2-12 YAġ ARASI OBEZ, ASTIM, ASTIMLI OBEZ VE SAĞLIKLI ÇOCUKLARDA PERĠFERĠK KANDA CD4+, CD25+, FOXP3 T REGÜLATUAR HÜCRE
DÜZEYLERĠNĠN KARġILAġTIRILMASI
PROJE YÖNETĠCĠSĠ PROF.DR.M.METĠN DONMA
NKU BAP SONUÇ RAPORU 25.08.2014
NKU.BAP.00.20.AR.12.09
ÖNSÖZ
NKÜ TF Uygulama Hastanesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Polikliniği‟ne başvuran
2-12 yaş arası obez, astımlı, astımlı+obez ve akut veya kronik hastalığı bulunmayan normal vücut kitle indeksine sahip sağlıklı
çocuklar araştırmaya dahil edilmiştir.
2-12 yaş arası çocukların periferik kanlarında CD4+, CD25+ ve Foxp3+ T regülatör hücreler değerlendirilerek, bu immün sistem hücrelerinin obezite ve astım ile olan ilişkisinin saptanması
ve çağımızın, sıklığında giderek artış gözlenen önemli hastalıklarından olan
obezite ile çocukluk çağında çok daha fazla olumsuz etkileri olan
astım konusunda farklı yaklaşımların ortaya konması amaçlanmıştır.
Proje yürütücülüğünü Prof.Dr.M.Metin Donma‟nın yaptığı,
“2-6 yaş arası obez ve astımlı çocukların periferik kanlarında CD4+, CD25+ ve foxP3+ T regülatör hücre düzeylerinin değerlendirilmesi”
başlıklı, araştırma projesi, 01.05.2012 protokol tarih ve NKUBAP.00.20.AR.12.09 protokol no ile
NKU BAP Birimi‟nce onay almıştır.
ĠÇĠNDEKĠLER
Kapak sayfası:...1 Önsöz:...2 İçindekiler:...3 Tablo ve şekil listeleri...4-5 Özet:...6-7 Abstract:...8-9 Proje ana metni:...10-14 Giriş ve amaç:...15-16 Genel bilgiler:...17-64 Gereç ve yöntem:...65-68 Bulgular:...69-70 Tartışma:...71-75 Sonuçlar:...76-77 Kaynaklar:...78-104
Ekler: Tablo ve Ģekil listeleri:
Tablolar:
Tablo 1: Çeşitli ülkelerde 15 yaş adolesanlarda persentil >85 ve >95 sıklığı, (39) (sayfa no:21)
Tablo 2: Vücut Yağ Miktarını Değerlendirmek için Kullanılan Metotların Karşılaştırılması (181-183) (sayfa no:35)
Tablo 3. Persistan astımda erken çocukluk çağı risk faktörleri (14) (sayfa no:45) Tablo 4. Astımı tetikleyen faktörler (14) (sayfa no:51)
Tablo 5. Astım risk skorlaması (275) (sayfa no:53)
Tablo 6. Çocukluk çağı astımında ayırıcı tanı (14) (sayfa no:54) Tablo 7. Ağırlık derecesine göre astım sınıflaması (15) (sayfa no:55)
Tablo 8. Astım atağı ile başvuran hastanın durumunun değerlendirilmesi (14,15, 241,276) (sayfa no:56)
Tablo 9. 5 yaş ve altı çocuklarda astım kontrol düzeyleri (17) (sayfa no:58) Tablo 10. 5 yaş üstü çocuklarda astım kontrol düzeyleri (14,225) (sayfa no:59) Tablo 11. Astımda basamak tedavisi (14) (sayfa no:61)
Tablo 12. Astım tedavisinde sık kullanılan ajanlar ve dozları (14,17,241) (sayfa no:62)
Tablo-13: Kontrol, obez, astım ile astımlı obez gruplarında vücut kitle indeksi, bel/kalça çevresi, T helper (%) ve T regülatuar hücre (%) değerlerinin dağılımı (sayfa no:70)
ġekiller:
Şekil 1: Enerji dengesi, afferent (gri), santral (siyah) ve efferent (beyaz) yolların uyumlu bir biçimde çalışması ile düzenlenir (81) (sayfa no:23)
Şekil 2: POMC PK1/3 ve PK2 enzimleri ile farklı dokularda farklı proteinlere katalize edilir (101) (sayfa no:25)
Şekil 3: Sirkadyen saat vücut metabolizmasını ve hormon salınımını etkileyerek enerji dengesinde önemli bir yer tutmaktadır (117) (sayfa no:27)
Şekil 4 : Adipoz dokudan salgılanan ve çeşitli metabolik fonksiyon gösteren bazı adipokinler (203) (sayfa no:40)
Şekil 5. Havayolu inflamasyonu (241,265) (sayfa no:48)
Şekil 6. Astımda hava giriş-çıkışını kısıtlayan faktörler (241) (sayfa no:49)
Şekil 7. Vücutta Th1/Th2 dengesinde rol oynayan faktörler (241,265) (sayfa no:63)
2-12 YAġ ARASI OBEZ, ASTIM, ASTIMLI OBEZ VE SAĞLIKLI ÇOCUKLARDA PERĠFERĠK KANDA CD4+, CD25+, FOXP3 T REGÜLATUAR HÜCRE
DÜZEYLERĠNĠN KARġILAġTIRILMASI ÖZET
Amaç: Namık Kemal Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Polikliniğine başvuran 2-12 yaş arası obez,astımlı, astımlı obez ve sağlıklı çocuklardan alınan periferik kan örneklerinde CD4+, CD25+ ve Foxp3+ T regülatuar hücrelerinin tespit edilmesi ve gruplar arasındaki ilişkinin araştırılması.
Materyal ve metot: Akut veya kronik hastalığı olmayan 2-12 yaş arası, 40 obez, 40 astımlı, 40 astımlı obez ve 40 sağlıklı çocuk, prospektif kontrollü çalışma kapsamına alındı. Obez çocuklar DSÖ kriterlerine gore değerlendirildi. Astımlı çocuklar ise GINA kriterleri temel alınarak seçildi. Ebeveynlerden imzalı onam formlarının alınmasını takiben anket formu dolduruldu. Hematoloji laboratuvarında çalışmaya katılan çocuklardan alınan periferik kan örneklerinden, flow cytometric metot kullanılarak T regülatuvar hücreleri değerlendirmek üzere, CD4, CD25 ve Foxp3 işaretlendirilmesi işlemi gerçekleştirildi. Tanımlayıcı istatistiksel analizler yapıldı. p≤0.05 anlamlı olarak kabul edildi.
Bulgular: Antiinflamatuvar olarak görev yapan T regülatuvar hücreler obez grupta (0,16%), kontrol grubuna göre (0,38%) anlamlı biçimde düşük olarak saptandı.
(p≤ 0,001). Sitometrik metot ile belirlenen T helper hücreler astım grubunda daha yüksek idi; bununla birlikte T regülatuvar hücre sayımı astım grubunda (0,25%) sağlıklı gruba göre daha düşük olarak belirlendi (p≤ 0,01). T regülatuvar hücre seviyelerinin, astımlı obez grupta (0,29%), kontrol grubuna göre daha düşük olduğu tespit edildi (p≤ 0,05).
Sonuçlar: Obezite ve astım, günümüzde çocukluk çağında görülen en önemli iki hastalık olup, tanı ve tedavilerinde ilerlemelerin gerçekleştirilebilmesi amacıyla üzerlerinde çok sayıda araştırma yapılmaktadır. T regülatuar hücreler, immun sistemde antiinflamatuar hücreler olarak görev yapmaktadırlar. Obezite düşük dereceli inflamatuar bir süreçtir. T regülatuar hücreler, astımın patogenezinde önemli ve inflamasyonla ilişkili hücreler olup, araştırmalarda dikkat çeken diğer bir konuyu oluşturmaktadırlar. Çalışmamızda, sağlıklı çocuklardaki değerler ile karşılaştırıldıklarında, obez, astımlı ve astımlı obez gruplarında daha düşük olarak saptanmıştır. Düşük T regülatuar hücre seviyelerinin obezite ve astımın bir sonucu olarak meydana geldiği düşünülmektedir; ancak neden-sonuç ilişkisi henüz tam olarak açık değildir. Bu durum, günümüzde açık bir araştırma konusu olma özelliğini hala taşımakta olup, bu bulguların gelecekte tanı ve tedaviye yönelik uygulamalarda faydalı olacağı düşünülmektedir.
Anahtar kelimeler: Çocukluk çağı, obezite, astım, T regülatuar hücreler, inflamasyon, flow cytometry
Değişkenler
Gruplar Kontrol p
(n=40)
Obez (n=40)
Astım (n=40)
Astım+Obez (n=40)
VKİ 15,80
(13,20-18,20)
21,97 (17,70-30,70)a1
17,35 (12,85-29,91)b2,d1
21,40 (17,38-31,56)c3,f1
0,000 Bel/Kalça Ç 0,90±0,05 0,94±0,06a3 0,92±0,05 0,90±0,06 0,019 Th (%) 21,15±5,86 19,22±6,79 26,92±7,42b2,d1 24,09±7,63 0,000 Treg (%) 0,38
(0,07-1,14)
0,16 (0,00-1,08)a1
0,25 (0,04-1,52)b2,d1
0,29 (0,07-0,63)c3,e1
0,000
aKontrol-Obez, bKontrol-Astım, cKontrol-Astım+Obez, dObez-Astım,
eObez-Astım+Obez, fAstım-Astım+Obez,
1p≤ 0,001, 2p≤ 0,01, 3p≤ 0,05;
VKİ: vücut kitle indeksi, Ç: çevresi, Th: T helper, Treg: T regülatuar
COMPARISON OF CD4+, CD25+, FOXP3+ T REGULATORY CELL LEVELS IN THE PERIPHERAL BLOOD SAMPLES OF OBESE, ASTHMATIC, ASTHMATIC
OBESE AND HEALTHY CHILDREN AGED BETWEEN 2-12
ABSTRACT
Objective: Determining the correlation among asthma, obese and CD4+, CD25+ and Foxp3+ T regulatory cells, which were sampled from obese, asthmatic, asthmatic obese and healthy children between age interval of 2-12, who applied for medical consultancy to Namık Kemal University Hospital of Medical School, Outpatient Clinic of Pediatrics.
Method and material: This is a prospective case control study. Obese (n:40), asthmatic (n:40), asthmatic obese (n:40) and healthy children (n:40) between ages of 2 and 12, who don't have any acute or chronic disease, were included in this study.
Obese children were evaluated according to WHO criteria. Asthmatic patients were chosen based on GINA criteria. Children with any acute or other chronic diseases were kept out of this study. After the informed consent forms had been collected, patients were asked to fill up the predefined questionnaire. In hematology laboratory the peripheral blood samples, which were collected from children involved in the study, were marked with CD4, CD25 ve Foxp3 in order to detect T regulatory cells and evaluated with flow cytometric method. Deterministic statistical analysis was carried out. p≤0.05 was chosen as meaningful threshold.
Findings: T regulatory cell levels that serve as anti-inflammatory were determined significantly lower in the obese group (0,16%) than the control group (0,38%) (p≤ 0,001). T helper cells, which were detected with flow cytometric method, were counted higher in asthma group; however T regulatory cell numbers were lower in asthmatic group (0,25%) than healthy children (p≤ 0,01). T regulatory cell levels were demonstrated lower in the asthmatic obese group (0,29%) than control group (p≤ 0,05).
Conclusions: Obesity and asthma are todays‟ two of the most important childhood diseases and large number of studies take place to improve the diagnosis and treatment. T regulatory cells serve as anti-inflammatory cells of the immune system.
Obesity is a mild inflammatory process. T regulatory cell levels have relationship with the inflammation, which has importance in asthma pathogenesis and they are attracting attention of researches. In our study, T regulatory cells were found to be lower in the obese, asthmatic and asthmatic obese groups in comparison with those detected in healthy children. Low T regulatory cell levels are thought to result in obesity and asthma, but the cause-result relation is not clear yet. Yet this is an open research subject and it is thought that these findings will be useful in diagnosis and treatment in the future.
Key words: Childhood, obesity, asthma, T regulatory cells, inflammation, flow cytometry
Parameters
Groups Control p
(n=40)
Obese (n=40)
Asthma (n=40)
Asthma+Obese (n=40)
BMI 15,80
(13,20-18,20)
21,97 (17,70-30,70)a1
17,35 (12,85-29,91)b2,d1
21,40 (17,38-31,56)c3,f1
0,000 Waist/Hip
C
0,90±0,05 0,94±0,06a3 0,92±0,05 0,90±0,06 0,019 Th (%) 21,15±5,86 19,22±6,79 26,92±7,42b2,d1 24,09±7,63 0,000 Treg (%) 0,38
(0,07-1,14)
0,16 (0,00-1,08)a1
0,25 (0,04-1,52)b2,d1
0,29 (0,07-0,63)c3,e1
0,000
aControl-Obese, bControl-Asthma, cControl-Asthma+Obese, dObese-Asthma,
eObese-Asthma+Obese, fAsthma-Asthma+Obese,
1p≤ 0,001, 2p≤ 0,01, 3p≤ 0,05;
BMI: body mass index, C: circumference, Th: T helper, Treg: T regulatory
NAMIK KEMAL ÜNĠVERSĠTESĠ BĠLĠMSEL ARAġTIRMA PROJE BĠRĠMĠ
PROJE ANA METNĠ
BAP-2012 / NKUBAP 00.20.AR.12.09
Proje BaĢlığı :
2-12 yaş arası obez, astım, astımlı obez ve sağlıklı çocuklarda periferik kanda CD4+, CD25+, ve foxP3+ T regülatör hücre düzeylerinin değerlendirilmesi
Özet
Obezite ve astım hemen tüm endüstrileşmiş ülkelerde yaygın görülen çocukluk çağı kronik hastalıklarından en önemli ikisidir. Adı geçen her iki hastalık da dünyada yüz milyonlarca kişiyi etkilemekte, milyarlarca dolarlık tedavi masraflarına neden olmaktadır.
Obezite günümüzde giderek artış gösteren bir hastalık olup, yalnızca kendisi değil birlikte ortaya çıkan hipertansiyon, felç, kalp-damar hastalıkları, hiperlipidemi, çeşitli organ kanserleri, ortopedik problemlerin yanı sıra psikolojik sorunlara da neden olması açısından ciddi bir sağlık problemi olarak karşımıza çıkmaktadır. Yalnızca son 20 yıl içinde sıklığında 3 kat artış gözlenmiştir. Çocukluk çağında obezitenin tespit edilmesi halinde, bu çocukların ileride obez birer yetişkin olma olasılığı % 80‟e yakındır. Günümüzde, Dünya Sağlık Örgütü Avrupa Ofisi, çocukluk çağı fazla kiloluluk oranının ortalama % 20 olduğunu ve her 10 çocuktan birisinin obezite sınırına ulaştığını bildirmektedir. Çocukluk çağı obezitesinin erken dönemde kontrol altına alınması halinde erişkin çağı obezite sıklığında da belirgin bir azalma sağlanabilecektir.
Astım, ailesinde atopi hikayesi olanlarda daha yaygındır. Semptomlar viral enfeksiyonlar, ev içi ve ev dışı alerjenler, egzersiz, sigara dumanı ve kötü hava şartları ile provoke olur. 2-12 yaş arası çocuklarda astım tanısı öykü, fizik muayene, radyolojik ve laboratuar testleri ile konulabilmektedir. Detaylı ve dikkatli bir ayırıcı tanıyı takiben astım tanısı konan çocukların uzun süreli izlemleri, çocuğun bronkodilatör ve/veya inhale/nebülize steroid tedavisine yanıtı göz önüne alınarak yapılmaktadır.
NKÜ TF Uygulama Hastanesi‟ne başvuran 2-12 yaş arası akut veya kronik hastalığı bulunmayan obez, astımlı, astımlı obez ve sağlıklı çocukların araştırmaya dahil edilmesi planlandı. Çocukların ebeveynlerinden özgeçmiş, soygeçmiş ve ailesel özelliklerini de içeren anket formu ile, ayrıntılı hikayelerinin alınmasının yanı sıra, obez hastalarda nutrisyonel ve fiziksel aktivitelerini de içeren ailevi yaşam tarzları ve özelliklerinin kaydedilmesi; astımlı hastalarda ise yıl içinde geçirdikleri öksürük ve hışıltı ataklarının sayısı ile ne sıklıkta beta 2 agonist inhalasyonu ve/veya inhale kortikosteroid tedavisi ihtiyacı olduğu sorgulanması planlandı. Çocukların ağırlık ve boy değerlerine ek olarak bel ve kalça çevresi ölçümlerinin, ayrıntılı fizik muayene sırasında kaydedilmesi planlandı.
Çalışma kapsamındaki çocukların ebeveynlerinden onam formlarının alınmasını takiben çocuklardan periferik kan alınması ve kan alımını takiben hematoloji laboratuvarında CD4+,CD25+ ve Foxp3+ Treg. hücrelerinin flow sitometrik yöntemle değerlendirilmesi planlandı. 40 obez, 40 astımlı, 40 astımlı+obez ve 40 obez ve astımı olmayan sağlıklı toplam 160 çocuk sayısına ulaşılmasını takiben çalışma kapsamındaki çocukların Tregülatuar hücre düzeyleri ile antropometrik ölçümlerinin ve anket formunda tespit edilen yaşam biçimi ile ilgili özelliklerin hep birlikte değerlendirilerek araştırmanın gerçekleştirilmesi planlandı. Çalışmanın ana yöntemini “2-12 yaş arası çocukların periferik kanlarında CD4+, CD25+ ve Foxp3+
T regülatuar hücrelerin değerlendirilmesi ve bu immün sistem hücrelerinin astım ve obezite ile olan ilişkisinin saptanması” oluşturmaktadır. Araştırmanın değerlendirilmesi aşamasında, SPSS for Windows istatistik paket programı kullanılacaktır. İstatistiksel analizlerde ise; açıklayıcı (tanımlayıcı) istatistikler verilerek, gruplar arasında anlamlı bir farklılık olup olmadığı ya da anlamlı bir ilişki olup olmadığı t-testi ve 2 testi ile araştırılacaktır.
Anahtar Kelimeler:
T regülatuar hücre, obezite , astım, çocuk, akım sitometrisi Amaç:
Obezite, neden olduğu birçok komplikasyonları nedeniyle yaşam kalitesini ve ortalama yaşam süresini düşüren önemli bir sağlık problemidir. Çocukluk çağı obezitesi yaşamın erken döneminde ortaya çıkması nedeniyle erişkin yaşlardaki yaşam kalitesini çok daha ciddi biçimde olumsuz yönde etkileyebilmektedir.
Günümüze değin obezitenin tanı, takip ve tedavisine yönelik birçok araştırma yapılmış olmasına karşılık özellikle çocuklarda immün sistem ve T regülatuar hücreler ile ilgili olarak yapılmış araştırmaların sayısı son derecede azdır.
Astım, solunum yollarının aşırı derecede duyarlı olmasına ve bazı etkenlerle zaman zaman solunum yollarının daralmasına neden olan kronik bir solunum yolu hastalığıdır. Astım sıklıkla bir alerjiye bağlı olmakla beraber, alerji olmadan da astım oluşabilir. Alerjik bazı astımlı hastalarda bulunan yüksek immünglobulin E seviyeleri, alerjinin oynadığı rolü açığa çıkarmıştır. Bazı araştırmalar, astımın, immün sistem hücrelerinden T regülatuar hücreler ile ilişkili olabileceğini öne sürmüştür.
NKÜ TF Uygulama Hastanesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Polikliniği‟ne başvuran 2-12 yaş arası çocukların periferik kanlarında CD4+, CD25+ ve Foxp3+ T regülatuar hücreler değerlendirilerek, bu immün sistem hücrelerinin obezite ve astım ile olan ilişkisinin saptanması çalışmamızın asıl amacını oluşturmaktadır.
Araştırmamızda T regülatuar hücrelerin obezite ve astım ile olan ilişkilerini saptamayı ve belki de birbirleriyle yakın ilişkide olan obezite ve astımın mücadele ve takibinde yeni yaklaşım yöntemlerini ortaya çıkarabilmeyi amaçladık.
Konu ve kapsam:
NKÜ TF Uygulama Hastanesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Polikliniği‟ne başvuran 2-12 yaş arası obez, astımlı, astımlı+obez ve akut veya kronik hastalığı bulunmayan normal vücut kitle indeksine sahip sağlıklı çocuklar araştırmaya dahil edilmiştir.
Polikliniğimize başvuran 2-12 yaş arası çocukların periferik kanlarında CD4+, CD25+
ve Foxp3+ T regülatör hücreler değerlendirilerek, bu immün sistem hücrelerinin obezite ve astım ile olan ilişkisinin saptanması ve çağımızın, sıklığında giderek artış gözlenen önemli hastalıklarından olan obezite ve çocukluk çağında çok daha fazla olumsuz etkileri olan astım konusunda farklı yaklaşımların ortaya konması amaçlanmıştır.
Literatür özeti:
Obezite patogenezinin anlaşılması için, hipotalamik düzeyde beslenme ve metabolizmanın kontrolünden sorumlu medyatörler ile ilgili çeşitli çalışmalar yapılmıştır. Bununla birlikte, obezite ile düşük dereceli kronik inflamasyon arasındaki ilişkinin moleküler düzeyde açıklanması halen belirsizliğini korumaktadır. T regulatuar hücreleri ile metabolizmanın düzenlenmesi ve glukoz homeostazı arasındaki ilişkiler halen araştırılmaya devam eden önemli bir konuyu oluşturmaktadır. En son literatür bulgularının ışığında, T regulatuar hücreler ile obezite ilişkisinin araştırılması ve T regulatuar hücreleri ile adipoz doku arasındaki karmaşık etkileşiminin aydınlatılması, konuya yeni bir yaklaşım ile uygulanabilecek stratejilerin oluşturulmasına katkıda bulunabilecektir.
Astımın kesin sebebi belli olmamakla beraber bronş hiperreaktivitesi söz konusudur.
Bronkospazm, mukozal ödem ve mukus tıkaçları ortaya çıkar. Altta yatan genetik yatkınlık yanında değişik uyaranlar ile de bu durum oluşabilir. Oluşum nedenlerine yönelik pek çok çalışma yapılmakta olup son yıllarda yapılan araştırmalarda astım ile T regülatuar hücreler arasında bazı önemli ilişkiler saptanmıştır. Foxp3 ile CD4+ ve CD25+ T regülatuar hücreler vücutta normalde bulunan ve timustan salınan hücrelerdir, ancak yapılan çalışmalarda Foxp3 ile CD4+ ve CD25+ T regülatuar hücrelerin astım atakları sırasında değişiklik gösterdiği öne sürülmüştür. İmmün sistem hücreleri arasında yer alan T regülatuar hücreler ile astım arasında bir ilişki olup olmadığı; var ise immün sistem üzerinden astım tanı, tedavi ve izlemlerinde yeni yaklaşım metotlarının saptanması, gelecekte değerli uygulamalar haline gelebilir.
Özgün değeri:
T regulatuar hücrelerin metabolizmanın düzenlenmesi, glukoz homeostazı ve obezite
ile olan ilişkisi yapılan çalışmalarda gösterilmiştir. Erişkin obez hastalarda T regulatuar hücreler ile ilgili birçok çalışma yapılmıştır. Ancak çocuklarda T regulatuar hücreler ve obezite ilişkisi hakkında yapılmış yeterli sayıda çalışma
bulunmamaktadır. Obezite için olası ek risk faktörlerinden olan; hazır gıda tüketiminde artış, sabahları kısa kahvaltı süresi, uyku düzeninde değişme gibi faktörler okul çocuklarında obezite gelişimine katkıda bulunabilmektedir. Bu amaçla çalışmamızın özellikle 2-12 yaş arası okul öncesi obez çocuklarda obezite ve T regülatuar hücreler arasındaki ilişkinin araştırılmasının, obezitenin çocukluk çağı erken dönem takibinde yeni yaklaşım seçenekleri ortaya konmasına olanak sağlayacağını düşünüyoruz.
Bugüne kadar yapılan çalışmalarda astım ile T regülatuar hücreler arasında çeşitli ilişkiler olduğu gösterilmiştir; ancak sonuçlarına bakıldığında birçoğu birbiri ile çelişmektedir. Bazı çalışmalarda astım atakları sırasında kandaki T regülatuar hücre düzeylerinde değişkenlikler olduğu gösterilmişse de bu veriler başka çalışmalar ile henüz tam olarak desteklenememiştir. Çocukluk çağı astımında erken tanı konmasını takiben tedaviye gecikilmeden başlanması durumlarında tedaviye alınan yanıtın çok daha başarılı olması ve ileriki yaşam döneminde hayat kalitesi daha yüksek bireylerden oluşan bir toplum yapısının oluşturulması söz konusu olmaktadır. Bu nedenle, araştırmamızda erken çocukluk dönemi olan 2-12 yaş arası çocuklar çalışma grupları olarak seçildi. Çalışmamızda, özellikle astım tanısı koymanın zor olduğu 2-12 yaş arası çocuklarda, kandaki T regülatuar hücre düzeylerinde herhangi bir değişiklik olup olmadığını saptamayı amaçladık. Araştırmanın sonucunda elde edeceğimiz veriler, belki de diğer tanı yöntemlerinin çok da mümkün olmadığı, erken çocukluk dönemi olan 2-12 yaş arası çocuklarda astım tanı, tedavi ve takibinde yol göstermeye yardımcı olacaktır.
Yaygın etkisi/katma değeri:
Obezite ülkemizde ve tüm dünyada giderek artan ciddi bir sağlık problemidir.
Çocuklarda obezite dünyada ve ülkemizde epidemik boyutlardadır. Beraberinde ortaya çıkan bir çok komplikasyonu nedeniyle çocukluk çağının en önemli sağlık problemlerinden birini oluşturmaktadır. Ülkemizde çocuklarda obezite sıklığının son yirmi yılda %6-7 den %15-16 ya çıktığı belirtilmektedir. Dünyada bu ciddi sağlık problemi ile ilgili bilimsel araştırmalar yapılmaktadır.
Astım hemen tüm endüstrileşmiş ülkelerde, özellikle de hava kirliliğinin artışı ile birlikte çağımızda, oldukça yaygın görülen bir çocukluk çağı kronik hastalığıdır.
Astım, dünyada yüz milyonlarca kişiyi etkilemekte, milyarlarca dolar tedavi masraflarına neden olmaktadır. Ailesinde atopi hikayesi olanlarda daha yaygındır.
Semptomlar viral enfeksiyonlar, ev içi ve ev dışı alerjenler, egzersiz, sigara dumanı ve kötü hava şartları ile provoke olur. 2-12 yaş arasında astım tanısı öykü, fizik muayene, radyolojik ve laboratuar testleri ile konulabilmektedir. Tüm bu nedenler göz önüne alındığında dünyada pek çok araştırmacı, astım ile ilişkili olabilecek, tanıya yardımcı tetkikler için çeşitli çalışmalar yapmaktadır.
Araştırmamızda 2-12 yaş arası çocuklarda, T regülatuar hücreler ile astım ve obezite arasındaki ilişkiyi değerlendirerek, hastalığın, tanı ve takipleri açısından değişik yaklaşım biçimlerini ortaya koymayı amaçladık.
Yöntem:
NKÜ TF Uygulama Hastanesi‟ne başvuran 2-12 yaş arası obez, astımlı, astımlı obez ve akut veya kronik hastalığı bulunmayan sağlıklı çocukların araştırmaya dahil edilmesi planlandı. Çocukların ebeveynlerinden özgeçmiş, soygeçmiş ve ailesel özelliklerini de içeren anket formu ile, ayrıntılı hikayelerinin alınmasının yanı sıra, obez hastalarda nutrisyonel ve fiziksel aktivitelerini de içeren ailevi yaşam tarzları ve özelliklerinin kaydedilmesi; astımlı hastalarda ise yıl içinde geçirdikleri öksürük ve hışıltı ataklarının sayısı ile ne sıklıkta beta 2 agonist inhalasyonu ve/veya inhale kortikosteroid tedavisi ihtiyacı olduğu sorgulanması planlandı. Çocukların ağırlık ve boy değerlerine ek olarak bel ve kalça çevresi ölçümlerinin, ayrıntılı fizik muayene
sırasında kaydedilmesi planlandı. Çalışma kapsamındaki çocukların ebeveynlerinden
onam formlarının alınmasını takiben çocuklardan periferik kan alınması ve kan alımını takiben hematoloji laboratuvarında CD4+,CD25+ ve Foxp3+
Tregulatuar hücrelerinin flow sitometrik yöntemle değerlendirilmesi planlandı. Kırk obez, kırk astımlı, kırk astımlı+obez ve
kırk sağlıklı, olmak üzere toplam 160 çocuk sayısına ulaşılmasını takiben çalışma kapsamındaki çocukların Tregulatuar hücre düzeyleri ile antropometrik ölçümlerinin ve anket formunda tespit edilen yaşam biçimi ile ilgili özelliklerin hep birlikte değerlendirilerek araştırmanın gerçekleştirilmesi planlandı. Çalışmanın ana yöntemini
“2-12 yaş arası çocukların periferik kanlarında CD4+, CD25+ ve Foxp3+ T regülatuar hücrelerin değerlendirilmesi ve bu immün sistem hücrelerinin astım ve obezite ile olan ilişkisinin saptanması” oluşturmaktadır. Araştırmanın değerlendirilmesi aşamasında, SPSS for Windows istatistik paket programı kullanılacaktır. İstatistiksel analizlerde ise; açıklayıcı (tanımlayıcı) istatistikler verilerek, gruplar arasında anlamlı bir farklılık olup olmadığı ya da anlamlı bir ilişki olup olmadığı t-testi ve 2 testi ile araştırılacaktır.
AraĢtırma olanakları:
T regülatuar hücrelerin belirteçleri olan CD4+, CD25+, ve foxP3+ kitlerin temini sonrası, Namık Kemal Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları polikliniğine müracaat eden astımlı ve obez çocukların periferik kanlarından akım sitometrisi yöntemi ile T regülatör hücre düzeylerinin değerlendirilmesi başlatıldı.
Çalışma Namık Kemal Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Polikliniğine başvuran çocuklardan kan numunelerinin alınmasını takiben, hematoloji laboratuarında akım sitometri yöntemi kullanılarak gerçekleştirildi.
BaĢarı ölçütleri:
Çalışmamızda 40 obezite tanısı almış, 40 astımlı, 40 astımlı+obez ve 40 sağlam çocuğun periferik kanlarında hematoloji laboratuarında, akım sitometrisi yöntemi ile CD4, CD25, FoxP3 ile işaretlenebilen T regülatuar hücreler bakıldı. Belirtilen sayılarda obez, astımlı, astımlı+obez ve sağlam çocuk çalışmaya dahil edilerek proje tam anlamıyla başarıya ulaşmıştırıldı.
GĠRĠġ ve AMAÇ
Obezite ve obezite ile ilişkili sağlık problemleri, günümüzde çocuk sağlığı ve hastalıkları ile ilgili tartışma konularının başında gelmektedir. Pnömöni ve gastroenterit gibi akut enfeksiyon hastalıklarının sıklığında belirgin azalmalar gözlenirken, başta endüstrileşmiş ülkeler olmak üzere tüm dünyada çocukluk çağındaki obezite sıklığında son 20-30 yılda 2-3 kata varan artışlar saptanmıştır (1).
Obezite, alınan kalorinin harcanan kaloriden daha fazla olması sonucu vücutta aşırı miktarda yağ birikmesi ile ortaya çıkan bir hastalıktır. Etyolojisinde genetik, bazal metabolizma hızı, kalori alımı, yağ hücreleri, yeme alışkanlıkları ve fiziksel aktivitenin rolü vardır (2).
Bugün artık gelişen teknolojinin, betonlaşmanın, azalan yeşil alan ve parkların ve birbirine gitgide yabancılaşan bir toplum olmanın da verdiği etkiyle; özellikle çocuklarımız bilgisayar, TV ve oyun konsolları gibi cihazların başında saatlerini hareketsiz bir biçimde geçirmekte, giderek beslenme alışkanlıkları da değişmektedir.
Doğal sonuç ise, obezite prevalansının çocuk ve ergenlerde de hızla artışı olarak karşımıza çıkmaktadır.
Çocuklukta obezite yaşamın ilk yılı, 5-6 yaş arası ve puberte döneminde artış göstermektedir. Obez çocukların 1/3‟ü, obez adolesanların ise %80‟i erişkin yaşa ulaştıklarında da obez kalmaktadırlar. Diğer yandan erişkin yaşlarda görülen obezite vakalarının %30 kadarında başlangıcın çocukluk çağlarına dayandığı bilinmektedir.
Düşük ya da iri doğum ağırlıklı bebeklerin, çocukluk ve erişkin dönemde obez olma riskleri de yüksektir (3,4-8). Bu nedenle; çocukluk çağının en sık rastlanan beslenme bozukluğu olan obezitenin erkenden tanınması, nedenlerinin saptanması ve gerekli önlemlerin alınarak tedavilerin yapılması gelecekte çocuklarda obezite nedeniyle ortaya çıkacak olan Tip 2 diyabet, metabolik sendrom, ortopedik, psikolojik, karaciğer ve akciğer hastalıkları gibi komorbiditelerin önüne geçilmesini sağlayacaktır (9).
Çocukluk çağı obezite sıklığı araştırmalarının değerlendirilmesinde ve karşılaştırılmasındaki en önemli sorun, erişkinler için yıllardan beri mevcut olan ve uluslararası kabul gören vücut kitle indeksi (VKİ) eşik değerlerinin, çocuklar için henüz yeni yeni oluşturuluyor olmasından kaynaklanmaktadır. Ülkemizdeki araştırmaların çoğunda CDC (Centers for Disease Control and Prevention) tarafından obezite epidemisinden önceki dönemin verileri ile geliştirilen VKİ eğrileri kullanılmıştır. Bu araştırmalarda genel olarak VKİ>85 persentil fazla kilolu (overweight), > 95 persentil şişman (obez) ve > 99 persentil morbid obez olarak sınıflandırılmaktadır. Son yıllarda ülkemiz çocuklarını temsil eden VKİ eğrileri de yayınlanmış ve bazı araştırmalarda kullanılmaya başlanmıştır (10-11). Son yıllarda obezite ve inflamasyon arasında pozitif bir ilgileşim olduğu konusunda çeşitli çalışmalar yapılmaktadır ve obezitenin inflamatuar bir hastalık olduğu ileri sürülmektedir. Bu ilişkiyi ilk olarak Hotamışlıgil ve ark. yağ kitlesi ile proinflamatuar mediatörlerden birisi olan tümor nekroz faktör-α (TNF-α) arasındaki pozitif ilgileşimi göstererek saptamışlardır (12).
Yine son zamanlarda yapılan bir çalışma, immun sistemin bir parçası olan T regülatuar hücrelerinin obezitedeki yağ dokusu inflamasyonunda baskılayıcı bir
rolleri olduğunu göstermiştir (13). Yapılan bir diğer çalışma T regulatuar hücrelerin fonksiyon ve sayılarının artırılabileceğini göstermiştir (9).
Yıllar geçtikçe tanı ve tedavinin kolaylaşması, doktora ulaşımın artması sayesinde astım çocukluk çağında da tanı alır hale gelmektedir. Gerek tedavi masrafları gerekse hastalık nedeniyle okula gidilemeyen günler ve aileler için iş gücü kaybı açısından bakıldığında günümüzün önde gelen problemlerindendir.
Astım; ataklar halinde gelen, bronşiyal aşırı duyarlılığın eşlik ettiği ve havayollarında kronik inflamatuar nedenlerle oluşan obstruksiyon ile seyreden bir hastalıktır. (14-15) Son 30-40 yılda pek çok ülkede astım prevalansında artış bildirilmektedir. (15) İki grupta incelenebilir; spesifik alerjenler için IgE (immunglobulin E) antikorlarının oluştuğu atopik ve IgE ile ilişkili olmayan non atopik. Erişkinlerin aksine pediatrik astım hastalarının %90-95‟i atopik gruptadır (16).
Astım klinikte karşımıza wheezing, nefes darlığı, göğüste sıkışma hissi ve öksürük ile gelebilir. Ancak 5 yaş altı çocuklarda semptomlar değişken ve non spesifik olabilir. Bu sebeple küçük çocuklarda sadece semptomlardan yola çıkarak tanıya ulaşma yöntemi önerilmektedir (17).
Tanımında da belirtildiği gibi astım havayollarının aşırı duyarlılığı ile ilişkili kronik inflamatuar bir hastalıktır. Bu sebeple pek çok araştırmada inflamasyon etkenleri ile ilişkisine bakılmıştır. Günümüzde bazı araştırmalar özellikle T regülatör (Treg) hücreler ve eksprese ettikleri bazı immünmodülatör maddeler üzerine yoğunlaşmıştır. CD4⁺CD25⁺ T regulatuar hücreler timustan salgılanan matür Treg hücre populasyonunun subgrubu olup immün cevabın başlatılmasında ve yönetilmesinde etkili olduğu bilinen hücrelerdir. Alerjide de T helper 2 (Th2) hücrelerin inhale alerjenlere karşı çapraz tepkisi bilindiğinden CD4⁺CD25⁺ Treg eksikliği öne sürülmüştür. Bazı araştırmacılar bunu destekleyen sonuçlar elde etmişlerdir ancak diğer bazı araştırmacılar tarafından destek görememiştir (18-23).
Yine Treg hücreler tarafından eksprese edilen Foxp3 (forkhead box p3) Treg hücre gelişiminde gerekli bir moleküldür (24).
Genellikle çocuklukta başlayan ve dünyada giderek artan bir sağlık sorunu olan obezite ile yine çağımızın önemli diğer sağlık sorunlarından biri olan ve uygun tedavi ile olumlu sonuçlar elde edilebilen çocukluk çağı astımının özellikle çocukluk çağında önüne geçilebilmesi ve diğer komorbiditelerin azaltılması, çok ciddi bir önem taşımaktadır. Çalışmamızda obez, astımlı, astımlı obez ve sağlıklı kontrol grubundaki çocukların periferik kanlarında CD4⁺, CD25⁺, Foxp3⁺ Treg hücre düzeyleri ölçülmüş ve sonuçları değerlendirilerek yorumlanmıştır İlerleyen zamanlarda bu hücrelerin üretilebilmeleri ve çoğaltılabilmeleri ile çocukluk çağı obezitesi ve astımının önlenmesi ve/veya alternatif bir tedavi olarak kullanılabileceği, bu hücre düzeylerinin obezite ve astımın tanı ve tedavisinde yeri olabileceği düşüncesini öngörmekteyiz.
GENEL BĠLGĠLER
OBEZĠTENĠN TANIMI
Obezite Latince kökenli “obesus” sözcüğünden türemiş olup, “yemekten dolayı” anlamındadır (25). Dünya Sağlık Örgütü (WHO) obeziteyi vücutta insan sağlığını olumsuz şekilde etkileyecek düzeyde yağ miktarının artışı olarak tanımlamıştır (26-27).
Vücut yağ oranı, yaygın olarak vücut kitle indeksi (VKİ) ile değerlendirilir ve vücut ağırlığı (kg)/boy(m²) formülü ile hesaplanır. Çocuklarda CDC (Centers for Disease Control and Prevention) tarafından obezite epidemisinden önceki dönemin verileri ile geliştirilen VKİ eğrileri kullanılmıştır. Bu araştırmalarda genel olarak VKİ > 85 persentil fazla kilolu (overweight), > 95 persentil şişman (obez) ve
> 99 persentil morbid obez olarak sınıflandırılmaktadır (10-11).
Obezite vakalarının büyük bölümünde altta yatan bir patoloji bulunmaz.
Bunlar, basit obezite, eksojen obezite olarak adlandırılır. Çocukluk çağı obezitesinin en sık nedeni ekzojen obezitedir. Ekzojen obezite alınan kalori ile harcanan kalori arasındaki dengenin alınan kalori lehine bozulmasıdır. Harcanan kalorinin azalması sonucunda da ekzojen obezite gelişebilir. Genellikle çocukluk çağında alım fazlalığı ve kullanım azlığı birliktedir. Şehirlerde yaşayan çocukların beslenme tipi olan batılılaşma tipi diyet olarak adlandırılan, basit karbonhidrat ve yağ içeriği yüksek fast food tipi diyetlerin daha fazla tüketilmesine ek olarak, ev ve okul yaşamlarında, televizyon ve bilgisayar başında daha fazla zaman geçirilmesi obezite için bilinen en önemli risk faktörlerinden başlıcalarıdır (28).
Endojen obezitenin etyopatogenezinde ise endokrin, genetik, metabolik veya diğer nedenler rol oynar (28). Obezite, etiyolojideki farklılıklar ve sonucunda bulguların değişmesi nedeniyle birkaç şekilde sınıflandırılmaktadır (29).
OBEZĠTENĠN SINIFLANDIRILMASI:
1- Yağ hücre sayısı ve büyüklüğüne göre obezite:
A) Hiperplastik tip (hiperselüler) obezite: Yağ hücre sayısının artışı şeklindedir, genellikle çocukluk çağında başlar, ancak erişkin dönemde de ortaya çıkabilir.
B) Hipertrofik tip obezite: Yağ hücrelerinin büyüklüğü ve yağ içeriği artmıştır, fakat yağ hücre sayısı normaldir. Erişkin dönemde başlayan veya gebelikte oluşan obezite bu tiptedir.
2-Vücutta yağ birikiminin lokalizasyonuna göre obezite:
A) Android tip obezite (abdominal/santral): Yağ dokusu karın ve göğüste birikmiştir B) Gynoid tip obezite (gluteal/periferal): Yağ dokusu kalça ve uylukta toplanmıştır.
3- Etyolojiye göre obezite:
A)-Basit (eksojen) obezite
Obez çocukların büyük bir kısmında altta yatan tıbbi bir problem yoktur ve bu grup basit obezite veya ekzojen obezite olarak isimlendirilir. Bu gruptaki çocukların çoğunda belirti yoktur. Bir kısmında çabuk yorulma, nefes almada güçlük ve bacak ağrıları mevcuttur. İştah genellikle iyidir ancak anormal bir artış da söz konusu değildir. Beslenme öykülerinde çok miktarda şeker, şekerli gıda, yağlı gıda ve hazır gıda tüketimi vardır. Genellikle eti hamburger, sosis şeklinde veya diğer hazır gıdaların içinde tüketirler (30).
B)-Sekonder obezite, endojen obezite (metabolik veya hormonal):
Çocukluk çağı obezitesine neden olan ikincil nedenler % 1‟den daha az bir grubu oluşturmakla birlikte, obezite tanısı konan hastada obezite ayırıcı tanısına giren endokrin ve diğer patolojik durumlar dikkatle araştırılmalıdır. Hormonal yetmezliklerden, hipotiroidide enerji tüketiminin azalması, büyüme hormonu eksikliğinde ise lipolitik etkinin olmaması obezite nedenidir. Cushing sendromu, glukokortikoid düzeylerinde artış sonucu obezitenin geliştiği ve sıklıkla hipertansiyonun eşlik ettiği bir tablodur. Basit obeziteden ayrımında; yağ depolanmasının tipik olarak gövdede olması, boy kısalığı, idrar serbest kortizolün atılımının fazlalığı ve kortizol diurnal ritminin bozulması önemli kriterlerdir.
Hipotalamik tümörler, kistler, enfeksiyonlar ve infiltrasyonlarda obezite nedeni tokluk merkezinin tahrip olmasıdır. Prader-Willi ve psödohipoparatiroidizmde obeziteye neden olan patolojinin hipotalamustaki bozukluk olduğu düşünülmektedir. Prader- Willi sendromunda obezite 1-4 yaşları arasında başlar. Polifaji, hipotoni, gelişme geriliği, hipogonadizm ve kısa boyla karekterizedir (31). Laurence-Moon-Biedl Sendromunda obezite 1-2 yaşlarında ortaya çıkar. Retinitis pigmentoza, hipogonadizm, zeka geriliği ve polidaktili görülür (32). Alström Sendromunda obezite ile birlikte retinopati, sensorinöral işitme kaybı, insülin direnci, nöropati ve erkek cinsiyette hipogonadizm vardır.
I)- Obezite ile ilgili endokrin bozukluklar a) Hipotalamusa bağlı sebepler:
1-Frochlich Sendromu 2-Travma
3-Tümör (kraniofarengioma) 4-Enfeksiyon sonrası (ensefalit) b) Cushing Hastalığı ve Sendromu c) Hipotiroidizm
d) Büyüme hormonu eksikliği e) Psodohipoparatiroidi
f) İnsulinoma, hiperinsulinizm g) Polikistik Over Sendromu II)- Obezite ile ilişkili ilaçlar
a) Glukokortikoidler b) Amitriptilin
c) Siproheptadin
d) Fenotiazin e) Östrojen f) Progesteron g) Lityum
C)- Bazı genetik sendromlarla birliktelik gösteren obezite:
a) Prader-Willi Sendromu b) Bardet Biedl Sendromu c) Kohen Sendromu d) Karpenter Sendromu e) Turner Senromu f) Alstrom Sendromu
g) Borseson-Forssmann-Lehmann Sendromu h) Beckwith-Wideman Sendromu
OBEZĠTENĠN PREVALANSI Dünyada;
Obesite hem gelişmiş hem de gelişmekte olan ülkelerde sıklığı artan, giderek çocukları daha fazla etkileyen ve çocukluk çağının en sık rastlanan kronik hastalığıdır (33). Günümüzde obesite sıklığındaki artış bir epidemi olarak tanımlanabilecek düzeydedir. WHO (World Health Organization)‟ nun verilerine göre, gelişmiş ve gelişmekte olan ülkelerde nüfusun %25‟inin normal ağırlıkta ancak obeziteye aday,
%25‟inin fazla kilolu, %15‟inin obez, %10‟nun ise morbid obez olduğu bildirilmektedir.
Bu verilere göre, bugün dünya nüfusunun sadece %25‟inin bu epidemiden etkilenmediği bildirilmektedir (34). Çocuk yaşta başlayan obezitenin yüksek oranda erişkin yaşlarda da devam etmesi ve tedaviye dirençli olması, obezitenin erken tanınmasını ve tedavisini zorunlu hale getirmektedir. Bu nedenle birçok ülkede prevalans çalışmaları yapılmaktadır (35).
Dünya‟da genel olarak toplam nüfusun % 7‟sinin obez ( yaklaşık 300 milyon kişi), bunun 2-3 katı nüfusun ise fazla tartılı olduğu tahmin edilmektedir. Çocuklardaki obezite sıklığındaki artış ile ilgili en dramatik veriler ABD‟den bildirilmektedir. Bu ülkede 1976-80 yıllarında yapılan ikinci “Ulusal Sağlık ve Beslenme Araştırması” ile 1999-2000 yıllarında yapılan benzer araştırma arasında geçen sürede obezite sıklığının 6-11 yaş grubunda iki kat, 12-17 yaş grubunda 3 kat arttığı saptanmıştır.
(36). Günümüzde ABD‟deki çocuk ve adolesanların % 16,3‟ünün obez, % 15,6‟sının fazla tartılı olduğu bildirilmekte; obez olanların içinde VKİ>97 persentil olanların % 11,3 gibi yüksek bir orana ulaştığı, ayrıca obezlerin fazla kilolu olanlardan daha fazla olduğu dikkati çekmektedir (37,38). Bu durum, obezite sıklığındaki hızlı artışın göstergesi olduğu kadar, çocukluk çağında morbid obez sıklığı ile Tip 2 diyabet gibi metabolik komplikasyonların gelişimi arasındaki ilişkiye açıklık getirmektedir. Bir başka deyişle ABD‟deki çocuklar organizmanın metabolik olarak kompanse edemeyeceği bir hız ve şiddetle şişmanlamışlar ve bu durum, etnik/genetik faktörlerin de etkisiyle bazı bölgelerde Tip 2 diyabet sıklığının belirgin şekilde artmasına neden olmuştur.
Sıklık oranları ABD kadar olmasa da 1970‟lerin başı ile 1990‟ların sonu arasında Avusturalya, Brezilya, Kanada, Şili, Finlandiya, Fransa, Almanya, Yunanistan, Japonya ve İngiltere‟deki çocuklarda da obezite sıklığının 2-3 kat arttığı görülmektedir (1). Çeşitli ülkelerdeki obezite sıklığı Tablo I‟de gösterilmiştir (39). Bu veriler ve artış hızları dikkate alındığında 2010‟dan itibaren Kuzey Amerika ve Doğu Akdeniz bölgesindeki çocukların % 40‟nın, Avrupa‟dakilerin % 38‟nin, Batı Pasifiktekilerin %27‟sinin ve Güneydoğu Asya‟daki çocukların % 22‟sinin fazla tartılı ve/veya obez olacakları tahmin edilmektedir(40). Gelişmiş ülkelerdeki bu eğilimin yanı sıra batı tarzı yaşam ve beslenme pratiklerinin yaygınlaşmasına paralel olarak Ortadoğu‟da % 7, Kuzey Afrika ülkelerinde % 8 ve Latin Amerika ülkelerinde % 4,5–7 oranında fazla tartılı çocuk olduğu bildirilmektedir (41). Çocukluk çağındaki obezite sıklığındaki artış bir taraftan erişkin çağ obezitesi için en önemli risk faktörünü oluştururken, öte yandan çocuklardaki uyku apnesi, non-alkolik karaciğer yağlanması, siroz ve tip 2 diyabet sıklığını belirgin şekilde arttırmaktadır (42-46).
Sonuç olarak çocuklardaki obezite, vücut ağırlığından bağımsız olarak erişkin sağlığının olumsuz etkilenmesine, tip 2 diyabetin erken yaşlara kayması ile son dönem böbrek yetmezliği gibi komplikasyonların yaşamın erken dönemlerinde daha fazla görülmesine ve bunlara bağlı olarak beklenen yaşam süresinin kısalmasına neden olmaktadır (47,48).
Çocuklardaki şişmanlıkla ilgili en önemli sorun, şişmanlığın insülin direnci ile ilişkisi; dolayısıyla metabolik olarak riskli obezlerin saptanmasıdır. Bu amaç için şişmanlıkla ilişkili bazı sorunların (glukoz homeostaz bozukluğu, santral obezite, trigliserid yüksekliği, hipertansiyon) birlikte olması, daha doğrusu metabolik olarak riskli fenotip tanımında yardımcı bir ara aşama olarak kabul edilebilecek metabolik sendrom (MS) tanımı kullanılmaktadır. ABD‟de çocuklarda MS sıklığı, kullanılan ölçütlere bağlı olarak %15-50 arasında (genel olarak >%30) değişmektedir (49).
Avrupa ülkelerinde ise %17 civarında bir sıklık bildirilmektedir (50). Metabolik sendrom tanımındaki farklılıklar, sıklık karşılaştırmasını zorlaştırmakla birlikte bozuk glukoz toleransı (IGT) ve bozuk açlık glukozu (IFG) sıklıklarının hesaplanmasında böyle bir sorun yoktur. Bu nedenle de ABD ve Avrupa‟da IGT ve IFG sıklıklarını karşılaştırmak mümkündür. ABD‟deki obez çocuklarda IGT sıklığı % 15 civarındadır ve bu oranlar Avrupa‟dan 10-20 kat yüksektir, benzer şekilde IFG sıklığı da 10 kat yüksektir (51-53). ABD‟de IGT oranı yüksekliği, şişmanlık dışındaki risk faktörlerinin (insülin direnci bakımından riskli etnik gruplar vs) yanı sıra ABD‟deki şişmanlık hızı ve şiddetinden de kaynaklanmakta ve bu bilgiler ABD‟deki çocuklardaki Tip 2 diyabet artışını da izah etmektedir (54).
Tablo 1: ÇeĢitli ülkelerde 15 yaĢ adolesanlarda persentil >85 ve >95 sıklığı, (39) ÜLKELER
ERKEK (%) KIZ (%)
≥85th ≥95th ≥85th ≥95th
AVUSTURYA 11.6 5.1 10.9 4.4
BELÇĠKA 13.1 5.2 15.4 5.8
ÇEK CUMHURĠYETĠ 8.1 1.9 9.3 3.5
DANĠMARKA 10.4 3.2 18.2 6.5
FĠNLANDĠYA 15.6 4.9 14.5 5.1
FRANSA 9.8 2.7 12.8 4
ALMANYA 14.2 5.4 14.8 5.1
YUNANĠSTAN 28.9 10.8 16.4 5.5
ĠRLANDA 19.3 2.8 14.2 4.7
ĠSRAĠL 20.1 6.8 16.4 6.2
LĠTVANYA 5.2 0.8 8.1 2.1
PORTEKĠZ 14.3 5.2 20.8 6.7
SLOVAKYA 16.5 4.4 11.3 1.1
ĠSVEÇ 12.3 4 12.3 3.4
ABD 28.2 13.9 31 15.1
TOPLAM 15 5.3 15.3 5.5
Ülkemizde;
Ülkemizde son 10 yılda çocuklarda obezite sıklığı ve son 4-5 yılda ise MS/IGT sıklığı ile ilgili çok sayıda bölgesel/kentsel ölçekli araştırmaların yapıldığı görülmektedir. Bununla birlikte ülke düzeyinde uygun örneklemeye dayalı veri olmaması önemli bir eksiklik olarak dikkati çekmektedir. Kent düzeyindeki araştırmaların bir kısmı, araştırmanın yapıldığı kenti “tabakalı örneklem” yöntemi ile yeterli ölçüde temsil etmekte ve bu araştırmalar çocuklarda obezite sıklığı konusunda önemli veriler sunmaktadır. Yapılan çalışmalarda VKİ>85 persentil fazla kilolu tartılı,
>95 persentil obezite ve >99 persentil ise morbid obezite olarak tanımlanmıştır (10, 55-72). Ülkemizdeki obezite ile ilgili epidemiyolojik verilerin sonuçları aşağıda özetlenmiştir.
Ülkemizde çocuklarda obezite sıklığı % 1,6 (Elazığ) ile % 8,4 (Antalya kentsel) arasında değişmektedir. Ülkenin batı bölgesinde büyük ölçekli (Kocaeli, Bursa, Düzce) araştırmalarda obezite sıklığı % 7 civarındadır. Buna karşın doğu bölgesindeki benzer araştırmalarda % 2-3 arasındadır. Bu durum batı illerinde şişmanlığa neden olan yaşam tarzının yaygınlığı ile bağlantılıdır. Genel olarak ülkemizdeki obezite sıklığının Avrupa bölgesindeki ülkelere benzediği söylenebilir.
Fazla tartılı çocuk sıklığı % 10-14 arasında olup, bu oran obezite sıklığının tersine bölgelere göre önemli bir değişiklik göstermemektedir (68-69).
Ülkemizde çocuklarda obezite sıklığının yıllar içindeki değişimi konusunda aynı kentte ve aynı gruplar tarafından yapılan sadece bir adet araştırmaya ulaşılabilmiştir. Marmara Tıp Fakültesi Çocuk Endokrin Bilim Dalı‟nın verilerine göre
İstanbul‟da 6-16 yaş arasında kızlarda son 8 yılda fazla tartılı sıklığı pek değişmezken (% 12,9), obezite sıklığı % 5‟den 10,5‟a yükselmiştir. Yüksek sosyo- ekonomik grupta ise % 4‟den % 16,2‟ye yükselmiştir (73). Bu araştırma son yıllarda önemli sayıda çocuğun fazla tartılı grubundan obez grubuna geçtiğini, obeziteye yol açan risklerde bir yoğunlaşma olduğunu düşündürmektedir.
Ülkemizdeki obez çocuklarda MS sıklığı, kullanılan yönteme bağlı olarak % 24 (Kocaeli) ile % 40 (Hacettepe) arasında değişmektedir ve bu oranlar ABD ve diğer batı ülkeler ile benzerlikler göstermektedir. Yine aynı çalışmalarda IGT sıklığı %5,6 (Hacettepe) ile 27,5 (Konya pubertal dönem) arasında büyük bir değişkenlik göstermektedir ve bu oranların geniş ölçekli başka çalışmalarla ile desteklenmesine ihtiyacı vardır. Yapılan topluma dayalı obezite çalışmasında obez çocuklarda %8,9 oranında IGT saptanmış, başka bir çalışmada ise akrabalarında tip 2 diyabet öyküsü olan çocukların %25,5‟inde prediyabet (tüm gurupta %15,2) olduğu belirlenmiştir (66,74).
Sonuç olarak; Dünya‟da ve ülkemizde çocuklarda obezite sıklığı giderek artmaktadır. Ülkemizdeki obezite sıklığı ve şiddetinin ABD ve diğer batı ülkeleri kadar yüksek olmamasını bir şans olarak görmeli ve obeziteye yol açan yaşam tarzı ve beslenme alışkanlıklarının değiştirilmesine yönelik çok yönlü programlar geliştirilmelidir.
OBEZĠTE ETYOPATOGENEZĠ:
Enerji dengesinin nöroendokrin düzeni:
Obezite sıklığı günümüzde giderek artmaktadır. Vücut ağırlığı birbirleri ile ilişkili ağların ortak çalışması sonucunda belirlenir. Beyin bu ağın ortasında yer alır;
afferent iletileri alırken, hormonlar ve otonomik sinir sistemi yolu ile efferent yolu denetler. Obezite ve gelişimini anlamak için öncelikli olarak iştah ve enerji dengesinin nasıl düzenlendiğinin iyi anlaşılması gerekir. İştah ve enerji dengesi ile ilgili araştırmalar, geri beslemeli çalışan bir döngüyü ortaya çıkarmıştır (81), (ġekil 1).
İştah ve enerji dengesinin nöroendokrin düzeni üç sistemin birlikte çalışması sonucunda sağlanır:
Afferent sistem:
Leptin ve diğer kısa dönem tokluk ve beslenme iletileri Merkezi sinir sistemi iĢlem merkezi (santral iĢlemler):
Ventromedial hipotalamus; ventromedial ve arkuat çekirdekler, paraventriküler çekirdek ve lateral hipotalamus
Efferent sistem:
İştah ve tokluk, otonomik, termojenik ve motor effektörler.
ġekil 1: Enerji dengesi, afferent (gri), santral (siyah) ve efferent (beyaz) yolların uyumlu bir biçimde çalıĢması ile düzenlenir (81)
AFFERENT SĠSTEM
Beslenme Ġle Ġlgili Afferentler:
Açlık
Afferent vagus:
Vagus beyin ve barsaklar arasındaki ana nöral bağlantı yoludur. Vagus siniri mide ve duedonumdaki mekanik gerilme ve mide dolgunluk hislerini nukleus traktus solitaryusa (NTS) iletir (75). Beslenme ile ilgili nöropeptidlerin etkilerinin vagotomi sonrasında kaybolması vagusun beslenme ve enerji düzenlenmesindeki önemini göstermektedir (76).
Ghrelin:
İştah kontrolünün afferent yolunda yer alır, 28 aminoasitten oluşmuştur (77).
Sıçanlara ( intravenöz veya intraserebral ) ghrelin verimi nöropeptid Y (NPY) ve agouti-related protein (AGRP) gibi iştah açıcı peptidlerin düzeyini yükseltir. Bunun sonucunda beslenme uyarılır ve yağ depolanması gerçekleşir (78). Ghrelin aynı zamanda büyüme hormonu salgısını, büyüme hormonu sekretuvar almaçlarına bağlanarak uyarır. İnsanlarda ghrelin salınımı açlıkta artar, beslenme ile azalır.
Obezlerde ghrelin düzeyleri düşüktür. Bu da ghrelinin obezite nedeni değil sonucu olduğunu gösterir. İnsanlarda ghrelin mutasyonları veya işlev bozukluğu tanımlanmamıştır (79).
Tokluk:
Peptid YY 3-36 (PYY3-36):
Son zamanlarda bulunmuş olan bu hormon besin alımı sonrasında barsak L hücrelerinden salınır, kan beyin bariyerini geçtikten sonra ventromedial
hipotalamusdaki (VMH) Y2 almaçlarına bağlanır ve oreksijenik kolda bulunan NPY mRNA düzeylerini azaltır (80). Halen araştırma döneminde olan bu hormonun obezitedeki rolü henüz tam aydınlatılamamıştır.
Glukagon–benzeri peptid-1 (GLP-1):
Barsak L hücrelerinden salınır ve mide boşalmasını geciktirir. Bu da besinlerin yavaş emilmesine neden olur. Diğer taraftan pankreas beta hücrelerinde cAMP yapımını uyarır, protein kinaz A‟yı etkinleştirir ve insulin salınımını arttırır. Bu etkiler glukoz toleransını geliştirir (inkretin etkisi) (81). Beta hücrelerinde ayrıca neogenezi uyararak betahücre kitlesini arttırır (82). Glukagon benzeri peptid-1 iştahı; mide boşalmasını geciktirerek, PVN (Para ventriküler nükleus)‟da CRH iletisini azaltarak ve VMH‟ da leptin iletisini arttırarak azaltır (83).
Kolesistokinin (CCK):
Kalori yüklemesi ardından barsaktan salınır, 8 aminoasitten oluşmuştur. Pilor bölgesinde, vagus sinirinde, nukleus traktus solitaryus (NTS) ve postrema bölgesindeki CCKA almaçlarına bağlanır ve tokluğu uyarır (83).
Metabolik Afferentler Leptin:
Leptin hormonu enerji alımı ve harcanımını çok sıkı bir şekilde kontrol eder.
Adipositler tarafından salgılanır, 167 aminoasitten oluşmuştur. Leptinin ana görevi periferik adipozitlerdeki enerji depolarının miktarını VMH‟ya bildirmektir (84,85).
Böylece yaşamsal faaliyetler dışında puberte, hamilelik gibi yüksek enerji gerektiren işlevlerin başlaması için gerekli bilgi, merkezi sinir sistemine ulaşır (86,87). Leptin yiyecek alımını azaltır ve sempatik sinir sistemini uyarır (88). Tersine enerji depolarında azalma olursa leptin düzeyi azalır, metabolizma yavaşlar ve iştah artar (89). Toklukta serum leptin düzeyi vücut yağı ile doğru orantılıdır (90,91).
Adipositlerde insulin ve glukokortikoidler leptin yapımını arttırırken, β adrenerjik uyarılar azaltır (92). Erken çocukluk dönemindeki aşırı beslenme ile sonraki yaşlarda görülen obezite birlikteliğinin nedenlerinden biri, leptin düzeylerinin hayatın erken dönemlerinde kalori alımı ile programlanması olabilir (93).
Ġnsulin:
Enerji dengesinin afferent ve efferent her iki kolunda yer alması nedeniyle çok önemlidir (94). Ventromedial hipotalamus nöronlarının bir kısmında oldukça yoğun insulin almacı bulunur (95). İnsulin kan beyin bariyerini geçebilir (96). Hayvanlara intraserebroventriküler insulin infüzyonu beslenmeyi azaltır ve tokluk oluşturur (97,98). Periferik insulin infüzyonun etkileri hakkında veriler açık değildir.
SANTRAL ĠġLEMLER
Enerji dengesinden sorumlu beyin bölgeleri mediobazal hipotalamusta bulunan VMH, paraventriküler çekirdek (PVN), dorsomedial hipotalamus (DMH) ve arkuat (ARC) çekirdektir. VMH, PVN ve DMH lezyonları obeziteye neden olurken lateral hipotalamus lezyonları anoreksi oluşturur (99). Periferik afferent iletiler VMH‟da bulunan nöronlara ulaştıktan sonra enerji alımı veya harcanımını sağlayan yolaklar çalışır. Bu döngünün iştah kapatıcı- anoreksijenik; pro-opiomelanokortin (POMC) ve kokain /amfetamin- regüle transkript (CART) ve iştah açıcı- oreksijenik;
nöropeptid Y ve agouti-related protein (AgRP) olmak üzere iki kolu vardır. Ghrelin almaçları VMH‟da NPY ve AgRP nöronlarında, leptin ve insulin almaçları POMC/CART ve NPY/AgRP nöronlarında bulunur (100). Her iki sistem PVN ve lateral hipotalamik alanda (LHA) bulunan melanokortin almaçları (MC4R, MC3R) için birbiri ile yarışır.
Anoreksijenikler (POMC/α-MSH ve CART):
Proopiomelanokortin ön hipofiz, hipotalamus ve deride yapılan biyolojik olarak aktif 5 proteinin öncüsüdür. Farklı dokularda ve organlarda prohormon konvertaz 1/3 (PK 1/3) ve prokonvertaz 2 (PK 2) ile farklı şekillerde katalize olur. Ön hipofizdeki kortikotroplarda sadece PC1/3 eksprese olur bu nedenle burada sadece ACTH üretilir, hipotalamus ve derideki melanotroplarda PK1/3 ve PK 2 birlikte ekprese olur.
Bu dokularda α-, β -, γ- MSH ve β-endorfin üretilir (101), (ġekil 2). Ligand α-MSH ana anoreksijenik hormondur. Fazla beslenme ve periferal leptin infüzyonu ARC çekirdekte POMC ve α-MSH sentezini uyarır (102). α-MSH, PVN veya LHA‟da bulunan melanokortin almaçlarına bağlanarak iştahı azaltır. Kokain /amfetamin- regüle transkript hipotalamik bir nöropeptiddir, leptin salınımını arttırır, açlık ise azaltır (103).
ġekil 2: POMC PK1/3 ve PK2 enzimleri ile farklı dokularda farklı proteinlere katalize edilir (101)
Oreksijenikler (NPY, AgRP) :
NPY ve AgRP nöronları, ARC çekirdekte, POMC ve CART eksprese eden nöronların komşuluğunda bulunurlar (104). NPY en önemli oreksijenik hormondur; Y1 ve Y 5 almaçları yolu ile etkir, aşırı iştah, enerji depolanması ve obeziteye neden olur (105). Beslenme ve pubertenin başlamasında, gonadotropin salınımında ve adrenal cevabın düzenlenmesinde de görevleri vardır (106). Açlık ve ağırlık kaybı ARC çekirdekte NPY ekspresyonunu arttırır. PeptidYY 3-36 ve leptin, NPY‟i azaltır (80).
AgRP, MCR‟ların endojen antagonistleridir, AgRP ve αMSH, MCR‟lere bağlanmak için birbiri ile yarışırlar. Almaca AgRP‟in bağlanması, αMSH‟in etkisini gösterememesine ve tokluk oluşmamasına neden olur (107).
Norepinefrin:
Beslenme üzerine etkileri paradoksal görünmektedir, α2 ve β adrenerjik uyarılar besin alımını arttırırken (108), α1 agonistleri besin alımını azaltır (109).
Serotonin :
Tokluk hissini oluşturur (110).
Melanin konsantre eden hormon (Melanin –concentrating hormone - MCH):
Besin alımını arttırır (111).
Oreksin A ve B:
Oreksin geni yok edilmiş ( KO ) farelerde narkolepsi, iştah azlığı ve obezite görülür (112). Bu durum afferent ve efferent sistem arasında bir köprü olduğunu düşündürür (113). Oreksinler, NPY salınımını arttırarak iştah açıcı etki gösterirler.
Diğer taraftan kortikotropin salgılatıcı faktör (CRF) salınımını da uyarırlar, böylece uyanıklığı ve enerji harcanımını arttırırlar (114).
Endokannabinoidler:
Besin alımını uyarırlar (81).
Melanokortin almaçları:
Hipotalamik α-MSH, PVN ve LHA‟da bulunan MC4R‟e bağlanınca tokluk hissi oluşur. MC3R ise enerji harcanımını kontrol eder. MC3R geni yok edilmiş fareler obez, yağ dokuları artmış ancak hipofajiktirler. Bu farelerde enerji harcanımında bozukluk vardır, besin içeriğinden bağımsız olarak ağırlıkları artar. Yağ oksidasyonları diyetteki yağ oranına göre değişmez (115). MCR‟lerin enerji metabolizmasının farklı kollarını yönettikleri düşünülmektedir. MC4R enerji alımını düzenlerken MC3R enerji harcanımını kontrol eder (116).
EFFERENT SĠSTEM
VMH‟dan gelen anoreksijenik ve oreksijenik iletiler PVN ve LHA da işlenirler.
Buradan perifere uyarılar sempatik sinir sistemi ( enerji harcanımı) veya vagus (enerji depolanması) yolu ile iletilirler.
Sempatik Sinir Sistemi ve Enerji Harcanımı:
Anoreksijenik etki sempatik sinir sistemi (SSS) yolu ile enerji harcanımını arttırır. Sempatik sinir sistemi enerji harcanımını dört yol ile gerçekleştirir (81);
1. İştahı azaltır (hipotalamus ve iştah merkezlerini innerve eder).
2. TSH sekresyonunu arttırır, böylece tiroid hormonu salınımı ve enerji harcanımı artar.
3. İskelet kasını innerve eder ve β 2 adrenerjik almaçlar yolu ile enerji harcanımını arttırır.
4. Beyaz yağ dokusunda β 3 adrenerjik almaçları innerve ederek lipolizi uyarır.
Vagus ve Enerji Depolanması :
Leptin düzeyinin azalması veya anoreksijenik etki ile, LHA ve PVN efferent uyarılarını vagus sinirinin dorsal motor çekirdeğine yollar ve efferent vagus etkinleşir.
Efferent vagus enerji depolanmasını 4 yol ile gerçekleştirir (81).
1. Kalp hızını azaltarak myokard oksijen kullanımını azaltır.
2. Beslenme ile ilgili peristaltizmi arttırır, pylor açılması, substrat absorbsyonunu uyarır.
3. Yağ dokusunda insulin duyarlılığını arttırır.
4. Pankreas beta hücrelerini etkileyerek postprandiyal insulin salınımını arttırır.
Sirkadyen saatin, vücut metabolizmasını ve hormon salınımını etkileyerek enerji dengesinde önemli bir yer tuttuğu gösterilmiştir (117), (ġekil 3).
ġekil 3: Sirkadyen saat vücut metabolizmasını ve hormon salınımını etkileyerek enerji dengesinde önemli bir yer tutmaktadır (117)
OBEZĠTE- ENERJĠ FAZLALIĞI
Afferent, merkezi işlemler veya efferent kollardaki anatomik, genetik veya metabolik bozukluklar enerji alımı ve harcanımı arasında dengesizlik oluşturarak obeziteye neden olabilir. Genetik ve/veya çevresel/edinsel nedenler bu nöroendokrin sistemin dengesini bozabilir.
Genetik:
Obezite ve genetik arasındaki ilişki iki şekilde fark edilmiştir: Monogenik bozuklukların neden olduğu obezite ve bazı etnik gruplarda obezite prevelansının artmış olması (81). Tutumlu gen hipotezi ile (thrifty gene hypothesis) çevresel koşullara göre doğal seçicilik olması ve kısıtlı besin olanakları ile yaşayabilenlerin hayatta kalması izah edilmektedir. Kısıtlı besin kaynaklarına göre metabolizmasını ayarlamış kişiler fazla besin ile karşılaşınca şişmanlık ortaya çıkmaktadır (118).
Epigenetik, Fetal ve Neonatal Programlanma:
Rasyonel yaşına göre düşük veya yüksek doğum ağırlığı ile veya prematüre doğan bebeklerin sonraki hayatlarında obezite ve metabolik sendrom ile daha fazla karşılaştıkları uzun dönem izlemlerde fark edilmiştir. Olumsuz koşullara fetus kendini adapte ederken inutero yeniden programlanma gerçekleştirir. Geliştirilen bu adaptasyon mekanizması doğumdan sonra da devam eder ve inutero hayatta kalmaya yarayan bu mekanizma ileri dönemde hastalıklara zemin hazırlar. Bu adaptasyon mekanizmaları içinde insulin direncinin merkezde rol oynadığı görünmektedir (81).
Çevresel:
Sirkadiyan ritm ve obezite:
Dünyanın ekseni etrafında dönüşü gündüz ve gecenin oluşmasına neden olur.
Dünya üzerinde yaşayan canlılar işlevlerini gece ve gündüz yapılacaklar olarak düzenlerler. Hayvanlar ve bitkiler dış uyarıların etkisi ile endojen sirkadiyan saat geliştirerek fizyolojik işlevlerini en uygun ve verimli zamanda gerçekleştirirler (119).
Memelilerde sirkadiyan saat bütün fizyolojiyi ve davranışları etkiler (uyku-uyanıklılık siklusları, endokrin sistem, vücut sıcaklığı, karaciğer metabolizması, renal, kardiyovasküler ve gastrointestinal aktivite) (108,109). Santral sirkadiyan saat beyinde ön hipotalamusta suprakiazmatik nukleus (SCN)‟ta bulunur. Benzer saatler karaciğer, barsak, kalp ve retina gibi periferik dokularda da bulunur (120-123).
Memelilerde saat bir intraselüler mekanizmadır; molekül yapısı santral nöronlarda ve periferik hücrelerde aynıdır. Sirkadiyan ritmlerin oluşması özel saat genlerinin (BMAL1, Period1, Period2, Period3, Cryptokrome1 ve Cryptokrome2) eksprese olmalarına bağlıdır. Birçok saat gen ürünleri transkripsyon faktörleri olarak işlev görürler (99). Son zamanlarda, metabolizma, besin alımı, yemeklerin zamanlaması ve bazı besinlerin sirkadian saati etkilediği bildirilmektedir. Sirkadiyan ritmlerin aksaması da metabolik bozukluklara yol açmaktadır. Metabolizmada rol oynayan birçok hormon insulin, adiponektin, glukagon, kortikosteron, leptin ve ghrelin sirkadiyan dalgalanmalar gösterirler (99,124-128). Birçok canlı türünde gün uzunluğuna bağlı olarak vücut ağırlığının değiştiği gösterilmiştir, bu da vücut ağırlığını kontrol eden sirkadian bir saat olduğuna işaret etmektedir (99). Koyunlarda yapılan
çalışmalarda adipoz dokuda leptin yapımının besin alımından, vücut yağından ve gonadal etkiden bağımsız olarak gün uzunluğu ile düzenlendiği saptanmıştır (129,130). İnsanlarda vardiyalı çalışanlarda obezite insidansının arttığı bildirilmiştir (131). Obezlerde leptin salınımı diurnal varyasyon gösterir fakat daha düşük amplitüdlüdür(132). Sirkadiyan saat, hormonların salınımını düzenleyerek vücut ağırlığının kontrolünü belirleyen ana etken gibi görünmektedir (ġekil 3). Yağ dokusunun adrenaline bağlı lipolizi diurnal değişkenlik gösterir (133). Son zamanlarda yapılan çalışmalarda viseral yağ dokusunda saat ve adipokin genlerinin ritmik ekspresyon gösterdikleri ve ekspresyonlarının obezlerde köreldiği bildirilmiştir (125,134). Yağ asit transport protein 1 (FATP1), fatty acyl-CoA sentetaz 1(ACS1) ve adiposit differansiasyon –related protein (ADRP) ekspresyonları diurnal değişkenlik gösterir. Kemirgenlerde bu genlerin gece eksprese olmaları, daha fazla yağ asit alımına ve trigliserid depolanmasına neden olmuştur (135). Son moleküler çalışmalar BMAL1 geninin adipogenez ve lipid metabolizmasında önemli etkileri olduğunu göstermiştir; ekspresyonunun azalması adipogenezi belirgin azaltmış, tersine fazla ekspresyonu da adipozitlerde lipid sentezini arttırmıştır (136). Yağ içeriği yüksek olan besin ile beslenme sirkadiyan ritmi bozmaktadır. Hayvan çalışmalarında yağ oranı yüksek besin veriminin karanlıkta lokomotor aktiviteyi değiştirdiği ve karanlıkta dinlenme döneminde besin alımını artırdığı gösterilmiştir (137). İnsanlarda ve kemirgenlerde yüksek yağ içeriği olan besinlerle beslenmenin saat genlerinin ekspresyonunu değiştirdiği, leptin, TSH ve testosteron gibi hormonların salınımını bozduğu belirlenmiştir (137,138). Uyku, sirkadiyan sistemin ana parçasıdır. Uyku süresinin kısalmasının obezite ve tip 2 DM insidansını arttırdığı belirlenmiştir (139,140). Uyku süresi kısa olanlarda leptin düzeylerinin azaldığı, ghrelin düzeylerinin arttığı saptanmıştır (141).
Stres ve kortizol:
İnsanlarda kortizolün yükselmesi, hipotalamo-hipofiz-adrenal eksen düzeninin bozulmasına, abdominal yağ dağılımının artmasına ve metabolik sendrom gelişimine neden olabilmektedir (142).
Televizyon seyretme ve ekran baĢında geçirilen zaman:
Çocukluk çağı şişmanlıklarının en önemli nedenlerinden biri televizyon ve bilgisayar oyunları başında geçirilen zamandır (143).
Diyetteki yağ ve karbonhidratlar:
Yağ içeriği yüksek beslenme, termogenezi azaltır. Yağ oranı yüksek diyet aynı miktarda kalori ve protein içeren düşük yağlı diyete göre daha yüksek pozitif yağ dengesine neden olur (144). Ancak yağ içeriği düşük beslenmenin şişmanlığı azalttığına dair veriler çelişkilidir. Diyetteki yağ oranının azaltılması besinlerin karbonhidrat içeriğini arttırmaktadır. Bu da ağırlık kontrolünü olumsuz etkilemektedir (81).
Glisemik indeks ve fiber:
Şekerlerin hepsi aynı insulinojenik cevabı oluşturmazlar. Kompleks karbonhidratlar, amylopektin (α1-4 ve α 1-6 bağlantı kombinasyonları) veya amyloz (α1-4 linear polimeri) şeklinde bulunurlar. Birincisi nişastaya globüler bir şekil verir ve bu yapı barsaklardan daha kolay emilmesine neden olur. Linear formda ise emilim çok daha yavaştır. Bu fizyolojik durum glisemik indeksin (GI) esasını oluşturur ve besin alımından sonra kan şekeri eğrisinin altında kalan alanı belirtir (145). Glisemik
