Osmotik Pompa ve Rektal Yolla

FA!lAD Farın. Bil Der.

10, 19 - 30, 1985 FABAD J. !'harın. Sci.

10, 19 - 30, 1985

Osmotik Pompa ve Rektal Yolla

Uygulanması

M.H. ALKAN(*)

Özet: Modern ter.apötik sistemler farmasötik teknoloji dalındaki

en yeni buluşlardandır. Klasik dozaj şekillerine kıyasla ilacın kont- rollü bir şekilde salınmasını, yan etkil'erin azalmasını veya kalkma·

sını, ve sürekli etkinin elde edilme sini sağlarlar. Terapötik sistemler·

den biri olan osmotik pompalar ilk uygulamalarında deri altına ve perim ton içine yerleştirilerek veya oral yolla uygulanmışlardı. Çok yakın bir

geçmişte ise rektal yolla kullanımları araştırılmaya başlanmıştır. Bu derlemede osmotik pompolar hakkında genel bir bilgi verildikten sonra rektal yolla kullanımları ile ilgili yapılan çalışmalardan bahse·

dilmiştir. Sonuçta osmotik pompaların rıektal yolla kullanımları ile

sıfır derece salınımın ve sürekli et kinin elde edilebileceği, aynı za.

manda karaciğerin ilk geçiş etkisinin önemli bir derecede azaltılabile_

ceği kanısına varılmıştır.

OSMOTIC PUMl'S AND THEIR RECTAL APl'LICATION

Suınmary : Modern Therapeu tic Systems are one of the recent developments of pharmaceutical technology. Thıey are superior to the conventional ctosage forms be cause they can provide controlled zer o ord er drug release anct sustai ned action

effects. Osmotic pumps which are consid-ered with less if any, side as one of the Modern Therapeutic Systems when first de veloped, were used as subcutaneous or intraperitonal implantations and by oral route. In this article after a brief description of Osmotic Pumps, their usage by rectal route is reviewed. It is concludect that the use of Osmotic Pumps by rec-

(*) A.Ü. Eczacılık Fakültesi, Farmasölik Teknoloji Ana Bilim Dalı, Tandoğan, Ankara.

19

tal route can provide a zeru order infusion plasma partial elimination of the hepatic first pass ¹effect.

!eve! profile and

ı

Key Words : Osmotic Pumps, Rectol Drug delivery, Controlled Re.

lease, Antipyrine, Theophylline, Lidocaine, Modern Therapeutic Sys- tems, Diffusion Controlled, Osmotic Controll,ed.

GİRİŞ

İlaçla herhangi bir hastalığın

tedavisinde terapötik etkinin belli bir süre boyunca, yan etkiler gös- termeden ^oluşması istenir. Farma- kolojik etkinin şiddeti ilacın etki istenen bölgedeki konsantrasyonu ile çoğunlukla doğrudan ilişkilidir.

İdeal durum, ^ilacın vücuttaki en

düşük etkili konsantrasyonunun üzerinde, toksik konsantrasyonunun

altında olduğu durumdur. Bu de-

ğerlerin birbirine ^oranı (terapötik

indeks) büyükse ve ^ilacın uzun bir

atılma yarı ömrü varsa tedavi ^alı­

şılagelmiş klasik ilaç ^şekilleri (tab-

>et, kapsül vb.) ile yapılabilir. An- cak ilaçla tedavide her zaman böyle ideal durumlarla karşılaşılamaz. Şa­

yet terapötik indeks dar veya ^ilacın

yarı ömrü ^kısa ise etkili konsantras- yonu istenen süre boyunca ^sağla­

mak sık sık ilaç ^kullanımt ile ^ınüm­

kün olabilir ^(Şekil 1). Tabii bu durum hem pratüı;; değildir hem de

hastanın dikkatli ilaç kullanmasın1 gıerektirir.

~zaman

1 2

3

Şekil 1. Klasik bir dozaj ^şeklinin arka arkaya ^kullanımı ve sıfır d~rece salınım veren bir dozaj ^şekli ile elde edilen kan profilleri.

1- En yüksek güvenilir konsantrasyon, 2 -^Sıfır derece ^salınım, 3 - En ^düşük e,tkili konsantrasyon.

Son yıllarda eczacılıktaki ge-

lişmeler arzu edilen özelliklere sa- hip yeni aktif maddeler keşfetmek

yerine mevcut maddelerin daha ve.

rimli kullanılması yönündedir. Bu- na neden bilinen bir madde üze- rinde çalışmanın genelde daha gü- venilir ve ekonomik olmasıdır. Far- masötik Teknolojide son yıllarda

bu amaçla büyük atılımlar olmuş­

tur. 1960'lı yıllarda klasik ilaç şe­

killerinin kontrollu salınım ör. uza-

tılmış etki verebilecek şekilde ge-

liştirilmeleri gerçekleştirilmiş, da- ha sonraları sürekli etkili şekilleri

elde edilmiştir (1,2). Bu amaçla

kaplanmış veya matris tipi tablet ve granüller hazırlanmıştır. 1970 Ji

yıllarda etken maddenin etkisini

göstereceği bölgeye taşındıktan son- ra salınmasını sağlıyan ilaç taş1y1cı

sistemler üzerinde çalışmalar baş­

Iıyarak, terapötik indeksi dar olan

·maddıelerin daha güvenli ve verimli

kullanıl_mas1 araştırılmalarına baş­

lanmıştır (3-5). Yine aynı yıllarda

kontrollu ilaç salınımını sağlıyan

Modern Terapötik Sistemler geliş_

tirilmiştir (2, 6,7). Bu derlemede ru sistemlerden biri olan Osmotik Pompalardan bahsedilip çok yakın

bir geçmişte ·başlıyan rektal yo ıla uygulamalarına ait yapılmış çalış­

malar anlatılacaktır.

Modern Terapötik Sistemler Etken maddeyi bir depodan kontrollü bir hızda (genellikle sıfı;r

derece) salan ilaç veriliş sistemle- ridir. Klasik ilaç şekillerine kıyas­

la bir çok üstünlükleri vardır. Bun-

ları ·şöyle sıralıyabiliriz:

-- Terapötik sistemden etken maddenin salınım hızı ortamın pH

sı ve hareketi gibi fizyolojik koşul­

lardan fazla etkilenmediği için J..ı

vivo salınım hızı in vitro deneyler- den saptanabilir.

- Etken madde sıfır derece bir hızda sallndığından, etki istenen bölgede oldukça sabit ve istenen te- rapötik aralığa ayarlanmış ilaç lconsantrasyonu elde edilebilir. Mat- ris tipi preparatlarda ve birinci de- rece hızda etken maddeyi salan klasik ilaç şekillerinde salınım hızı

sabit değildir. (Şekil 2).

- Yan etkiler daha az görülür₁ çünkü arka arkaya alınan dozlarda

tıepe noktasındaki ilaç konsantras- yonu gittikçe artabilir (Şekil !) .

- Kontrollu ve saptanabilen bir sürekli etki elde edilir.

- Hastanın ilaç kullanmasın­

dan ileri gelebilecek aksaklıklar tı::-~­

zen % 50 ye varacak bir oranda aza- labilir, çünkü dozaj aralığı klasik ilaçlara kıyasla çok geniştir.

- Tek bir dozaj şeklinde iki

farklı maddenin değişik hızlarda

sürekli salınan preparatı hazırlana.

bilir.

- Bu sistemler yeni maddele- rin toksisite, doz yanıt ilişkileri, ba-

zı farmakokinetik parametrelerjn

saptanmasında güvenlikle kullanı­

labilir.

Modern Terapötik Sistemlerd:ın

kontrollü bir şekilde ilacın salına­

bilmesi için çeşitli fizikokimyas~l

21

O/o

Salınan

100 ,..ıl::'" Sıfır derece

,'

... ··+Birinci derece / ~Matris

50

'

: ^ı I .' I

i I .' I . I :"ı

:,

I

I I I I .·

I •. •

, .·

,;·

0 .__._...

2 __.__

4 ..__.__..

5

__._ __ Zaman (saat)

Şekil 2·. Matris tipi, Sıfır Derece ve Birinci Derece ^Yığlmalı Teorik

Salım Profilleri.

olaylardan yararlanılır. Bunların başında difüzyon ve ^osınos gelir.

Difüzyon ile Etken Maddeyi Salan Terapötik Sistemler :

İlaç salınımı için difüzyondan

yararlanıldığı zaman iki durum olu-

şur; a) Sık dokulu bir zardan ilaç, zarda eriyerek geçer, b) Delikli bir membrandan ilaç deliklerden ge- çer. Her iki durumda da ilaç, kon- santrasyon ^gradyanı yönünde, ^hız

sınırlayıcı membranın içinden dı­

şarı doğru geçer. Bu prensiple ça-

lışan terapötik sistemler ilk ^keşfe­

dilenlerdir v:e göze (pilokarpin içe- ren Ocusert), uterusa (progeste- ron içeren Progestasert), ve deriye

(Skopolamin veya nitrogliserin içe-

ren Transdermal sistemler) uygu.

lanan şekilleri geliştirilmiştir (2,8 . 11).

Osmotik Basınç Etkisi ile Çalışan

Terapötik Sistemler (Osmotik Pompalar) :

Bu tip sistemlerde, sistem için- deki osmotik ^basınç ile sistemin içinde bulunduğu ortamın osmatik

basıncı .arasındaki fark ilacın salın­

masını sağltiYan enerjiyi oluşturur.

Çalışma prensiplerine göre osmotik pompalar da iki gruba ^ayrılır.

a) Basit Osmotik Pompalar : (Elementary Osmotic Pumps) Bu tip pompalarda ^ilacın kendisi .Js- moti'k basıncı oluşturur. Yarı geçir- gen bir zarın içine yerleştirilmiş

ilacın oluşturduğu osmotik basınç

sonucu dış ortamdan sisteme su gi- rer ve ilacı çözer. Bu şekilde iç ba-

sınç artar ve zarda önceden açıl_mış

bir ufak delikten ilaç çözıeltisinin

kontrollü çıkışı sağlanır. Hemen he- men tüm Haç çözününceye kad.ır ilacın akış hızı sabit kalır. Oral

yo!la kullanılmak üzere geliştiril­

miş olan Oros bu prensiple çalı­

şan bir sistemdir [Şekil 3). Metop- rolol, asetazolamit, hidrolazin ve indometasin gibi maddel¹er için

denenmiş, ve in vitro ve in vivo ilaç

salınım hızının hemen hemen ay Lll olduğu gösterilmiştir(l2).

ilac .-

cöieltisL .

cık ıs

o ^eliği

Yarı

geçirgen zar

Su

• •

llac ıceren

osmotik çekirdek

Şekil 3. E!eınen!ary Osmotik Pompanın Yan Kesitinin Şematik Görünüşü.

b) Jenerik Osmotik Pompalar:

Bu sistemler diğerlerine kıyasla da- ha 'karmaşık ve çok amaçlıdır. İlk

defa tasar.tmlan, yapıları vıe çalış­

ma prensipleri Teeuwes ve Yum ta_

rafından ayrıntılı olarak açıklan­

mıştır (13). Böyle bir sistem şema­

tik olarak Şekil 4 de gösterilmek- tedir. İlaç esnek duvarlı bir deoo içjndedir ve deponun dışında os- motik basıncı sağhyan ajanı içe- ren bir bölme vardır. Bu bölme dış

ortamdan yarı geçirgen bir zarla

ayrılmıştır. Osmotik ajan sayesinde su yarı geçirgen zardan geçerek j ç bölgeye hidrostatik basınç yapar.

İlaç çözeltisini içeren dıepo duvarı

esnek yapılı olduğu için deforrne olur ve içerik önceden açılmış olan delikten dışarı sabit hızda salın-..r.

Bu prensiple çalışan osmotik pom- palar kapasite ve salım hızlarına

göre iki tipe ayrılmışlardır. Birinci tipi daha çok hayvanlar üzerindeki

23

pompanın

dış kılıfı

esnek duvar

çıkış deliği

Vs Osmotik madde kompartmanı

Vd İlaç kompartmanı

Şekil 4. Jenerik Osmotik Pompanın Şematik Gösterilişi.

denemeler ıçın geliştirilmiş olup minyatür osmotik pompa ^adı ile dR

tanını,r. Bu pompalar bir veya iki hafta boyunca saatte ^ı.o veya 0.5 µl hızda sıvı salabilecek ^şekilde

geliştirilmişlerdir. İçerdiği toplam

sıvı hacını 200 µ.l dir. 2.5 cm bo- yunda ve 0.6 cm ^çapında ve kap- sül şeklindedir (Şekil 5). Alzet* ti- cari adı tle tanınan minyatür os- motik pompalar deri ^altına veya periton içine yerleştirilerek kul-

lanılırlar. Bleomisin insülin ve val- proik asit gibi maddelerin farel·::r üzerindeki denemeler ^{başarılı ~o­}

nuçlar vermiştir (14.16).

Genel amaçlı 'kullanılan osmotik

pompaların ikinci tipi ise klinik ça-

lışmalarda kullanılmak üzere ge-

liştirilmiştir. İlaç veriliş modülleri

adı ile de tanınan bu sistemler ni- yasada Osmet* ticari ^adı ile bilinjr.

Bu sistemler oral yolla kullanılm:J.k

üzere geliştirilmiştir. Depo kapasi- teleri 2 ml dir. '12 veya 36 saat bo- yunca sabit ^hızda (Ör. 50 µ!/saat) çözeltiyi salabilen şekilleri gelişti­

rilmiştir. Minyatür osmotik pompa lardan daha büyüktürler. 43 mm

uzunluğunda ve 13 mm çapındadır­

lar. Bu modüllerle klinikte antienf- lamatuvar, antihipertansiv madde ve vitaminlerin hastalara ^veriliş­

leri denenmiştir (17).

Jenerik osmotik pompanın (Şe­

kil 5) ilaç ^duvarı stiren butadien kopolimerinden ^oluşur. Osmotik

basıncı sağlayıcı madde olarak sod.

yum klorür, polietilen glikol gibi maddeler kullanılır. Yarı g.eçirgen

(*) Alza Corp., Polo Alto, Cali!ornia, A.B.D.

ı;

lı:ı

Depo Osmo tik Enerji Kaynağı Yarı Geç'ırgen

Zar

1

1

ıll

..

·~-~~

~ıı~ ^l

'ı~,I

ı,

:ili

ıı .

i

' i 1

1 ı.

~

Şekil 5. Akış Ayarlayıcısı ile Birlikte Jenerik Osmotik Pompa,

zar ise selüloz asetat polimerin~

den yapılmıştı,r. Akışı ayarlayıcı kı­

sım polietilen bir tüpten oluşur. Bu- nun görevi difüzyon ile ilacın çı­

kışını önlemek ve düzgün bir akış sağlamaktır.

Son yıllarda jenerik osmotik

pompaların rektal yolla kullanımı araştırılmaktadır. Rektal yolla Haç

kullanımının diğer veriliş yolları,aa

özellikle oral yolla bazı üstünlük- leri vardır(l8,19).

- Oral yolla ilaç kuJlanılam3- dığı durumlarda (mide barsak bo-

zuklukları, kusma, ilacın tadı kötü ise, veya ilaç mide barsak ortamın­

da bozuluyorsa) rektal yol tercih edilir.

- Rektal yolla kullanımda ila-

cın emilimi midenin boşalma .':iü-

resi ile etkilenmez.

- Rektaı yolla verilen bir ilaç

karaciğerdeki ilk geçiş etkisinden korunabilir.

Ancak rektum sıvısının azlığı

ve yüzey alanının küçük olması, fe- çes varlığı ve defekasyon rektal ab- sorpsiyona olumsuz etkiyen faktör- lerdir. Osmotik pompanın rektal uy-

gulanması hem yukarıda sayılan avantajları sağlayıp hem de diğer

rektal uygulanan ilaç şekillerinde

rastlanan istenmiyen faktörlerin gi- derilmesini mümkün kılabilir. işte

bu fikirden hareket eden Hollanda-

lı bir grup ara,,5tırıcı son zaman- larda ilginç çalışmalar yapmakta-

dırlar.

Hem fareler hem de insanlar üz-erinde çalışmalarını sürdüren

25

1 1

1

il

araştırıcılar farelere minyatür os- motik pompaları insanlara ise m,o- dülleri rektal yolla uygulamışlar­

dır (20). İlk araştırmalarında osmo- tik pompadan ilacın salım hızına

etkiyen fa:ktörleri in vitro koşul­

larda incelemişler ve salım hızının

in vivo koşullarda da aynı olup al-

madığını araştırmışlardır. Bu amaç- la deney ^hayvanı olarak fareleri ve model madde olarak da lidokain HCI kullanmışlardır. Çalışmanın sonuçları göstıermiştir ki; in vitro

salım hızı. ortamın karıştırılması­

na, ortamın bileşimine, pompanın

hareketine bağlı kalmaksızın sabit

kalmaktadır, ve in vivo elde edilen

hız ile hemen hemen aynıdır(21).

Aynı çalışmada in vitro deneyler.

~

_..j

'-

3

10

1/)

c

o 0goo ~ r:P

::.:::

c

'-_O-

1

...

c t

<(

0,1 o ^{20 40 60}

den, salınma başlayıncaya kadar belli bir gecikme süresinin gerek-

tiğini de saptıyan araştırıcılar, jn vivo deneylere osmotik ^pompaları bu süre boyunca ^{% 0.9 Nacı} çö- zeltisi içinde tuttuktan sonra ^baş­

lamışlardır (21).

Antipirin ile insanlar üzerinde

yapılan bir diğer çalışmada osmo- tik pompanın rektal uygulanması

sonucu sürekli etki elde edilebile-

ceği gösterildi ve hem tükrük hem kan konsantrasyonlarının, i.v. ı:ın­

füzyon eğrilerine benzer bir şekil­

de değiştiği kanıtlandı (22). Aynı çalışın.ada osmoti'k ^{pompanın .ı-e­}

nilenmesinin veya defekasyonun kan ve tükrük profilini ^bozmadığı da gösterilmiştir (Şekil 6).

Tükrük

Plazma "

otı0 ^o~ oo '•o

o, o o

o o o o

o

80 100 120 140

Zaman (saat)

Şekil 6. Antipirinin Osmotik Pompa ile Rektal Verilişinden sonra Elde Edilen Plazma ve Tükrük Konsantrasyoınlan. /' Sistemin ^Uy~

gulandığı Zaman, ^~ Sistemin Çıkarıldığı Zaman, , / Defekas- yon. (Kaynak 22 den).

Teofilinin yine insanlar üze- rinde denenmesi sonucu bir önceki

çalışma bulguları tekrar kanıtlan­

mış ve günde iki defa ağızdan alt-

E '-..

oı

3

c

o

~

10

5 3

1

c .s

nan çözeltiye kıyasla rektaı yoila sürekli etkinin üstünlüğü bariz bir

şekilde gösterilmiştir (Şekil 7) (23).

Plazma o,a

Tükrük"

.1~~-.-~~.--~+-~--,-~--,,-~-r--~-,-~~...-

0 12 24 36 48 60 72 84 96

Za rna n (Saat)

Şekil 7. Teofiliıı'in Osmotik Pompa ile Rektal Verilişinden sonra Elde Edilen Plazma ( 0) ve Tükrük { 8) Konsantrasyonlarının Ağ;ızdan Verilen Çözelti (O:) Konsantrasyonları İle Kıyaslan..

ması. Kesik: Çizgiler Ağızdan Alman Çözeltinin Günde İki Defa

Uygulanması Sonucu Elde Edilecek Hayali Kan Koınsantras~

yonunu Gösteriyor. (Kaynak 23 den).

Osmotik pompanın rektumda- ki uygulama yerinin karaciğerin ,1k

geçiş etkisine etkiyip etkimiyece-

ğini araştıran bir diğer çalışmada

lidokain içeren ve in vitro salım hı­

zı 65 µg/saat olan osmotik sistem- ler insanlar üzerinde denenmiş ve anusa çok yakın·, anustan 7.5 cm içeriye veya anustan 15 cm içeriye

yerleştirilen sistemlerden kana ge-

çen 1idokain ve m.etabolitinin mik-

tarının farklı olduğu gösterilmiş­

tir (24). Anusa yakın uygulamalar- da. lidokain konsantrasyonu, iç böl- geye yapılan uygulamalarda ise me- tabolitinin kan konsantrasyonu faz- la bulunmuş ve karaciğerin ilk geçiş

etkisinin anusa yakın uygulama ile

engellenebileceği fikri öne sürül~

müştür. Aynı görüşü destekleme

:i.7

amacıyla yapılan bir diğer çalış­

mada propranololun osmotik sis- temle rektal enfüzyonu ile Lv. en- füzyonu karşllaştırılmıştır (25). Ça.

lışmanın sonucu rektal uygulama ile sistemik yararlanımın % 33 ü- nün elde edilebileceğini göstermiş­

tir. Her iki veriliş yolu içinde atıl­

ma yarı ömrü farklı çıkmamıştır.

Rektal veriliş ile ilk geçiş etkisinin

kısmen önlenebileceği ve i.v. enfüz- yona bir altarnatif olabileceği öne

sürülmüştür.

SONUÇ;

Modern Terapötik Sistemler içinde yer alan Osmotik Pompala-

rın deri altına, periton içine yer-

leştirilerek veya oral kullanımlan­

nın yanında rektal yolla da uygu-

lanabileceği gösterilmiş ve bu kul-

lanımları sonucu hem çeşitli neden- lerden dolayı oral yolla ^all,namı~

yan bazı maddelerin sistemik ,-e kontrollü bir şekilde kana geçişle­

rinin, hem de karaciğerin ilk geçiş

etkisinin kısmen de olsa engelleH- mesinin sağlanabileceği kanıtlan­

mıştır.

KAYNAKLAR

l - Robinson J.R. (ed), Sustai- ned and Controlled Release Drug Delivery Systems.

Drugs anct the Pharmaceu~i­

cal Sciences, Vol 6, Marcel Dekker Inc. New York, 1978.

2 - Johnson J.C. (ed) Sustained Release Medications., Noyes Data Corp., New Jersey, AB.

D., 1980.

3 - Speiser P., «Solid Drug C.:l.r- riers in the Colloidal Size Range and their Bioavailabi- lity.» Breimer D.D., Speiser P. ('eds) , Topi es in ^Pharma~

ceutical Sciences. Elsevier / North Holland Biomedic,tl Press, 1981.

4 - Alkan M.I-I. «Lipozomlar I : Özellikleri ve Hazırlama Yön- temleri.» F ABAD Farın. BH.

Der. 8, 181-196, 1983.

5 - Alkan M.H. «Lipozomlar II

İlaç Taşıyıcısı Olarak Kul·

lanımlarL)> F ABAD ^Farrıı. Bil.

Der. 8, 197-212, 1983.

6 - Heilmann K. Thearapeutic Systems: Pattern-Sp~cific

Drug Delivery; Concept and Development. George Thieme Pub., Stuttgart, 1978.

7 - Kaynar N., Ağabeyoğlu t.,

«Modern Terapötik Sistemler:

İlaç Formülasyonunda Yeni

Atılımlar», F ABAD Farın. Bil.

Der., 6, 107-113, 1981.

8 - Hersey J.A. «D·epot Medica- tion», Banker G.S., Rhodes C.T. (eds), Modern Pharma.

ceutics, New York, Marcel Dekker Inc. s. 565, 1979.

9 - Damani N., Theeuwes F.,

«Therapeutic Systems: A No- vel Approach to Controlled Delivery of Pharmaceutical Products.» Ind .. J. Pharm. 39, 1-9, 1977.

10 - Theeuwes F. «Drug Delivery Systems», Pharmac. Ther. 13, '149-151, 1981,

11 - Karim A., «Transdermal De- livery Systems», Proc. Int.

Conf. on Drug Delivery Sys- tems., 28-33, Paris, 1983.

12 - Breimer D.D., «Gastrointes- tinal Drug Delivery Systems » Pro. nt. Conf. on Drug Deli- very Systems, 18-23, Paris, 1983.

13 - Theeuwes F., Yum S.I., «Prin- ciples of the Design and Ope- ration of Generic Osn1otic Purnps for the Delivery of Sernisolid or Liquid Drug For- mulations.)> Ann. Biomed.

Eng. 4, 343-353, 1976.

14 - Lopaschuk G.D., Tahiliani A.G., Mc Neill J.H., «Con- tinuous Long Term Insulin D·elivery in Diabetic Rats Uti- lizing inplanted Osmotic 1vfi- nipumps)}, J. Pharnıacol. 1\iet- hods, 9, 71-75, 1983.

15 - Peng Y.M., Alberts D.S., Clıen

H.S., Mason N., Moon T.E.,

«Antitumour Activity and Plasına Kinetlcs of Bleomy-

cin by Continuous and In- termittent Administration.>>, Br. J. Canc., 41, 644-647, 1930.

16 - Nau H., Zierer R., «Pharnıa­

cokinetics of Valpronic Acid and Metabolites in :rvrousc Plasma and Brain Follo\ving Constant Rate Application of the Drug and its Unsaturated Metabolite with an Osmotic Delivery System.», Biopharm.

Drng Disp., 3, 317-328, 1982.

17 - Eckenhoff B., Theeuwes F., Urquhart .J., «Osmotically Ac- tivated Dosage Forms far ^R:ı­

te - Controlled Drug Deci.

very.», Pharm. Tech. 5, (5), 35.44, 1981.

18 - de Boer A.G., Moolenaar

.t" ..

de Leede L.g.L., Breimer D.

D., «Rectal Drug Administ- ration: Clinical Pharmaco- kinetic considerations.)>, ıCH­

nical. Pharmacokinctics, 7, 285-311, 1982.

19 - de Boer A.G._. de Leede L.G .. .J, Breimer D.D., «Rectal Drug Administration; Partial Avoi- dance of Hepatic First Pa0s Elimination.)>, Phann. Int.

267-269, 1982.

20 - de Leede L.G.J., «Rate Co,ıt­

rolled and Site Spscific R7;c- tal Drug Delivery. Dokto"a Tezi, Leiden, Holland, 1983.

21 - de Leede L.G.J., de Boer AG., Breimer D.D., «Osmotic Drug Delivery Systeın: In Vitro and In Vivo Characteristics. «ICııy­

nak 20, Bölüm 2, 25-37, 1933.

22 - de Leede L.G.J., de Boer A.

G., «Rectal Infusion of the Model Drug Antipyrine with an Osmotic Delivery System.:;,, Biophann. Drug Disp, .21

131-136, 1981.

23 - de Leede L.G .J., de Boer A.

G., van Velzen S.L., Breiıncr

D.D., «Zero Order R·ectal De- livery of Theophylline ln Man with an Osmotic Sys-

.29

tem.» J. Pharmacokinetics Biopharm. 10, 525.536, 1982.

24 - de Leede L.G.J., de Boer A.

G., Feijen C.D., Breiıner D.

D., «Site Specific Rectaı Drug

Adıninistration in Man with an Osmotic Systeın: Influ~n­

ce on First Pass Eliminatic)n of Lidocain)}, ^Pharnı. Res.,

(3), May, 129-134, 1984.

25 - de Leede L.G.J., Hug C.c., ele Lange S., de Boer A.G., Brei- mer D.D., «Rectal and Int- ravenous Infusion of Pron- ranolol to Steady State: Ki- netics and (:3 -Receptor Bloc- kade», Clin. Phannacol. Ther.,

Baskıda.