高劑量圓粒緩釋劑型之開發研究
中文摘要
以擠出 - 搓圓法( Extrusion-Spheronization )製得的圓粒,已被證實可得到較高的圓粒密度。因此用 此方法製造高劑量用藥的圓粒時,可以得到較小的劑型體積。實驗所選擇的高劑量模式藥, etofibrat e ,其粉末的密度低、流動性及粒子之間的結合性差,為了要克服其不佳的粉末性質,而得到理想 的高劑量圓粒,因此實驗將針對 etofibrate 粉末的性質以及製程條件的因素,對圓粒性質的影響作評 估。並進一步包覆高分子材料形成緩釋圓粒後,觀察藥物釋放的情形。利用四種不同的方式,處理 etofibrate 原料粉末,結果發現能提高粉末的密度及流動性,其中以經過熔融後於 -80℃ 下固化的處 理最顯著。而粉末性質改善的原因,是增加了粉末粒子的緻密度與粉末平均粒徑的大小。由於粉末 粒徑變大,總表面積會變小
,粉末粒子間的結合面積也減小,因此其圓粒的密度並沒有因為粉末密度的提升而增加,並且造成 圓粒的產值明顯降低。在處方因素及機器條件影響圓粒性質的探討上,利用 Central Composite Desig n 的實驗設計法配合迴歸分析及 Response Surface Method ,對三種處方因素及二個搓圓條件進行影 響圓粒性質的評估。結果顯示,利用較小粒徑的粉末粒子製成圓粒,會得到較大密度的圓粒。增加 黏合劑或水份的用量,可明顯提高圓粒的產率,但是對圓粒的密度卻沒有影響。在機器條件方面,搓圓時間比搓圓速度更能影響圓粒的密度,尤其延長搓圓的時間,對實驗中大多數的處方,皆能有 效地提高圓粒的密度,使一次劑量的 etofibrate 圓粒可完全充填在 0 號膠囊中。 Etofibrate 圓粒經過 高分子材料包覆形成緩釋圓粒後,在加熱的情形下,再進行一次搓圓作用,觀察控釋圓粒性質的變 化,以及對緩釋膜衣熟化( curing )的實驗中發現, etofibrate 緩釋圓粒再經過一次搓圓作用後,可 提高緩釋圓粒的密度,但是當溫度增高或搓圓時間延長時,會增加圓粒黏著在機器壁上的機會,而 明顯減少緩釋圓粒的產量。另外,由藥物溶離曲線的結果顯現,由於實驗中熱搓圓處理所使用的溫 度必須低於 etofibrate 的熔點溫度( 49℃ ),而以此溫度於短暫的搓圓時間下並不能對高分子膜衣 進行有效的熟化( curing )作用。以 ethylcellulose 作為 etofibrate 圓粒緩釋的材料,可以明顯地延緩 藥物的釋放。其中,包覆 2.5% ethylcellulose 的緩釋圓粒可與市售商( Lipo-Merz Retard( )的體外溶 離曲線相同。而更高量( 5% 及 7.5% )的高分子材料可以使
etofibrate 圓粒的藥物溶離時間延長到 10 至 16 小時。The study of preparation for high dose sustained-release pellets
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