (1997-99)

v 307 solunum sistemi orijinli S maltophilia’da antibiyotik direnci

v TM-SMX’e bölgesel direncin özellikle merkezde %20 olduğu

v Tüm bölgelerde ise direnç oranı %7-12 bulunmuş

v SENTRY Antimicrobial Surveillence Program’da (1997-2003) 2076 suşun TM-SMX duyarlılığı %95.3 olarak bulunmuş

Int J Antimicrob Agents 2005;25:95-109 Int J Antimicrob Agents 2004;23: 254-61

v 1998-2003 yılları arasında 188 hastadan 205 izolat

v CLSI agar dilüsyon metodu ile 11 antibiyotik çalışılmış

(IMP, MER, T/X, AK, GEN, CIP, CAZ, CTX, FEP, PIP, P/T)

v TM-SMX hariç direnç oranı >%60, TM-SMX direnci ortalama %28

Gülmez D.CMI 2005;11:880-86

v Beta laktam antibiyotikler bakteriye düşük aktivitelidir

v Klavulonik asid (diğerleri değil) S maltophilia’nın bu ajanlara duyarlılığını arttırabilir

v Tikarsilin-klav, dirençli veya sülfonamidli rejimlere intoleran olgularda bir seçenek olabilir

v Bu ilaca >%70 duyarlılık var

v Ancak Sader ve Jones SENTRY çalışmasındaki 2076 suşta tikarsilin- klav direnç oranını %54.7

v Nicodemo ve ark invitro direnç oranını %41

v Garrison ve ark farmakodinamik model kullanarak tikarsilin-klav ile parsiyel üreme inhibisyonu sonrası mo’nın tekrar ürediklerini

v Tedavide etkisini daha net belirlemek için kontrollü çalışmalar gerekli

Int J Antimicrob Agents 2004;23: 254-61 JAC 2004;53:604-608

v

Aztreonam- klav kombinasyonu (2:1 ve 1:1)

-Bu ilaçların farmakokinetiklerindeki farklılıklar

-Komponent oranlarında diffüzyon testlerinde yorumlama güçlükleri v

Kullanımlarını kısıtlar ama invitro aktivitesi iyi

AAC 1997;41:2612-15 JAC 1991 ;27: 552-54

v

Diğer kombinasyonlar

bu bakteriye karşı iyi aktivite göstermez

v Sefalosporinler genelde mo’ya düşük aktiviteli

v Sefaperazon, seftazidim ve sefepim invitro aktivite gösterir

“Direnç oranı kabul edilemeyecek kadar yüksek”

Betalaktamaz üretiminin neden olduğu direnç artışı Düşük beta laktam aktivitesi

tedavide empirik kullanımını sınırlar

v Beta laktamaz inhibitörleri + sefalosporinlerin invitro etkinliğini gösteren çalışma sayısı az

Int J Antimicrob Agents 2003;22:551-56

v Yeni kuşak kinolonlar, öncekilere göre daha iyi invitro aktiviteli

v SENTRY Antimicrobial Surveillence Program’da (1997-2003) 2076 suşun kinolon duyarlılıkları

-levofloksasin %86.1 -siprofloksasin %30.9

v Yeni kinolonlara direnç oranları (gatifloksasin, levofloksasin, moksifloksasin ve trovafloksasin) ≤%15

AAC 2003;47:816-19 AAC 2001;45:1581-84

v Klinafloksasin çalışmalarda en aktif florokinolon olarak gözlenmiş -Klinafloksasin levofloksasin

,

v Weiss ve ark. 326 analiz edilen suşun Klinafloksasin %95

Trovafloksasin %84.3 Moksifloksasin %83.1

Sparfloksasin %81.5 inhibe ettiğini saptamış

JAC 2000;45:921-23 JAC 2000;45:363-365

v Gales ve ark SENTRY çalışmasında gatifloksasin direncini -Avrupa’da %2

-Kanada’da %15

v Sader ve Jones direnç oranlarını -gatifloksasin %14.1

-levofloksasin %6.5

v Cohn ve Waites

-Time kill yöntemini ile gatifloksasinin bakterisidal etkili olduğunu

İnvitro duyarlılık gösteren suşlar gatifloksasin monoterapisi ile veya dirençli enfeksiyonların tedavisinde ikinci bir ilaçla kombine edilebilir

CID 2001;32 (Suppl.2):104-113

Int J Antimicrob Agents 2005;25:95-109 AAC 2001;45:2126-2128

v Moksifloksasin TM-SMX dirençli izolatlara karşı invitro sidal aktiviteli

v Ancak MIC > 2g/L olan suşlarda, moksifloksasin dirençli mutantların seçilmesine neden olabilir

v Ba ve ark. moksifloksasinin, siprofloksasinden daha fazla sidal aktiviteli olduğunu

-Her iki kinolona direnç gösteren mutantların seçilebileceğini doğrulamışlar

Giamarellos-Bourboulis et al AAC 2002;46:3997-99 AAC 2004;48:946-953

v Ofloksasin ve grepafloksasin bakterinin ürettiği biofilmin üzerine aktiviteli

v Vasküler kateter ilişkili kan akımı enfeksiyonlarında tedavide önemli fayda sağlayabileceklerini bildirmişler

Yeni kuşak kinolonların etkinliğini doğru saptamak ve bunların

tek/kombine kullanımları için daha fazla invitro ve invivo çalışmalar gerekli

Di Bonaventure et al. AAC 2004;48:151-160

Polimiksinler

v Antimikrobiyal etkili polipeptidler (kolistin ve polimiksin B)

v Hedefi bakteri hücre membranı

v Polikatyonik peptid halkası anyonik LPS molekülü ile etkileşir

v LPS molekülünün stabilizasyonunu sağlayan Mg ve Ca katyonlarının yerini değiştirir

v Hücre permiabilitesi artar ve hücre ölümü gerçekleşir

v Nonfermentatif MDR Gram negatif basil infeksiyonlarının tedavisinde önem kazanmış

v Gales ve ark. 23 S maltophilia suşunda

-%73.9 oranında kolistin ve polimiksin B duyarlığı

v Nicodemo ve ark. ise -kolistin için %75.7

-polimiksin B için %77.2

Kullanımının sınırlanmasının nedenleri bu ilaçlarla klinik çalışmaların az olması ve toksisitesidir

J Clin Microbiol 2001;39:183-190 JAC 2004;53:604-608

v Kloramfenikol duyarlılık profilinde büyük farklar var (%11.5-81.4) ama bir miktar invitro aktivite gösterir

-Tedavide deneyimler oldukça sınırlı

v Minosiklin yüksek invitro aktiviteli

-Duyarlılık farklı çalışmalarda %80’ in üzerinde

v Tigesiklin bir glisilsiklin ve invitro iyi aktivite gösteren bir bileşik

J Infect 2002;45:47-53

J Clin Microbiol 2001;39:183-190

Diagn Microbiol Infect Dis 2005;52:203-208 AAC 2003;47:400-404

v S maltophilia intrensek olarak karbapenemlere dirençli

v İmipenem ve meropenemin L1 beta laktamaz indükleyicisi olduğunu - Invitro S maltophilia’ya etkisiz olduğunu

v Aminoglikozidlere karşı düşük duyarlılık oranı gösterir (%13.7-16.8)

Howe et al JAC 1997;40:13-17

Kombinasyon tedavileri

v TM-SMX’e giderek artan direnç (%26-58)

v Ciddi pnömoni olgularının artması

İnvitro sinerji gösteren antibiyotiklerin kombinasyonunu düşündürmüş

v Tedavide antimikrobiyal kombinasyon seçimi tartışmalı

v Çalışma sonuçlarından kesin yargıya varmak zor -sınırlı sayıda suş çalışılmış

-kombinasyon testleri çok çeşitli -kullanılan metodlar farklı

-invitro çalışmaların klinikte güvenilirliğini değerlendirmek zor

v Genel olarak TM-SMX + Tikarsilin-klav kombinasyonu kullanılmış

v Yeni kinolonlar kombinasyon tedavisinde umut verici

v Kolistin+ Rifampisin ve Kolistin+TM-SMX kombinasyonunun sinerjisi 24 TM-SMX dirençli suşta 24 saatlik time- kill yöntemiyle

-Kolistin+ rifampin sinerjisi %62.5

-Kolistin+TM-SMX sinerjisini %41.7 bulunmuş

v Aktivite mekanizmaları temelinde polimiksinler bakteri içine TM-SMX ve rifampin girişini kolaylaştırır

Giamarellos-Bourboulis Diagn Microbiol Infect Dis 2002;44:259-263

v Munoz ve ark. TM-SMX+Polimiksin B sinerjisini

-Dirençli suşlar bu kombinasyona duyarlı bulunmuş

v Traub ve ark TM-SMX’in, rifampisin veya polimiksin B ile kombine edilirse bakterisidal etkili

v Bellido ve ark 32 S maltophilia suşunda

-Tikarsilin-klav+aztreonam kombinasyonunu, aztreonam-klav karşılaştırmışlar

v Tikarsilin-klav+aztreonam kombinasyonunun 2-4 kat daha aktif olduğunu ve bakterisidal etki daha iyi

Eur JClin Microbiol Infect Dis 1996;15:879-82 JAC 2003;51:1203-1211

AAC 1997;41:2612-2615

v Visalli ve ark time-kill metodu ile 20 suşu değerlendirmiş

-7 suşta levofloksasin+ seftazidim ve levofloksasin+sefaperazon sinerjiyi doğrulamışlar

AAC 1998;42:2002-2005

v TM-SMX

-Florokinolonlar arasında çarpraz direnç var

-Tic/klav asidle birlikte kullanımı daha çok önerilir Sinerji gösterilmiş

v Reserpin kinolonlarla beraber A baumannii gibi nonfermantatif Gram negatiflere potansiyel aktiviteli

v Kinolonların S maltophilia’ya karşı reserpinli veya reserpinsiz etkisi

v Reserpin ortama eklenince (25 µgr/ml) hepsinin etkisi artmış

v Bu bileşik S maltophilia’ya direkt etkili değil

v Reserpinle inhibe olan effluks pompasının varlığını düşündürür

Diagn Microbiol Infect Dis 2002;42:123-128

v Bugün ciddi S maltophilia enfeksiyonlarında önerilen ( invitro duyarlılık testlerine göre);

TM-SMX ve tikarsilin-klavulonik asid kombinasyonunun yüksek dozlarıdır (15-20mg/kg/gün ve 3.1gr/her 4 saatte)

v Üçlü kombinasyon da TMSMX+ minosiklin + tikarsilin-klav

v Tedavide farklı ilaçlar arasında sinerjiyi ve bunun klinik güvenilirliğini değerlendiren daha ileri çalışmalar gerekli

v Mono veya kombinasyon tedavi seçimi tartışmalı

v Birçok aktif görünen ilacın bakteriostatik etkili olduğu ve tedavi sırasında direnç gelişebileceği düşünülür

v Özellikle immun yetmezlikli olgularda ciddi infeksiyonların tedavisinde kombinasyon düşünülebilir

AAC 2002;46:3997-3999

Korunma ve kontrol

v Çevrede yaygın ve hastadan hastaya geçebilir

v Korunma stratejilerini düzenlemek zor

-Kolonize hastanın izolasyonu

-Uygun antibiyotik politikaları (geniş spektrumlu antibiyotik kullanımını ve süresini kısıtlama) geliştirilmesi

-Uygun enfeksiyon kontrol protokollerinin uygulanması -Yabancı cisimlerin uzun süreli kullanımından sakınmak

-Sıkı el hijyeni ve infekte veya kolonize hastalar için bariyer önlemleri alınması

-Kistik fibrozisli olguların ve potansiyel nozokomiyal rezervuarların identifikasyonu için surveyans yapılması

-Hastaların ve sağlık çalışanlarının eğitimi bu önleme yöntemlerinin en önemli noktası

Sonuç

v Nonfermentatif Gram negatif basiller ciddi hastane enfeksiyonlarından sorumlu önemli oppurtunistik patojenler

v Bu organizmalarla oluşan enfeksiyonların tedavisi zor

v Hastalığın şiddeti, mo’nın doğal virülansı ile birleşince agressiv tedavi

v Sıklıkla sinerjistik ve bakterisidal etkili antibiyotik kombinasyonu

v Eski ve genellikle toksik antimikrobiyaller (polimiksinler) kurtarma tedavisinde kullanılmak üzere yeniden gündeme gelmiştir

v Devamlı sürveyans çalışmaları farklı coğrafik alanlarda, antimikrobiyal duyarlılıklarının izlenmeside önemli

v Optimum antimikrobiyal rejim seçilebilecektir

v Yeterli ve uygun tedavinin hemen başlanması bu enfeksiyonların iyileşmesinde anahtar faktörler

TEŞEKKÜR EDERİM

Kız Kalesi - Mersin