*Yaz›flma Adresi: Dr. Levent fienyüz, Hacettepe Üniversitesi Edebiyat Fakültesi Psikoloji Bölümü, 06532 Beytepe. Ankara.
H
Haallo op peerriid do ollü ün n S S››ççaan nllaarrd daa Ç Çeev vrreesseell U Uy yaarraan nllaarr T Taarraaff››n nd daan n K
Ko on nttrro oll E Ed diilleen n P Peed daallaa B Baassm maa D Daav vrraan n››flfl›› Ü Üzzeerriin nd deek kii E Ettk kiilleerrii
A
Arrzzuu ÖÖzzkkaann LLeevveenntt fifieennyyüüzz** Hacettepe Üniversitesi
Ö Özzeett
Bu araflt›rmada bir dopamin (DA) D2reseptör antagonisti olan haloperidolün (0.00, 0.08, 0.16 ve 0.32 mg/kg, ip) s›çanlar›n gerçeklefltirdikleri, su ile pekifltirilen pedala basma davran›fl› üzerindeki etkilerinin, davran›fl›n pekifltirilip pekifltirilmedi¤ine, davran›fl›n deneyci taraf›ndan de¤iflimlenen ses ve ›fl›k gibi çevresel uyaranlarca kontrol edilip edilmedi¤ine ve uyaran türüne ba¤l› olarak farkl›lafl›p farkl›laflmad›¤› incelenmifltir.
Araflt›rmada kontrol (n=6), ›fl›k (n= 8) ve ses (n = 7) gruplar› olmak üzere üç gruba ayr›lan 21 adet erkek, albino Wistar s›çan denek olarak kullan›lm›flt›r. Deneklere pekifltireç elde etmek için pedala basmalar›
ö¤retildikten sonra, deney gruplar›n›n pedala basma davran›fllar› ses veya ›fl›k uyaran›n›n kontrolü alt›na sokulmufl ve daha sonra her deneysel oturum için, ilaç etkisi alt›ndaki deneklerin pedala basma davran›fllar›n›n pekifltirildi¤i (S+ koflulu) ve pekifltirilmedi¤i (S- koflulu) koflullarda davran›fl ölçümleri al›nm›flt›r. Her dene¤in her bir deney oturumundaki performans›n› temsil eden ortalama S+ ve S- koflulu pedala basma say›s›
de¤erleri ve her bir denek ve ilaç miktar› için S+ koflulunda yap›lan davran›fl say›s›n›n ayn› denek taraf›ndan ayn› ilaç miktar› etkisi alt›nda gerçeklefltirilen toplam davran›fl say›s›na bölünmesiyle elde edilen oran de¤erleri tekrar ölçümlü ANOVA ve e¤ilim analizleri kullan›larak analiz edilmifltir. Araflt›rman›n bulgular›, DA D2 reseptörlerinin bloklanmas›n›n deneklerin pedala basma davran›fllar›n›n say›s›nda azalmaya yol açmakla birlikte, davran›fl›n çevresel uyaranlarca kontrolünü etkilemedi¤ini göstermifltir.
A
Annaahhttaarr kkeelliimmeelleerr:: Haloperidol, dopamin, D2 reseptörleri, özendirici güdü, s›çan, pedala basma, uyaran kontrolü
A Abbssttrraacctt
The current study examined whether the presence and absence of discrete environmental stimuli controlling water reinforced lever-pressing response could change the well known behavior attenuating effects of dopamine D2receptor antagonist haloperidol (0.00, 0.08, 0.16 and 0.32 mg/kg, ip). 21 rats were trained to bar press to obtain water, and then, divided into three groups. One of the groups was the control group. Remaining two groups of rats were trained to bar press to obtain water in the presence of either an auditory (sound group) or a visual cue (light group). The number of lever-pressing responses for the subjects were recorded in the presence (S+) and absence (S-) of environmental stimuli and reinforcer. Haloperidol suppressed the mean number of responses for all groups, regardless of stimulus conditions. However, the index of persistence obtained for each subject by dividing the number of responses emitted during the presence of respective environmental cue to the number of total responses executed by the same subject under the same conditions, remained the same after haloperidol pretreatment. The results showed that although haloperidol attenuated the number of operant lever-pressing responses, the conditioned motivational properties of environmental cues are unaltered by treatment with the same D2receptor antagonist.
K
Keeyy wwoorrddss::Haloperidol, dopamine, D2receptors, incentive motivation, rat, lever pressing, stimulus control
Psikotik bozukluklar›n tedavisinde, nöroleptik- ler olarak da adland›r›lan ve ortak özellikleri dopa- min (DA) reseptörlerini bloklamak olan antipsiko- tik ilaçlar›n kullan›lmaya bafllanmas›, bu ilaçlar›n etki mekanizmalar›n›n araflt›r›lmas›na neden olmufl ve bu amaçla gerçeklefltirilen çal›flmalar, bir nörot- ransmiter olan DA hakk›ndaki bilgi birikiminin art- mas›na katk›larda bulunmufltur. Bafllang›çta psiko- tik bozukluklarla ve Parkinson hastal›¤› ile iliflki- lendirilen dopaminerjik sistemler (Carlton ve Manowitz, 1984; Cohen ve Servan-Schreiber, 1992), artan araflt›rmalar›n bulgular› yard›m›yla madde kullan›m› ve kötüye kullan›m› (Franken, 2003; Robinson ve Berridge, 1993; Wise ve Bozarth, 1987), ödül ve ödülle iliflkili güdülenme süreçleri (Berridge, 2004; Bozarth, 1991, 1994;
Kelley, 2004; Salamone ve Correa, 2002; Wise, 1982) ile çal›flma belle¤i (Kelley, 2004) ve davra- n›fl stratejilerinin planlanmas›yla (Coenders, Kerbusch ve Vossen, 1993; Grace, 2002) iliflkili olarak da incelenmeye bafllanm›flt›r.
Dopaminerjik sistemlerin yukar›da belirtilen davran›flsal süreçlerle iliflkilerinin incelendi¤i arafl- t›rmalar›n büyük bir k›sm›nda, ilgilenilen davran›fl- sal süreç laboratuvar koflullar›nda, ö¤renme psiko- lojisinin ilke ve ifllemlerinden yararlan›larak deney hayvanlar›nda modellenmekte ve dopaminerjik sis- temin iflleyifli üzerinde do¤rudan ya da dolayl› ola- rak agonist (iletimi artt›r›c›) ya da nöroleptikler gi- bi antagonist (iletimi azalt›c›) etki yapan deneysel müdahalelerin modellenen süreç üzerindeki etkile- ri çal›fl›lmaktad›r. Bu çal›flmalar›n bir k›sm›nda ise, nöroleptiklerin olumlu pekifltireç elde etmeye yö- nelik edimsel davran›fllar üzerindeki etkileri ince- lenmektedir.
Düflük miktarlardaki nöroleptiklerin deney hay- vanlar›nda; yiyecek (Horvitz ve Ettenberg, 1989;
Rolls ve ark., 1974), su (Gerber, Sing ve Wise, 1981; Rolls ve ark., 1974), beyin içi elektriksel uyar›m› (ICBS-Intra Cranial Brain Stimulation) (Fouriezos ve Wise, 1976)) ve kokain, amfetamin ya da eroin (Bozarth ve Wise, 1981; Nakajima, 1986) gibi pekifltireçlerle pekifltirilen çeflitli edim-
sel davran›fllarda yavafllamaya/azalmaya yol açt›k- lar› bilinmektedir. Bu bulgunun Skinner kutusun- daki davran›m s›kl›¤›, davran›mlar aras› süre ve davran›m süresi (Fowler ve Kirkpatrick, 1989;
Gramling ve Fowler, 1985; Trevitt, Atherton, Aberman ve Salamone, 1998), koflu yolundaki kofl- ma h›z› (Wirtshafter ve Asin, 1985) ya da koflullu yer tercihi (conditioned place preference-CPP) (Acquas, Carboni, Leone ve Di Chiara, 1989) gibi farkl› davran›fl ölçümleri için tutarl›l›k göstermesi- ne karfl›n, gözlenen bozulman›n nedenleri üzerinde bir uzlaflma bulunmamaktad›r. Yukar›da özetlenen bulgular› aç›klamak üzere çeflitli kuramsal yakla- fl›mlar gelifltirilmifltir (Ahlenius, 1979; Fowler, 1990; Mason, Beninger, Fibiger ve Phillips, 1980;
Salamone, 1991; Wise, 1982). Bu yaklafl›mlardan bir tanesi, DA antagonistlerinin güdülenmeyle ilgi- li süreçler üzerindeki olas› etkilerine vurgu yapa- rak, geçti¤imiz 30 y›lda DA ve davran›fl iliflkisinin araflt›r›ld›¤› çal›flmalara ve bu çal›flmalar sonucun- da oluflturulan kuramsal çerçevelere flekil vermifl- tir.
DA antagonistlerinin edimsel davran›fllar üze- rindeki bozucu etkilerinin güdülenmeyle iliflkili olabilece¤ini öne süren ilk kuramsal model Wise (1982) taraf›ndan gelifltirilen haz yitimi (anhedoni) kuram›d›r. Salamone ve Correa, (2002) taraf›ndan
“genel haz yitimi kuram›” olarak da adland›r›lan bu kurama göre, hem birincil hem de ikincil olumlu pekifltireçler organizma için haz verici (hedonik) etkilere sahiptir (Wise, 1982). Wise’a (1982) göre bu etki, pekifltirecin beyindeki bir haz sisteminin faaliyetlerinde art›fla yol açmas› sonucunda ortaya ç›kmaktad›r. Çeflitli araflt›rmac›lar (Bozarth, 1990, 1991, 1994; Wise ve Rompre, 1989), modelin var- l›¤›n› savundu¤u haz sisteminin, mezolimbik dopaminerjik sistem oldu¤unu ileri sürmüfltür.
Bozarth’a (1991, 1994) göre, mezolimbik dopami- nerjik sistemin faaliyetlerindeki art›fl, bu art›fla yol açan ya da bu art›flla iliflkili olan yaflant›n›n pekifl- tirici olmas›n› sa¤lay›p, ayn› yaflant›dan yeniden geçmek için güdülenmeyi artt›r›rken, ayn› sistemin faaliyetlerindeki azalma, mevcut pekifltirecin haz
verme özelli¤inin k›smen ya da tamamen yitimine ve dolay›s›yla da pekifltirecin elde edilmesi için gü- dünün azalmas›na yol açmaktad›r. Mezolimbik sis- temdeki dopaminerjik reseptörleri bloklayan nöro- leptikler, pekifltireçlerin haz verici etkilerini azalt- makta ve ilaç etkisi alt›ndaki deney hayvanlar›, davran›flta bulunma istekliliklerini yitirmektedirler.
Bu nedenle, nöroleptikler edimsel davran›fllar›n olumlu pekifltirme yoluyla kazan›lmas›n› güçlefltir- mekte veya olumlu pekifltirme yoluyla kazan›lm›fl olan davran›fllar›n sonuçlar›na ba¤l› olarak sürdü- rülmesini engellemektedir (Wise ve Rompre, 1989).
Haz yitimi kuram›, dopaminerjik sistemler ve çeflitli davran›flsal süreçler aras›ndaki iliflkilerin in- celendi¤i çok say›da araflt›rmaya zemin haz›rlam›fl- t›r. Ancak, DA antagonistlerinin etkisi alt›ndaki de- neklerde gözlenen davran›fl farkl›laflmalar›n›n, ila- ca ba¤l› genel bir güdülenme sorunu ile aç›klana- mayaca¤›na iflaret eden bulgulardaki art›fl, haz yiti- mi kuram›n›n oldukça basit ve aç›klay›c›l›¤› olma- yan bir görüfl olarak kabul edilmesine neden ol- mufltur (Berridge, 2004; Fowler, 1990; Salamone ve Correa, 2002; Salamone, Cousins ve Snyder, 1997).
Haz yitimi kuram›na yöneltilen elefltirilere kar- fl›n, dopaminerjik sistemler ve güdüsel süreçlerin birbirleriyle iliflkili oldu¤u görüflü tamamen terk edilmemifl, DA ve güdü iliflkisinin yeniden tan›m- lanmas› için farkl› yaklafl›mlar gelifltirilmifltir (Berridge, 2003, 2004; Robinson ve Berridge, 1993). Aralar›nda farkl›l›klar bulunmas›na karfl›n, DA ve güdü ile ilgili süreçleri iliflkilendirmek için gelifltirilen yeni yaklafl›mlar›n üzerinde uzlaflt›klar›
en önemli nokta, olumlu pekifltirmenin gerçekleflti-
¤i ortamlarda edimsel davran›fl›n bafllat›lmas›, yön- lendirilmesi ve sürdürülmesini sa¤layan süreçler ile edimsel davran›fllar›n pekifltirilmesini sa¤layan sü- reçlerin birbirlerinden ayr›larak incelenmesi gerek- ti¤inin kabulüdür (Berridge, 2003, 2004; Berridge ve Robinson, 1998; Ettenberg ve McFarland, 2003;
McFarland ve Ettenberg, 1998; Milgram, 2004;
Salamone ve Correa, 2002). Bu ay›r›m çerçevesin-
de, dopaminerjik sistemlerin iflleyifli ile davran›fl›n sonuçlar›n›n davran›flta bulunan organizma üzerin- deki etkileri aras›ndaki iliflki yerine, edimsel koflul- lama ortamlar›nda gerçekleflerek hedef obje ile (olumlu pekifltireçle) etkileflime neden olan ya da hedefin yak›nl›¤›n›, elde edilebilirli¤ini veya olas›- l›¤›n› artt›ran davran›fllar›n bafllat›l›p yönlendiril- mesini sa¤layan güdüsel süreçler ve DA aras›ndaki iliflki incelenmeye bafllanm›flt›r (Berridge, 2004;
Ettenberg ve McFarland, 2003; McFarland ve Ettenberg, 1998; Robinson ve Berridge, 1993;
Salamone ve Correa, 2002).
Olumlu pekifltireçlerle ilgili güdüsel süreçler oldukça karmafl›k olmakla birlikte en önemli bile- flenlerinden bir tanesinin özendirici (incentive) gü- dü oldu¤u ileri sürülmektedir (Berridge, 2003, 2004; Berridge ve Robinson, 1998; Robinson ve Berridge, 1993). Robinson ve Berridge’e (1993) göre özendirici güdünün kazan›lmas› ve davran›fl›
etkileyebilmesi için; bir d›fl uyaran, olay ya da ye- rin pekifltireçle iliflkilendirilmesi ve bunlar›n zihin- sel temsillerinin dikkat çekici hale gelmesi, yani özendirici de¤er/önem (incentive salience) kazan- mas› gereklidir.
Çevresel uyaranlar›n özendirici de¤er kazanma- s› ve davran›fl› bafllat›p yönlendirir hale gelmesinin üç aflamal› bir süreç sonucunda gerçekleflti¤i ileri sürülmektedir (Berridge, 2003; Berridge ve Robinson, 1998; Robinson ve Berridge, 1993). Bu sürecin ilk aflamas›nda, belirli bir davran›fl› izleyen pekifltireç, duyumdan al›nan hazz›n temelini olufl- turan hofllanmay› ortaya ç›kart›r. Bir d›fl uyaran, olay ya da yerin özendirici de¤er kazanmas› süreci- nin bu ilk aflamas›nda dopaminerjik sistemin önem tafl›mad›¤› ileri sürülmektedir (Berridge, 2003;
Berridge ve Robinson, 1998; Kelley, 2004). Süre- cin ikinci aflamas›nda ise, yaflanan hoflnutlu¤un, ya- flant›n›n gerçekleflti¤i ortamla veya bu ortamdaki nesne ve olaylarla klasik koflullama yoluyla iliflki- lendirilmesi gerçekleflir (Berridge, 2003; Berridge ve Robinson, 1998; Robinson ve Berridge, 1993).
Özendirici de¤er kazanma sürecinin son aflamas›n- da, hazla iliflkilendirilmifl olay, ortam ya da nesne-
lere ait alg› ya da zihinsel temsillere de¤er/önem at- fedilir (Berridge, 2003, 2004; Berridge ve Robinson, 1998; Robinson ve Berridge, 1993). Özendirici de-
¤er yüklenilen bir uyaran›n varl›¤› onunla iliflkilen- dirilen pekifltirece duyulan iste¤i tetiklemekte ve hedefe yönelik davran›fllar›n bafllat›lmas› ve sürdü- rülmesini sa¤lamaktad›r. Ancak bu durum art›k pe- kifltirecin haz vericili¤inden (hofllanmadan) ba¤›m- s›z olarak gerçekleflmektedir (Berridge, 2003, 2004; Berridge ve Robinson, 1998; Robinson ve Berridge, 1993). Görüldü¤ü gibi, özendirici güdü- lenme kuram›na göre, pekifltirme ifllemi s›ras›nda ifllevleri ve temellerindeki nöral mekanizmalar›
farkl›l›klar tafl›yan ve kuramc›lar taraf›ndan “iste- me” (wanting) ve “hofllanma” (liking) olarak ad- land›r›lan iki ayr› süreç ifl bafl›ndad›r.
Özendirici güdülenme yaklafl›m›na göre, bir uyaran›n pekifltireçle iliflkilendirilerek özendirici özellikler kazanmas› süreci ile bu özellikleri kazan- m›fl olan bir uyaran›n edimsel davran›fl› bafllatmas›, yönlendirmesi ve sürdürülmesini sa¤lamas›, dopaminerjik sisteme yap›lan müdahalelerden etki- lenecektir ve bu süreçler bozulacakt›r (Berridge, 2003, 2004; Berridge ve Robinson, 1998; Robinson ve Berridge, 1993).
Davran›fl› kontrol eden uyaranlar ve davran›fl aras›ndaki iliflkinin dopaminerjik sistemlere yap›- lan müdahalelerden etkilenebilece¤i ve bunun da edimsel davran›flta bozulmaya yol açabilece¤i gö- rüflü Salamone (1991, 1992) taraf›ndan da ileri sü- rülmüfltür. Salamone ve arkadafllar› (Salamone ve Correa 2002; Salamone ve ark., 1997), dopaminin özellikle de nukleus akkumbensteki dopaminin, davran›fllar›n çevresel uyaranlarca bafllat›l›p yön- lendirilmesini sa¤lamas› aç›s›ndan önemli oldu¤u- nu savunmaktad›r. Bu sürecin bafllamas› için ise güdüsel öneme sahip bir uyaran›n nukleus akkum- benste dopaminerjik art›fla yol açmas›n›n gerekli oldu¤u belirtilmifltir (Deadwyler, Hayashizaki, Cheer ve Hampson, 2004; Phillips, Stuber, Heien, Vightman ve Carelli, 2003; Salamone ve ark., 1997). Berridge’e (2003) göre de, pekifltireci haber veren ipuçlar› nukleus akkumbenste dopaminerjik
aktiviteyi artt›rmakta ve bunun sonucunda da istek- lilikte art›fl meydana gelmektedir. Çeflitli araflt›rma- larda (Bassareo ve Di Chiara, 1999; Datla, Ahier, Young, Gray ve Joseph, 2002; Schultz, Dayan ve Montague, 1997) varl›¤› gösterilen bu art›fl saye- sinde koflullu uyaran›n güdüsel öneminin hipokam- pus, amigdala ve korteksten gelen bilgiler de kulla- n›larak de¤erlendirildi¤i ve dene¤in pekifltireç elde etmek için harekete geçerek, pekifltireci elde etmek için uygun davran›fllar› sürdürdü¤ü belirtilmektedir (Horvitz, 2002; Toates, 2001).
Yukar›da özetlenen süreç dopaminerjik olmas›
nedeniyle nöroleptiklerden etkilenmeye aç›k ol- makla birlikte, bu süreci belirleyen yaflant›lardaki farkl›laflmalar›n da nöroleptiklerin davran›flsal etki- lerini de¤ifltirebilece¤i ileri sürülmektedir (Grace, 2002; Horvitz ve Eyny, 2000; Salamone ve ark., 1997). Örne¤in; özendirici önem kazanm›fl uyaran- lar›n varl›¤›nda nukleus akkumbenste gerçekleflen dopaminerjik art›fl›n, DA antagonistlerinin dopaminerjik iletimde neden oldu¤u engellemenin üstesinden gelebilece¤i savunulmaktad›r (Grace, 2002; Horvitz ve Eyny, 2000; Salamone ve ark., 1997). Bu durumda, özendirici öneme sahip bir uyaran taraf›ndan kontrol edilmekte olan bir edim- sel davran›fl›n antipsikotiklerin bozucu etkilerine duyarl›l›¤›n›n, ayn› davran›fl›n bu uyaran taraf›ndan kontrol edilmedi¤i ya da özendirici önemi daha dü- flük olan bir uyaran taraf›ndan kontrol edildi¤i ko- flullara göre daha düflük olmas› beklenir (Horvitz ve Eyny, 2000; Robinson ve Berridge, 1993).
Salamone ve Correa (2002), davran›fl›n koflullu uyaranlarca kontrolünün, DA antagonistlerinin davran›flsal etkilerinde bir fark yarat›p yaratmad›¤›- n›n incelenmesi gerekti¤ini, ancak bu konunun ye- terince araflt›r›lmam›fl oldu¤unu vurgulamaktad›r.
Bu konunun araflt›r›lmas› sadece nöroleptiklerin davran›flsal etkilerinin aç›klanabilmesi için de¤il, güdü ile ilgili süreçlerin nörobiyolojik temellerinin daha iyi anlafl›labilmesi için de yararl› olacakt›r.
Güdü ile ilgili süreçlerin nörobiyolojik mekaniz- malar› hakk›nda sahip olunan bilgiler ise özellikle, madde ba¤›ml›l›¤›n›n sürdürülmesine ve tedavisin-
de baflar›s›zl›¤a yol açan çeflitli etkenlerin tan›m- lanmas›nda ve Parkinson bozuklu¤unun çeflitli be- lirtilerinin anlafl›lmas›nda ve tedavisinde yeni aç›- l›mlar sa¤layacakt›r (Berridge, 2003; Crombag, Grimm ve Shaham, 2002; Deadwyler ve ark., 2004;
Franken, 2003; Kritikos ve ark., 1995; Phillips ve ark., 2003; Robinson ve Berridge, 1993).
Davran›fl› kontrol eden çeflitli çevresel uyaran- lar ile deney hayvanlar›n›n davran›fllar› aras›ndaki iliflkinin nöroleptiklerden nas›l etkilendi¤ini do¤ru- dan test eden çok az say›da araflt›rma bulunmakta- d›r (Beninger ve Hahn, 1983; Beninger ve Herz, 1986; Blackburn, Phillips ve Fibiger, 1987;
Coenders ve ark., 1993; Crombag ve ark., 2002;
Franklin ve McCoy, 1979; Horvitz ve Ettenberg, 1991; Horvitz ve Eyny, 2000; Lynch ve Carey, 1987; McFarland ve Ettenberg, 1997, 1998, 1999).
Bu araflt›rmalar; davran›fl› kontrol eden uyaranlar›n türü, bu uyaranlarca kontrol edilen davran›fllar, DA antagonistlerinin etkilerinin davran›fl›n uyaranlarca kontrolüne ba¤l› olarak farkl›lafl›p farkl›laflmad›¤›- n› göstermeye yönelik ifllemler ve araflt›rmalarda kullan›lan DA antagonistleri aç›s›ndan farkl›l›klara sahiptir.
Bu araflt›rmalar›n baz›lar›nda araflt›rmac›lar, olumlu pekifltireç elde etmeye yönelik edimsel dav- ran›fllar›n ba¤lamsal veya iyi tan›mlanm›fl uyaran- larca kontrol edilmesini sa¤lay›p, nöroleptiklerin bu davran›fllar üzerindeki etkilerinin çevresel uya- ran koflullar›ndaki farkl›laflmalara ba¤l› olarak de-
¤iflip de¤iflmedi¤ini incelemifllerdir (Clody ve Carlton, 1980; Ettenberg ve McFarland, 2003;
Franklin ve McCoy, 1979; Horvitz ve Eyny, 2000;
McFarland ve Ettenberg, 1997, 1998). Bu araflt›r- malar›n bulgular›, DA D2reseptör antagonistlerinin davran›fl üzerindeki etkilerinin davran›fl›n uyaran taraf›ndan kontrol edilip edilmedi¤ine ba¤l› olarak farkl›laflt›¤›n›, uyaran taraf›ndan kontrol edilen davran›fllar›n DA antagonizminden etkilenmedi¤i- ni göstermektedir.
Yukar›da özetlenen bulgular, s›çanlarda davra- n›fl› kontrol eden uyaranlar›n bu özelliklerini nöro-
leptik etkisi alt›nda bile koruduklar›na ve pekiflti- reçle iliflkilendirilmifl uyaranlarca kontrol edilen edimsel davran›fllar›n DA antagonistlerinden etki- lenmedi¤ine iflaret etmektedir. Bu nedenle, edimsel davran›fllar›n özendirici de¤ere sahip uyaranlarca kontrolünün dopamine ba¤l› olmad›¤› ileri sürül- müfltür (Horvitz ve Ettenberg, 1991; McFarland ve Ettenberg, 1997, 1999). Ancak, bu görüfle temel teflkil eden bulgular›n rapor edildi¤i araflt›rmalar›n hemen hemen tamam›nda s›çanlar›n koflu yolunda- ki koflma davran›fllar›n›n ele al›nd›¤› ve bu davran›- fl› incelemek için kullan›lan deneysel yöntemin, de- neklere günde bir kez davran›flta bulunma f›rsat›n›n verildi¤i ayr›fl›k denemeler yöntemi oldu¤u dikkat çekmektedir. Bu durumda, herhangi bir genelleme yap›lmadan önce, dopaminin özendirici güdülenme sürecinde rol oynamad›¤› sav›n›n farkl› yöntemler kullan›larak baflka davran›fllar için de geçerli olup olmad›¤›n›n s›nanmas›n›n yararl› olaca¤› belirtil- mektedir (Ettenberg ve McFarland, 2003). K›saca- s›, eldeki veriler, edimsel davran›fl›n uyaranlarca kontrolü ve DA aras›ndaki olas› bir iliflkinin redde- dilmesi için yeterli de¤ildir.
Bu araflt›rman›n amac› davran›fl tekrar›na izin veren serbest edim yönteminin kullan›ld›¤› bir de- neysel düzenlemeden yararlan›larak, bir DA D2re- septör antagonisti olan haloperidolün, s›çanlar›n pekifltireç elde etmek için bir Skinner kutusunda gerçeklefltirdikleri pedala basma davran›fllar› üze- rindeki etkilerinin davran›fl›n çevresel uyaranlarca kontrol edilip edilmedi¤ine ve davran›fl› kontrol eden uyaran türüne ba¤l› olarak farkl›lafl›p farkl›- laflmad›¤›n› incelemektir.
Y Yöönntteemm
Araflt›rmada deney hayvanlar›na yap›lan uygu- lamalar Hacettepe Üniversitesi Etik Kurulunca onaylanm›fl (Karar Tarihi: 10.07.2002, Karar No:
2002/36-05) ve deney hayvanlar› üzerinde gerçek- lefltirilen uygulamalarda etik kurulun belirledi¤i kurallara uyulmufltur.
Ö Örrnneekklleemm
Deneyde 24 adet erkek, albino Wistar s›çan de- nek olarak kullan›lm›flt›r. Ancak, deney süresince gerçekleflen denek kayb› nedeniyle araflt›rma 21 denekle tamamlanabilmifltir. Deney bafllang›c›nda 90-110 günlük olan s›çanlar›n ortalama a¤›rl›klar›
259 gramd›r.
Çal›flma süresince istedikleri kadar yem tükete- bilecekleri kafeslerde bar›nd›r›lan denekler, bu de- neyden önce herhangi bir deneysel ifllemden geç- memifl olup, ilaç veya enjeksiyonla ilgili herhangi bir yaflant›lar› yoktur. Deneklerin bar›nd›r›ld›¤›
odan›n ›fl›kland›r›lmas› 12 saat ayd›nl›k (08:00- 20:00) ve 12 saat karanl›k (20:00-08:00) döngüsü sa¤lanacak flekilde düzenlenmifltir. Deney boyunca tüm ifllemler bu döngünün ayd›nl›k safhas›nda ger- çeklefltirilmifltir.
Tüm denekler, deney boyunca günde toplam bir saat su tüketmelerine izin veren bir su yoksunlu¤u tarifesine tabi tutulmufllard›r.
V
Veerrii TTooppllaammaa AArraaççllaarr››
D
Deenneeyy AAyygg››tt››.. Deney, s›v› pekifltireç verilmesi- ni sa¤layan bir mekanizmaya sahip olan bir Skin- ner kutusunda (Ralph Gerbrands Co., Inc. Arling- ton, Massachusetts, USA) gerçeklefltirilmifltir. Pe- dal›n 3 cm yukar›s›na yerlefltirilmifl olan 12 voltluk bir ampulden sa¤lanan ›fl›k, deney gruplar›ndan bi- risi için pedala basma davran›fl›n›n pekifltireçle so- nuçlanaca¤›n› haber veren bir uyaran olarak kulla- n›lm›flt›r. Bir sinyal jeneratörü (Wavetek, SanDiego, California, USA) taraf›ndan üretilerek, deney ayg›- t› üzerine yerlefltirilen bir hoparlör (4 Ω, 1 Ω) ara- c›l›¤› ile verilen 1500 Hz, 80 db ses ise di¤er deney grubu için ayn› amaçla kullan›lm›flt›r. Ses düzeyi, literatür (Ross ve LoLordo, 1987) esas al›narak be- lirlenmifltir. Pedala basma say›s›, Skinner kutusuna ba¤l› olan bir bilgisayar (IBM-PC2) yard›m›yla kaydedilmifltir.
‹‹llaaçç.. Bu çal›flmada, bir DA D2reseptör antago- nisti olan haloperidolün davran›flsal etkileri ilac›n ilgili literatür (örn. Fowler ve Senyuz, 1993) teme-
linde belirlenen üç farkl› miktar› (0.08, 0.16 ve 0.32 mg/kg) kullan›larak test edilmifltir.
‹laç çözeltileri (1 ml/kg) ilaç uygulamas›n›n ya- p›ld›¤› günün sabah›nda haz›rlanm›flt›r. Deneklere ilaç verilmesi; ilaç etkisi alt›nda davran›fl ölçümle- rinin al›nd›¤› günlerde, her bir s›çan için günlük de- nemelere bafllan›lmas›ndan 45 dakika önce, kar›n zar› içerisine (i.p.) enjeksiyon yoluyla gerçekleflti- rilmifltir.
‹‹flfllleemm
Deneklere, laboratuvara getirilmelerini izleyen ilk 4 gün herhangi bir uygulama yap›lmam›fl ve la- boratuvar koflullar›na uyum sa¤lamalar› için zaman tan›nm›flt›r. Uyum süresi sonras›nda, deneklerin günlük su tüketimleri kademeli olarak artan bir fle- kilde k›s›tlanm›fl ve deneklerin kafeslerinde günde 1 saat süreyle su tüketmelerine izin veren bir yok- sunluk tarifesi uygulanmaya bafllanm›flt›r. Su yok- sunlu¤u tarifesi deneyin geri kalan k›sm› boyunca yürürlükte kalm›flt›r. Daha sonra toplam dört afla- madan oluflan deneysel uygulamalara geçilmifltir.
Bu aflamalar afla¤›da özetlenmifltir:
II.. aaflflaammaa.. ‹lk aflamada, her bir dene¤e, Skinner kutusunda su elde etmek için pedala basma davra- n›fl› kazand›r›lm›flt›r. Denekler günde 10’ar dakika- l›k koflullama denemelerine tabi tutulmufllard›r. Bir denemede en az 10 kez pedala basabilen her dene-
¤in ö¤renme ölçütünü yerine getirdi¤i kabul edil- mifl ve bu aflama o denek için sonland›r›lm›flt›r.
IIII.. aaflflaammaa.. Denekler pedala basma davran›fl›n›
kazand›ktan sonra, seçkisiz olarak üç gruba ayr›l- m›fl ve gruplar deney koflullar›na seçkisiz olarak atanm›flt›r. Bu aflamadaki koflullama denemeleri de 10 dakika süre ile s›n›rland›r›lm›flt›r. Davran›fl› ger- çeklefltirdikleri ortamda var olan görsel/iflitsel uya- ran farkl›laflmalar› haricindeki uygulamalar, her üç grup için de ayn›d›r. Kontrol grubunda yer alan de- nekler (n = 6) için pedal, deneyci taraf›ndan bir da- kika aktif (bas›ld›¤›nda pekifltireç sa¤layan meka- nizmay› harekete geçiren), bir dakika pasif (bas›l- d›¤›nda pekifltireç sa¤layan mekanizmay› etkileme- yen) konuma getirilmifltir. Daha sonra bu döngü
deneme sonuna kadar tekrarlanm›flt›r. Deney grup- lar›ndan birisi için ›fl›k (›fl›k grubu, n = 8), di¤eri için ise ses (ses grubu, n = 7), birer dakika süreyle pedal›n aktif oldu¤unu haber veren uyaranlar ola- rak kullan›lm›fl ve denekler sadece bu uyaranlar›n varl›¤›nda pedala bast›klar›nda su elde edebilmifl- lerdir (S+ koflulu). Bu uyaranlar›n yoklu¤unda (S- koflulu) gerçekleflen pedala basma davran›fllar› ise pekifltirilmemifltir. Pekifltirecin elde edilebilir oldu-
¤u ve olmad›¤› durumlar›n s›ralamas› her bir denek ve her bir gün için ayr› ayr›, seçkisiz olarak belir- lenmifltir. Skinner kutusunda bulunan her denek, kutuda bulundu¤u sürenin toplam 5 dakikas›n› pe- dala basma davran›fl›n›n pekifltirildi¤i (S+ koflulu), geri kalan süreyi ise pedala basman›n pekifltirilme- di¤i (S- koflulu) koflullarda geçirmifltir. Pekifltirecin elde edilebilir oldu¤u koflulda, sabit oranl› (FR1) pekifltirme tarifesi uygulanm›flt›r. 10 dakikal›k de- neme süresinin bitiminde oturuma son verilerek de- nek kafesine al›nm›fl ve 30 dakika sonra bir saat sü- reyle su tüketmesine imkan verilmifltir.
Denekler için bu aflaman›n sonland›r›lmas›n›n ölçütü; iki ard›fl›k gün, 10’ar dakikal›k koflullama denemelerinde, pedala basma davran›fllar›n›n % 65’ini pekifltirecin elde edilebilir oldu¤u dönemde gerçeklefltirmeleridir.
IIIIII.. aaflflaammaa.. Tüm denekler ay›rt etme ölçütünü yerine getirdikten sonra, 6 gün boyunca detaylar›
II. aflamada aç›klanan ifllemlere devam edilmifltir.
IIVV.. aaflflaammaa. Dördüncü aflamada ilaç etkileri test edilmifltir. Denekler haloperidolün araflt›rmada kul- lan›lan tüm düzeylerine (0.08, 0.16 ve 0.32 mg/kg, i.p.) birer kere maruz b›rak›lm›fl ve ilac›n farkl›
miktarlar›, olas› bir s›ralama etkisini engellemek amac›yla Latin Kare desenine uygun olacak flekilde dengelenerek verilmifltir. Her bir ilaç uygulamas›, olas› ilaç birikimi etkisini ortadan kald›rmak için birbirlerinden ikifler gün aral›kla gerçeklefltirilmifl- tir. Haloperidol enjeksiyonu günlerini birbirinden ay›ran ikifler günlük zaman dilimlerinde de davra- n›fl ölçümleri al›nmaya devam edilmifltir. Ancak bu günlerden ilkinde deneklere hiçbir enjeksiyon ya-
p›lmazken, bunu izleyen gün, her bir dene¤e, dene- melerden 45 dakika önce serum fizyolojik (1ml/kg) enjekte edilmifltir. Bu aflamada Skinner kutusu içe- risinde gerçeklefltirilen ifllemler, deneyin III. afla- mas›nda gerçeklefltirilen ifllemlerle ayn›d›r.
B Buullgguullaarr
Verilerin analizi öncesinde, deneklerden al›nan davran›fl ölçümleri afla¤›da özetlenen düzenlemele- re tabi tutulmufltur.
Araflt›rmada serum fizyolojik enjeksiyonu fark- l› günlerde olmak üzere iki kez gerçeklefltirilmifl ve iki farkl› günde de davran›fl ölçümleri al›nm›flt›r.
‹lac›n s›f›r miktar›n›n uyguland›¤› iki farkl› günde kaydedilen davran›fl ölçümleri aras›nda fark olup olmad›¤› 3 (grup) X 2 (koflul: S+ ve S-) X 2 (gün) son iki faktörde tekrar ölçümlü ANOVA kullan›la- rak s›nanm›flt›r. Analiz sonuçlar›; sadece koflul te- mel etkisinin manidar oldu¤unu göstermifltir (F (1,18) = 255.76,p < .01). Analizin, tüm deneklerin 1. ve 2. salin gününde sergiledikleri performansta farkl›laflma olmad›¤›n› göstermesi nedeniyle, her bir dene¤in, S+ ve S- koflullar› için ayr› ayr› olmak üzere, bu iki günün davran›fl say›s› de¤erlerinin or- talamas› hesaplanm›fl ve ilac›n s›f›r miktar› alt›nda- ki performans› temsil eden de¤er olarak daha son- raki analizlerde kullan›lm›flt›r.
Hat›rlanaca¤› gibi, her dene¤in her bir deney oturumundaki pedala basma say›s›, S+ ve S- koflul- lar›nda, birer dakikal›k 5 zaman dilimi için kayde- dilmifltir. Analizler öncesinde, her bir koflulda ger- çekleflen toplam pedala basma say›s› 5’e bölüne- rek, her dene¤in ölçümlerin al›nd›¤› deney oturu- mundaki performans›n› temsil eden ortalama S+ ve S- koflulu pedala basma de¤erleri elde edilmifltir.
Ortalama pedala basma de¤erleri analizlere tabi tu- tulan ba¤›ml› de¤iflkenlerden bir tanesini olufltur- maktad›r.
Ayr›ca, ilaç etkisi alt›ndaki göreli performans farkl›laflmalar›n› ifade eden bir gösterge olarak her bir denek ve ilaç miktar› için S+ koflulunda yap›lan davran›fl say›s›n›n ayn› denek taraf›ndan ayn› ilaç miktar› etkisi alt›nda gerçeklefltirilen toplam davra-
n›fl say›s›na bölünmesiyle elde edilen de¤erin 100 ile çarp›lmas›yla bir oran de¤eri hesaplanm›flt›r.
Davran›flta ›srarc›l›¤›n göstergesi olarak kabul edi- len bu de¤er verilerin analizinde kullan›lan di¤er ba¤›ml› de¤iflkendir.
‹statistiksel analizler, yukar›da belirtilen ba-
¤›ml› de¤iflkenlere ait de¤erler grup üyeli¤i ve öl- çümler s›ras›nda etkisi alt›nda olunan ilaç miktar›- na göre düzenlendikten sonra gerçeklefltirilmifltir.
Gerçeklefltirilen tüm istatistiksel analizler için α = .01 manidarl›k düzeyi esas al›nm›flt›r.
Pedala basma say›s› için veriler; 3 (Grup) X 2 (Koflul) X 4 (‹laç miktar›) son iki faktörde tekrar ölçümlü ANOVA kullan›larak analiz edilmifltir.
Analiz sonuçlar› Tablo 1’de gösterilmektedir.
Tablo 1’de özetlenen analiz sonuçlar›, grup te- mel etkisinin manidar olmad›¤›n› göstermektedir.
Buna karfl›n ilaç miktar› ve koflul temel etkilerinin manidar oldu¤u görülmüfltür (s›ras›yla, F (3, 54) = 169.165,p < .01; F (1, 18) = 44.596, p < .01). Ana- liz sonuçlar›na göre, ilaç miktar› X koflul ortak et-
kisi de manidard›r, F (3, 54) = 10.014, p < .01.
Grup X ilaç miktar›, grup X koflul, grup X koflul X ilaç miktar› ortak etkileri ise manidar de¤ildir. Bu sonuçlara göre, hangi grupta yer ald›klar› fark et- meksizin, tüm deneklerin pedala basma davran›flla- r›, ilac›n miktar›na ba¤l› olarak de¤ifliklik göster- mekle birlikte, ilac›n pedala basma davran›fl› üze- rindeki etkileri davran›fl›n hangi koflullar alt›nda gerçekleflti¤ine ba¤l› olarak da farkl›laflmaktad›r.
Deneklerin S+ ve S- koflullar›nda gerçeklefltir- dikleri davran›fl say›lar›n›n ortalamalar› gruplar ve haloperidolün her bir miktar› için fiekil 1’de göste- rilmektedir.
Grup etkisinin manidar olmamas› nedeniyle bü- tün gruplar›n verileri bir araya getirildikten sonra, ilaç miktar› X koflul etkilefliminin kayna¤›n› incele- mek amac›yla, iki farkl› yol izlenmifltir. ‹lk olarak, S+ ve S- koflullar› için ayr› ayr› olmak üzere tek yönlü, tekrar ölçümlü ANOVA ve e¤ilim analizle- ri uygulanm›flt›r. ‹kinci olarak ise, deneklerin her bir ilaç miktar› etkisi alt›ndaki davran›fl say›s› orta- lamalar› Tukey testi kullan›larak karfl›laflt›r›lm›flt›r.
T Taabblloo 11
‹laç aflamas› davran›fl say›s› ölçümlerine uygulanan 3 (Grup) X 2 (Koflul) X 4 (‹laç miktar›) son iki faktörde tekrar ölçümlü ANOVA sonuçlar›
D
Dee¤¤iiflfliimm KKaayynnaa¤¤›› KKaarreelleerr TTooppllaamm›› SS..DD.. OOrrttaallaammaa KKaarree FF
G
Grruuppllaarr aarraass››
Grup Hata (Grup) G
Grruupp iiççii
‹laç miktar›
Grup X ‹laç miktar›
Hata (‹laç miktar›) Koflul
Grup X Koflul Hata (Koflul)
‹laç miktar› X Koflul Grup X ‹laç miktar› X Koflul Hata (‹laç miktar› X Koflul)
48.347 356.605
5172.415 128.734 550.370 294.522 9.554 118.875 169.713 42.432 305.064
2 18
3 6 54 1 2 18 3 6 54
24.173 19.811
1724.138 21.456 10.192 294.522 4.777 6.604 56.571 7.072 5.649
1.220
169.165*
2.105
44.596*
0.723
10.014*
1.252
*p < .01
S+ koflulu için gerçeklefltirilen ANOVA sonuç- lar›, ilaç miktar› etkisinin manidar oldu¤unu gös- termifltir (F (3, 60) = 84.425,p < .01). E¤ilim ana- lizi ise, manidar bir do¤rusal e¤ilimin varl›¤›n› or- taya koymufltur (F (1, 20) = 294. 958,p < .01). fie- kil 1’de görüldü¤ü gibi, ilaç miktar› artt›kça tüm deneklerin S+ koflulunda gerçeklefltirdikleri pedala basma say›lar› azalmaktad›r.
ANOVA sonuçlar›, S- koflulunda gerçeklefltiri- len pedala basma say›lar› için de ilaç miktar› etki- sinin anlaml› oldu¤unu göstermifltir (F (3, 60) = 26.919,p < .01). E¤ilim analizi ise, S- koflulu için manidar bir 2. dereceden (quadratic) e¤ilimin varl›-
¤›n› ortaya koymufltur (F (1, 20) = 8.702,p < .01).
Varl›¤› saptanan 2. dereceden e¤ilimin yorumlana- bilmesi amac›yla, Tukey testi kullan›larak ortala- malar aras› karfl›laflt›rmalar gerçeklefltirilmifltir.
Tukey testi sonuçlar›na göre; haloperidolün 0.00 ile 0.08 (q4-20 = 8.44,p < .01), 0.00 ile 0.16 (q4-20 = 15.65,p < .01), 0.00 ile 0.32 (q4-20 = 18.19,p < .01), 0.08 ile 0.16 (q4-20 = 7.21,p < .01) ve 0.08 ile 0.32 mg/kg (q4-20 = 12.15,p < .01) miktarlar›n›n etkisi al- t›nda gerçekleflen pedala basma say›s› ortalamalar›
aras›nda manidar farkl›l›klar görülürken, 0.16 ile 0.32 mg/kg miktarlar› için hesaplanan ortalamalar aras›nda manidar bir fark›n olmad›¤› bulunmufltur.
Ek analiz sonuçlar› S- koflulunda deneklerin perfor- manslar›nda 0.16 mg/kg haloperidol etkisi alt›nda
ortaya ç›kan ve ilac›n 0.32 mg/kg’l›k miktar›nda da varl›¤›n› koruyan bir taban etkisinin gözlendi¤ini ortaya koymaktad›r.
fiekil 1’de görüldü¤ü gibi tüm gruplar için, ilaç miktar› artt›kça S+ koflulundaki ortalama de¤erler ile ayn› deneklerin S- koflulundaki ortalama de¤er- leri aras›ndaki fark kapanmaktad›r. ‹laç miktar›n- daki art›flla birlikte azalma gösteren bu fark›n ilaç miktarlar›ndan en az birisi için manidar olmamas›- n›n da ilaç miktar› X koflul etkileflimine yol açabi- lece¤i düflünülerek, S+ ve S- koflulu ortalamalar›
her bir ilaç miktar› için Tukey testi kullan›larak karfl›laflt›r›lm›flt›r. Tukey testleri sonucunda, bütün ilaç miktarlar› için S+ ve S- koflullar› aras›ndaki farkl›l›klar›n manidar oldu¤u bulunmufltur. Di¤er bir deyiflle, 0.00, 0.08, 0.16 ve 0.32 mg/kg miktar- lar› için, S+ koflulu ortalamalar› (s›ras›yla; = 18.243, 12.019, 4.829, 2.619), S- koflulu ortalama- lar›ndan (s›ras›yla; = 4.1, 2.343, 0.843, 0.314) manidar olarak daha yüksektir (s›ras›yla; q 8-54 = 84.46, 57.79, 23.80, 13.77,p < .01).
‹laç etkisi alt›nda gözlenen performans azalma- s› her iki koflulda da ortaya ç›kmakla birlikte, ilac›n S+ koflulunda gerçeklefltirilen davran›fllar›n toplam davran›fllara oran›nda bir farkl›laflma yarat›p yarat- mad›¤› da bu araflt›rmada ele al›nm›flt›r. Davran›fl oranlar›n›n gruplara ve ilaç miktar›na ba¤l› olarak farkl›lafl›p farkl›laflmad›¤›n› s›namak amac›yla ve- rilere 3 (Grup) X 4 (‹laç miktar›) son faktörde tek- rar ölçümlü ANOVA uygulanm›flt›r. Analiz sonuç- lar› Tablo 2’de gösterilmifltir.
Analiz sonuçlar› grup temel etkisinin manidar oldu¤unu ortaya koymufltur (F (2, 18) = 21.805, p < .01). Bu sonuçlar, gruplardan en az bir tanesi- nin davran›m oran›n›n di¤erlerininkinden farkl› ol- du¤unu ortaya koymaktad›r. Analiz sonuçlar›na göre, ilaç miktar› temel etkisi ile ilaç miktar› X grup ortak etkisi ise manidar de¤ildir. Di¤er bir de- yiflle, gruplar aras› farkl›l›klara karfl›n kontrol, ›fl›k ve ses gruplar›nda yer alan deneklerin S+ koflulun- da davran›flta bulunma tercihleri, ilac›n bütün mik- tarlar›nda korunmufltur. Tüm gruplar ve ilac›n her
x
x fi
fieekkiill 11.. ‹laç Aflamas›nda S+ ve S- koflullar›nda Gerçeklefltirilen Ortalama Davran›fl Say›lar› ve Standart Hata De¤erlerine Ait E¤riler. Kesintili çizgiler tüm deneklere ait de¤erleri göstermektedir.
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22
0.00 mg/kg 0.08 mg/kg 0.16 mg/kg 0.32 mg/kg
Doz
Ortalama Davranış Sayısı
S+ Kontrol S+ Işık S+ Ses S- Kontrol S- Işık S- Ses S+ GENEL S- GENEL
‹laç Miktar›
bir miktar› için hesaplanan oran de¤erlerinin ortala- malar› fiekil 2’de gösterilmektedir.
Gruplar aras› fark›n kayna¤›n› incelemek ama- c›yla, tüm ilaç miktarlar› için veriler birlefltirilmifl ve daha sonra Tukey testi kullan›larak gruplar ara- s› karfl›laflt›rmalar yap›lm›flt›r. Analiz sonucu, ›fl›k grubu davran›fl oran› ortalamas›n›n ( = 88.72), kontrol grubu davran›fl oran› ortalamas›ndan ( = 74.5) manidar bir biçimde yüksek oldu¤unu göster- mifltir (q3-18 = 7.72, p < .01). Benzer flekilde, ses grubunun davran›fl oran› ortalamas›n›n da ( = 91.178), kontrol grubu davran›fl oran› ortalamas›n- dan ( = 74.5), manidar bir biçimde yüksek oldu-
¤u bulunmufltur (q3-18= 9.059,p < .01). Ifl›k ve ses
grubu davran›fl oranlar› aras›ndaki fark ise manidar de¤ildir (q3-18= 1.347,p > .01).
T Taarrtt››flflmmaa
Bu bölümde, önce pedala basma say›lar› ile il- gili bulgular, daha sonra ise oran de¤erleri ile ilgili bulgular araflt›rman›n amaçlar› ve ilgili literatür ba¤lam›nda tart›fl›lmaktad›r.
Araflt›rman›n pedala basma say›lar›yla il- gili bulgular›ndan ilki, haloperidolün s›çanlar›n hem S+ koflulunda, hem de S- koflulunda gerçek- lefltirdikleri edimsel davran›fl say›lar›nda azalmaya neden oldu¤udur. DA antagonistlerinin edimsel davran›fllarda veya “kendili¤inden” gerçekleflen davran›fllarda azalmaya yol açt›¤›n› gösteren çal›fl- malar›n (Fowler ve Kirkpatrick, 1989; Mason ve ark., 1980) bulgular›n› destekleyen bu tablo, mev- cut araflt›rmada haloperidolün aktif miktarlar›n›n kullan›ld›¤›n›n kan›t› olarak de¤erlendirilmektedir.
Haloperidol etkisi alt›ndaki deneklerde hem S+
hem de S- koflullar›nda gözlenen davran›fl azalma- s›n›n, ilaç taraf›ndan ortaya ç›kart›lan genel bir se- dasyon etkisinden kaynakland›¤› düflünülebilir. Bu araflt›rmada bu sav›n reddedilmesine olanak sa¤la- yabilecek ölçümler al›nmam›flt›r. Ancak, Salamone ve arkadafllar›n›n (1996) haloperidolün s›çan dav- ran›fllar› üzerindeki sedatif etkilerinin de incelendi-
¤i deneylerinin bulgular›, mevcut çal›flmada kulla- x
x x x T
Taabblloo 22
‹laç aflamas› S+ koflulunun varl›¤›ndaki pedala basma yüzdelerine uygulanan 3 (Grup) X 4 (‹laç miktar›) son faktörde tekrar ölçümlü ANOVA sonuçlar›
D
Dee¤¤iiflfliimm KKaayynnaa¤¤›› KKaarreelleerr TTooppllaamm›› SS..DD.. OOrrttaallaammaa KKaarree FF
G
Grruuppllaarr aarraass››
Grup Hata (Grup) G
Grruupp iiççii
‹laç miktar›
Grup X ‹laç miktar›
Hata (‹laç miktar›)
4138.376 1708.076
442.666 484.701 3197.990
2 18
3 6 54
2069.188 94.893
147.555 80.783 59.222
21.805*
2.492 1.364
*p < .01
fi
fieekkiill 22.. ‹laç aflamas› S+ koflulunda yap›lan davran›fllar›n, S+ ve S- koflulunda yap›lan toplam davran›fllara oran› (%) ve standart hatalar.
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
0.00 mg/kg 0.08 mg/kg 0.16 mg/kg 0.32 mg/kg
İlaç Miktarı
Ortalama Davranış Oranı
Kontrol Işık Ses
n›lan miktarlara oldukça yak›n miktarlardaki (0.05- 0.15 mg/kg, ip) haloperidolün, ya deneklerin peda- la basma davran›fllar›n› etkilemeyecek kadar düflük düzeylerde sedasyona yol açt›¤›n› ya da sedasyon ortaya ç›kartmad›¤›n› göstermektedir. Ayr›ca hat›r- lanaca¤› gibi mevcut araflt›rmada, S+ koflulunda ilaç etkisi alt›nda gerçekleflen davran›fl say›s›nda ilaç miktar›na ba¤›ml› ve do¤rusal e¤ilim izleyen bir azalma gözlenirken, S- koflulunda bir taban et- kisinin ortaya ç›kt›¤› bulunmufltur (fiekil 1). Hem Salamone ve arkadafllar›n›n (1996) bulgular› hem de deneklerin pedala basma örüntülerinde ilaç etki- si alt›nda gözlenen azalman›n davran›fl›n gerçeklefl- ti¤i koflullara ba¤l› olarak farkl›l›klar göstermesi, her iki koflulda da gözlenen davran›fl azalmas›n›n genel bir sedasyonla aç›klanmas›n› imkans›z k›l- maktad›r.
S+ ve S- koflullar›nda ilaca ba¤l› davran›fl azal- mas›n›n grup üyeli¤inden ba¤›ms›z bir flekilde ger- çekleflmesi, bu araflt›rman›n davran›fl say›s› ile ilgi- li bir di¤er bulgusunu oluflturmaktad›r. S- koflulun- da gerçekleflen davran›fllar›n grup üyeli¤inden etki- lenmesi beklenilmemektedir. Ancak S+ koflulunda davran›fllar› deneyci taraf›ndan de¤iflimlenen bir çevresel uyaran taraf›ndan kontrol edilmeyen kont- rol grubu ile, davran›fllar› ses veya ›fl›k taraf›ndan kontrol edilir hale getirilen deney gruplar› aras›nda ilaç etkisi alt›nda fark bulunamamas› araflt›rman›n amaçlar› aç›s›ndan önem tafl›maktad›r. Bu bulgu, özendirici önem kazanm›fl uyaranlar›n varl›¤›nda nukleus akkumbenste gerçekleflen dopaminerjik ar- t›fl›n, DA antagonistlerinin dopaminerjik iletimde neden oldu¤u engellemenin ve dolay›s›yla da haloperidolün davran›flsal etkilerinin bir k›sm›n›n üstesinden gelebilece¤ini savunan araflt›rmac›lar›n (Grace, 2002; Horvitz ve Eyny, 2000; Salamone ve ark., 1997) savlar›n› desteklememektedir. Buna ek olarak ayn› bulgu, DA D2reseptör antagonistlerinin olumlu pekifltireç elde etmeye yönelik davran›fllar üzerindeki etkilerinin davran›fl›n çevresel uyaranlar taraf›ndan kontrol edilip edilmedi¤ine ba¤l› olarak farkl›laflt›¤›n›, çevresel uyaranlar taraf›ndan kont- rol edilen davran›fllar›n, nöroleptiklerden etkilen-
medi¤ini gösteren araflt›rma bulgular›yla da (Ettenberg ve McFarland, 2003; Franklin ve McCoy, 1979; Horvitz ve Eyny, 2000; McFarland ve Ettenberg, 1997, 1998, 1999) çeliflmektedir.
Bu çeliflkinin, deneyci taraf›ndan amaçlan›lma- makla birlikte, kontrol grubundaki deneklerin pe- dala basma davran›fllar›n›n da uyaran kontrolü alt›- na girmesinden kaynakland›¤› düflünülebilir. Pekifl- tireç verilmesini sa¤layan mekanizman›n sesinin Skinner kutusundaki s›çanlar için edimsel davran›- fl› kontrol eden bir uyaran haline gelebildi¤i ve bu uyaran taraf›ndan kontrol edilen “kafa sokma” dav- ran›fl› ölçümlerinin bir DA D2reseptör antagonisti olan raklopridden etkilenmedi¤i bilinmektedir (Horvitz ve Eyny, 2000). Mevcut araflt›rmada, kontrol grubunda yer alan deneklerin pedala basma davran›fllar› için de benzer bir durumun söz konusu olmas›n›n gruplar aras› fark oluflmas›n› engelleme olas›l›¤› bulunmaktad›r.
Araflt›rmada kontrol ve deney gruplar›n›n peda- la basma say›lar› aras›nda fark bulunamamas›, S+
koflulunda uyaran kontrolünün tüm gruplar için varl›¤› kabul edilerek aç›klanabilmekle birlikte, ilaç etkisi alt›ndaki tüm deneklerin pedala basma davran›fllar›nda S+ koflulunda ilaç miktar›na ba-
¤›ml› bir azalma gözlenmesi, özendirici uyaranla- r›n davran›fl üzerindeki kontrolünün dopaminerjik olmad›¤› görüflüne zemin haz›rlayan araflt›rmalar›n bulgular›yla (Horvitz ve Ettenberg, 1991;
McFarland ve Ettenberg, 1997, 1998) çeliflmekte- dir. Hat›rlanaca¤› gibi, bu görüfle temel teflkil eden araflt›rmalarda, çevresel uyaranlar taraf›ndan kont- rol edilen davran›fllar›n DA antagonizminden etki- lenmedi¤i, DA antagonisti etkisi alt›ndaki denekle- rin davran›fllar›n›n ilaç öncesi düzeyde devam etti-
¤i bulunmufltur (Ettenberg ve McFarland, 2003;
Franklin ve McCoy, 1979; Horvitz ve Eyny, 2000;
McFarland ve Ettenberg, 1997, 1998). Bu araflt›r- mada ise, pekifltireç sa¤layan mekanizman›n sesi de dahil olmak üzere, farkl› uyaranlar taraf›ndan kontrol edilen pedala basma davran›fl› say›lar›nda ilaç miktar›na ba¤l› bir azalma gözlenmifltir. Bul- gular aras›ndaki farkl›l›¤›n kullan›lan pekifltireç tü-
ründen, uyaran türü ve süresinden, kullan›lan D2 antagonistinin türü veya miktar›ndan kaynaklanma olas›l›¤›n›n yok denecek kadar az oldu¤unu göste- ren araflt›rmalar bulunmaktad›r (Coenders ve ark., 1993; Ettenberg, Cinsavich ve White, 1979;
Hammond, Torok ve Ettenberg, 1991; Horvitz ve Eyny, 2000; Salamone ve ark., 1991; Sanger ve Perrault, 1995; Stanford ve Fowler, 1997;
Woolverton ve Virus, 1989). Bu durumda, çevresel uyaranlar taraf›ndan kontrol edilen edimsel davra- n›fllar›n nöroleptiklerden etkilenmedi¤ini gösteren araflt›rmalar›n bulgular› ile mevcut araflt›rman›n bulgular› aras›ndaki çeliflkinin araflt›rmalarda ince- lenen davran›fllar›n ve/veya davran›fllar› incelemek için kullan›lan yöntemlerin farkl›l›¤›ndan kaynak- lanmas› mümkündür.
Nöroleptiklerin pedala basma ve koflma gibi de-
¤iflik topografyalara sahip edimsel davran›fllar üze- rindeki etkilerinin farkl›laflabilece¤ini gösteren bulgular var olmakla birlikte (Ettenberg ve ark., 1979; Ettenberg, Koob ve Bloom, 1981; Levin, 1988), edimsel davran›fl›n gerçeklefltirilmesi için harcan›lmas› gereken gücün, edimsel davran›fl›n karmafl›kl›¤›n›n, ö¤renilmifllik düzeyinin, davran›- fl›n ilaç öncesi düzeyinin veya yürürlükte olan pe- kifltirme tarifesinin de edimsel davran›fllar›n nöro- leptiklerin etkilerine olan duyarl›l›¤›n› belirleyici etkenler oldu¤unu gösteren bulgular mevcuttur (Gramling ve Fowler, 1985; Rolls ve ark., 1974).
Bu nedenle, koflma ve pedala basma davran›fllar›n›
do¤rudan karfl›laflt›rmak mümkün görülmemekte, bulgular aras›ndaki çeliflkinin ortaya ç›kmas›nda davran›fl› incelemek için kullan›lan yöntemler ara- s›ndaki farkl›l›¤›n belirleyici oldu¤u düflünülmek- tedir.
Daha önceki araflt›rmalar›n yöntemleriyle bu araflt›rman›n yöntemi aras›ndaki en belirgin fark, davran›fl tekrar›n›n ve davran›fla ba¤l› olarak birden fazla kez pekifltireç al›nmas›n›n mümkün olup ol- mamas›yla ilgilidir. Bir tanesi (Horvitz ve Eyny, 2000) hariç olmak kayd›yla, uyaranlar taraf›ndan kontrol edilen davran›fllar›n DA antagonistlerinden etkilenmedi¤ini bildiren araflt›rmalarda,, deneklerin
pekifltireç elde etmelerine arac›l›k eden koflma dav- ran›fl›n› günde bir kez gerçeklefltirmelerine izin ve- ren ayr›fl›k denemeler yönteminden yararlan›lm›flt›r (Ettenberg ve McFarland, 2003; Franklin ve McCoy, 1979; Horvitz ve Eyny, 2000; McFarland ve Ettenberg, 1997, 1998). Bu çal›flmada ise, Skinner kutusunda davran›fl tekrar›n› mümkün k›- lan bir düzenlemeden yararlan›lm›flt›r. Çeflitli arafl- t›rmac›lar, nöroleptik etkisi alt›ndaki deneklerce gerçeklefltirilen edimsel davran›fllar›n tekrar›n›n ve buna ba¤l› olarak birden fazla kez pekifltireç elde etmenin, deneklerin davran›flta bulunma kapasite- lerini (Fowler, 1990; Fowler ve Kirkpatrick, 1989;
Mason ve ark., 1980) veya güdülerini (Robinson ve Berridge, 1993; Wise, 1982) farkl›laflt›rabilece¤ini ve bu farkl›laflmalar›n da, edimsel davran›fl ölçüm- leri üzerinde bozucu etkilere sahip olabilece¤ini ileri sürmüfllerdir (Robinson ve Berridge, 1993;
Liao ve Fowler, 1990; Ljunberg, 1987; McFarland ve Ettenberg, 1997, 1998; Wise, 1982).
Özendirici güdülenme kuramc›lar›na (Berridge ve Robinson, 1998; Robinson ve Berridge, 1993) göre, özendirici önem kazanm›fl olan bir uyaran›n davran›fl› etkilemeye devam edebilmesi için, bu uyaran›n özendiricili¤inin sürekli olarak yenilen- mesi (reboosting) gerekmektedir. Bu yenilenmenin gerçekleflmesi için ise, özendirici öneme sahip uya- ranla karfl›lafl›ld›¤›nda sahip olunan istemenin her seferinde, hofllanma taraf›ndan izlenmesi zorunlu- dur. DA antagonistleri yenilenmenin uygun bir bi- çimde gerçekleflmesini engellemektedir. Yenilen- menin gerçekleflmemesinin davran›flsal do¤urgula- r›n›n ne olaca¤› konusunda zamanla farkl›laflan gö- rüfller ileri sürülmüfltür. Örne¤in, Robinson ve Ber- ridge (1993) yenilenmemenin (deboosting) davra- n›flta azalmaya neden olaca¤›n› ileri sürerken, daha sonraki y›llarda yenilenmenin gerçekleflmemesi- nin, uyaranlar›n önceden kazan›lm›fl özendirici güçlerini etkilemeyece¤i savunulmufltur (Berridge ve Robinson, 1998). Robinson ve Berridge’in (1993) kuramlar›n›n erken dönemlerinde savun- duklar› görüfllerini davran›fl tekrar›na izin verilen düzenlemelerde gözlenen davran›fl azalmas›n› aç›k-
lamak amac›yla kullanmak mümkündür. Örne¤in, bu araflt›rmada, özendirici öneme sahip uyaranlar›n varl›¤›nda yap›lan her davran›fl›n sonucunda elde edilen pekifltirecin yenilenmeyi desteklemedi¤i, bu nedenle de uyaranlar›n özendirici de¤erlerini yitir- dikleri ve deneklerin davran›flta bulunmay› b›rak- t›klar› düflünülebilir. Davran›fl tekrar›n›n davran›flta bozulmaya yol açan bir de¤iflken oldu¤u görüflü Fowler (1990) taraf›ndan da savunulmufltur.
Fowler’a (1990) göre nöroleptik molekülleri ve DA molekülleri, striatumdaki postsinaptik DA D2 reseptörlerini etkilemek için bir yar›fl halindedir.
Davran›fl tekrar›n›n gerekli oldu¤u koflullarda, bafl- lang›çta sinaptik bofllukta DA reseptör antagonist- lerinin etkilerinin k›smen de olsa üstesinden gelme- ye yetecek miktarda DA bulunmaktad›r. Ancak davran›fl tekrar›yla birlikte sinaptik boflluktaki kul- lan›labilir DA miktar› azal›r ve DA taraf›ndan etki- lenen post sinaptik reseptör miktar›, davran›fl›n ger- çekleflmesi için gerekli olan bir kritik de¤erin alt›- na iner. Bunun sonucunda ise önce davran›fl›n ger- çekleflmesi güçleflir, daha sonra ise davran›fl yap›la- maz hale gelir (Fowler, 1990). Görüldü¤ü gibi, bu yaklafl›ma göre hem ilaç miktar› hem de davran›fl tekrar› davran›fl›n etkilenme düzeyi üzerinde belir- leyici olmaktad›r. Bu araflt›rmada haloperidolün tekrarlanan davran›fl say›s› ölçümleri üzerindeki et- kilerinin, tek denemelik koflma davran›fl› ölçümle- rinden farkl›l›klar tafl›mas›n›n Fowler (1990) tara- f›ndan ileri sürülen ve antipsikotiklerin Parkinson benzeri belirtilerini aç›klamak için kullan›lan süreç ile aç›klanabilece¤i düflünülmektedir.
Bu araflt›rmada, pedala basma say›lar›na ek ola- rak, davran›fl›n pekifltirildi¤i dönemde gerçekleflen davran›fl say›s›n›n toplam davran›fl say›s›na bölün- mesiyle elde edilen oran de¤erleri, Milgram’›n (2004) bir olay›n ödüllendirici olup olmad›¤›n›
gösteren iki ölçütten birisi oldu¤unu savundu¤u, davran›flta ›srarc›l›¤›n (persistence) bir göstergesi olarak kabul edilmifltir. Farkl› terimlerle ifade edil- mekle birlikte Milgram’›n (2004) “›srarc›l›k” ve Berridge ve Robinson’un (1998) “isteme” kavram- lar›n›n örtüfltükleri görülmektedir. Bu nedenle bu
araflt›rmada oran de¤erlerinin, deneklerin pekifltire- ce yönelik istekliliklerini yans›tt›¤› kabul edilmifl- tir.
Oran de¤erleriyle yap›lan analizler sonucunda oran ölçümlerinin haloperidolden etkilenmedi¤i bulunmufltur. Davran›fl say›lar›nda azalma olmas›- na karfl›n, davran›fllar›n büyük bir ço¤unlu¤unun pekifltirecin elde edilebilir oldu¤u dönemde gerçek- lefliyor olmas› (fiekil 2), deneklerin, pekifltireci ha- la istedikleri anlam›na gelmektedir. Berridge ve Robinson (1998), Skinner kutusunda kaydedilen davran›fl ölçümlerinin “isteme” ve “hofllanma” sü- reçlerinin ayr›flt›r›lmas›na izin vermedi¤ini, dolay›- s›yla da pedala basman›n bu süreçlerin incelenme- si için uygun bir ölçüm olmad›¤›n› belirtmektedir.
Bu araflt›rma ise pedala basma ölçümlerinin de “is- teme” sürecinin incelenmesi için kullan›labilece¤i- ni göstermektedir. Buna ek olarak, davran›fl›n uya- ranlarca kontrolünün DA antagonistlerinden etkile- medi¤ini gösteren araflt›rma bulgular›n›n, ayr›fl›k denemeler yöntemi d›fl›ndaki bir yöntem ve farkl›
bir davran›fl kullan›larak desteklenmesi, bu olgu- nun kullan›lan yöntem ve davran›fla özgü olup ol- mad›¤› sorusuna (Ettenberg ve McFarland, 2003) yan›t sa¤lan›lmas›na katk›da bulunmaktad›r.
Oran de¤erlerinin ilaç etkisi alt›nda de¤iflmek- sizin kald›¤› bulgusu ilk bak›flta, davran›fl›n özendi- rici uyaranlarca kontrolünün dopaminerjik olmad›-
¤› görüflüne (McFarland ve Ettenberg, 1997, 1998;
Salamone ve Correa, 2002) destek sa¤larken, Ro- binson ve Berridge’in (1993) söz konusu sürecin dopaminerjik oldu¤u görüflü ile çeliflmektedir. An- cak, bu bulgu, davran›fl›n özendirici uyaranlarca kontrolünün dopaminerjik olup olmad›¤›n›n›n ka- bulü ya da reddi için yeterli de¤ildir. DA reseptör- lerinin en az iki alt türü oldu¤u uzun süredir bilin- mektedir (Kebabian ve Calne, 1979). Özendirici motivasyon ve dopaminerjik sistemler aras›ndaki iliflki hakk›ndaki tart›flmalara temel teflkil eden araflt›rmalar, DA D2reseptör antagonistlerinin kul- lan›ld›¤› çal›flmalard›r. Oysa son zamanlarda dav- ran›fllar›n çevresel uyaranlarca kontrolünde DA D1 reseptörlerinin D2 reseptörlerinden daha büyük
önem tafl›d›¤› ileri sürülmektedir (Ettenberg ve McFarland, 2003; Crombag ve ark., 2002; Horvitz ve Eyny, 2000; Kelley, 2004; Wade, De Witt ve Richards, 2000). Bu nedenle benzer araflt›rmalar›n D1 reseptör antagonistleri kullan›larak gerçekleflti- rilmesinin yararl› olaca¤› düflünülmektedir.
Ses ve ›fl›k gruplar›n›n kontrol grubuna göre da- ha yüksek oran de¤erlerine sahip olmas›, nöroleptik etkisi alt›ndaki deneklerin özendirici öneme sahip uyaranlara dikkat etme ve bu uyaran- lar› de¤erlendirme kapasitelerinin bozulmad›¤›n›
ve davran›fllar›n›n bu uyaranlarca kontrol edildi¤i- ni göstermektedir. Çeflitli araflt›rmac›lar (Horvitz ve Eyny, 2000; Salamone ve ark., 1997) nöroleptik etkisi alt›ndaki deneklerin davran›fllar›n›n “daha güçlü” uyaranlar taraf›ndan kontrol edilmesi duru- munda, buna ba¤l› olarak nukleus akkumbensteki dopaminerjik aktivite art›fl› nedeniyle nöroleptikle- rin davran›fl üzerindeki bozucu etkilerinin k›smen de olsa azalt›labilece¤ini savunmufltur. Bu araflt›r- mada elde edilen, ›fl›k ve ses gruplar›n›n davran›fl oranlar›n›n kontrol grubuna göre daha yüksek oldu-
¤u bulgusu, ›fl›k ve sesin, kontrol grubunun davra- n›fllar›n› kontrol eden çevresel uyaranlara göre “da- ha güçlü” uyaranlar olduklar›n› düflündürebilir.
Ancak, oran ölçümleri için gruplar aras›nda gözle- nen farkl›l›k, deneklerin pedala basma say›lar›na yans›mam›flt›r. Baz› araflt›rmac›lar (Cador ve ark., 1991; Hooks ve Kalivas, 1995; White ve Milner, 1992) DA antagonistlerinin etkisi alt›ndaki denek- lerin, güdünün etkilerini eyleme aktarmada prob- lemler yaflad›klar›n› ileri sürmektedir. Serbest edim yönteminin kullan›lm›fl olmas›n›n da bu problemle- ri artt›rmas› mümkündür (Sokolowski ve Salamone, 1998). Bu araflt›rmada da, özendirici güdülenme sürecindeki farkl›laflmalar›n, ilaç etkileri nedeniyle, pedala basma davran›fl›n› kontrol eden motor sü- reçlere bire bir aktar›lamad›¤› düflünülmektedir.
Sonuç olarak bu araflt›rman›n bulgular›; DA D2 reseptörlerinin bloklanmas›n›n deneklerin edimsel pedala basma davran›fllar›n›n say›s›nda azalmaya yol açmakla birlikte, davran›fl›n çevresel uyaranlar- ca kontrolünü etkilemedi¤ini göstermektedir. Bu
bulgular bir yandan nöroleptiklerin edimsel davra- n›fllar üzerindeki bozucu etkilerinin s›n›rlar›n›n çi- zilmesine, di¤er yandan da güdü ile ilgili süreçleri belirleyen nörobiyolojik mekanizmalar›n daha iyi anlafl›lmas›na katk›da bulunmaktad›r. Bu nörobiyo- lojik mekanizmalar hakk›nda sahip olunan bilgiler ise özellikle, madde ba¤›ml›l›¤›n›n sürdürülmesine ve tedavisinde baflar›s›zl›¤a yol açan çeflitli etken- lerin tan›mlanmas› ve “tedavi” ile ilgili yeni aç›l›m- lar sa¤layacakt›r.
K
Kaayynnaakkllaarr
Acquas, E., Carboni, E., Leone, P., & Di Chiara, G. (1989).
SCH 23390 blocks drug-conditioned place-preference and place-aversion: anhedonia (lack of reward) or apahty (lack of motivation) after dopamine-receptor blockade? Psychopharmacology (Berl), 99 (2), 151- 155.
Ahlenius, S. (1979). An analysis of behavioural effects produced by drug-induced changes of dopaminergic neurotransmission in the brain. Scandinavian Journal of Psychology, 20 (1), 59-64.
Bassareo, V., & Di Chiara, G. (1999). Modulation of feeding-induced activation of mesolimbic dopamine transmission by appetitive stimuli and its relation to motivational state. European Journal of Neuroscience, 11 (12), 4389-4397.
Beninger, R. J., & Hahn, B. L. (1983). Pimozide blocks establishment but not expression of amphetamine- produced environment-specific conditioning. Science, 220, 1304-1306.
Beninger, R. J., & Herz, R. S. (1986). Pimozide blocks establishment but not expression of cocaine–produced environment-specific conditioning. Life Sciences, 38 (15),1425-1431.
Berridge, K. C. (2003). Pleasures of the brain. Brain and Cognition, 52, 106-128.
Berridge, K. C. (2004). Motivation concepts in behavioral neuroscience. Physiology & Behavior, 81, 179-209.
Berridge, K. C., & Robinson, T. E. (1998). What is the role of dopamine in reward: hedonic impact, reward learning, or incentive salience? Brain Research Reviews, 28, 309-369.
Blackburn, J. R., Phillips, A. G., & Fibiger, H. C. (1987).
Dopamine and preparatory behavior: I. effects of pimozide. Behavioral Neuroscience, 101 (3), 352-360.
Bozarth, M. A. (1990). Drug addiction as a psychobiological process. D. M. Warburton (Ed.). Addiction Controversies. London, Harwood Academic Publishers, 112-134. http://www.addictionscience.net/
ARUreport04.html
Bozarth, M. A. (1991). The mesolimbic dopamine system as a model reward system. P. Willner, & J. Scheel-Krüger (Eds.). The Mesolimbic Dopamine System: From Motivation To Action. London, John Wiley and Sons, 301-330. http://wings.buffalo.edu/aru/ MALTA.html Bozarth, M. A. (1994). Pleasure systems in the brain. D. M.
Warburton (Ed.). Pleasure: The Politics And The Reality. NewYork, John Wiley and Sons. 5-14.
http://wings.buffalo.edu/aru/ARUreport01.htm Bozarth, M. A., & Wise, R. A. (1981). Heroin reward is
dependent on a dopaminergic substrate. Life Sciences, 29 (18), 1881-1886.
Cador, M., Robbins, T. W., Everitt, B. J., Simon, H., Le Moal, M., & Stinus, L. (1991). Limbic-Striatal Interactions in Reward-Related Processes: Modulation by the Dopaminergic System. P. Willner & J. Scheel-Krüger (Eds.). The Mesolimbic Dopamine System: From Motivation to Action. John Wiley & Sons Ltd., 225-250.
Carlton, P. L., & Manowitz, P. (1984). Dopamine and schizophrenia: An analysis of the theory. Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 8, 137-151.
Clody, D. E., & Carlton, P. L. (1980). Stimulus efficacy, chlorpromazine and schizophrenia. Psychopharmacology, 69, 127-131.
Coenders, C. J. H., Kerbusch, S. M. L., & Vossen, J. M. H.
(1993). Haloperidol affects stimulus-dependent strategies and not reward-dependent strategies. Brain Research Bulletin, 32, 7-10.
Cohen, J. D., & Servan-Schreiber, D. (1992). Context, cortex, and dopamine: a connectionist approach to behavior and biology in schizophrenia. Psychological Review, 99 (1), 45-77.
Crombag, H. S., Grimm, J. W., & Shaham, Y. (2002). Effect of dopamine receptor antagonists on renewal of cocaine seeking by reexposure to drug-associated contextual cues. Neuropsychopharmacology, 27 (6), 1006-1015.
Datla, K. P., Ahier, R. G., Young, A. M., Gray, J. A., & Joseph, M. H. (2002). Conditioned appetitive stimulus increases extracelluler dopamine in the nucleus accumbens of the rat. European Journal of Neuroscience, 16 (10), 1987-1993.
Deadwyler, S. A., Hayashizaki, S., Cheer, J., & Hampson, R. E.
(2004). Reward, memory and substance abuse:
functional neuronal circuits in the nucleus accumbens.
Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 27 (8), 703- 711.
Ettenberg, A., Cinsavich, S. A., & White, N. (1979).
Performance effects with repeated- response measures during pimozide-produced dopamine receptor blockade. Pharmacology, Biochemistry and Behavior, 11 (5), 557-561.
Ettenberg, A., Koob, G. F., & Bloom, F. E. (1981). Response artifact in the measurement of neuroleptic-induced anhedonia. Science, 213, 357-359.
Ettenberg, A., & McFarland, K. (2003). Effects of haloperidol on cue-induced autonomic and behavioral indices of heroin reward and motivation. Psychopharmacology, 168, 139-145.
Fouriezos, G., & Wise, R. A. (1976). Pimozide-induced extinction of intracranial self-stimulation: response patterns rule out motor or performance deficits. Brain Research, 103 (2), 377-380.
Fowler, S. C. (1990). Neuroleptics produce within-session response decrements: facts and theories. Drug Development Research, 20, 101-116.
Fowler, S. C., & Kirkpatrick, M. A. (1989). Behavior- decrementing effects of low doses of haloperidol result from distruptions in response force and duration.
Behavioral Pharmacology, 1 (2), 123-132.
Fowler, S. C., & Senyuz, L. (1993). Effects of haloperidol on a run-climb-run behavioral task: Distance climbed does not alter within-session decrements. Behavioral Neuroscience, 107 (4), 651-661.
Franken, I. H. A. (2003). Drug craving and addiction:
integrating psychological and neuropsychopharmacologi- cal approaches. Progress in Neuropsychopharmacology and Biological Psychiatry, 27, 563-579.
Franklin, K. B. J., & McCoy, S. N. (1979). Pimozide-induced extinction in rats: stimulus control of responding rules out motor deficit. Pharmacology, Biochemistry and Behavior, 11, 71-75.
Gerber, G. J., Sing, J., & Wise, R. A. (1981). Pimozide attenuates lever pressing for water reinforcement in rats. Pharmacology, Biochemistry and Behavior, 14, 201-205.
Grace, A. A. (2002). Dopamine. K. L. Davis, D. Charney, J. T.
Coyle, & C. Nemeroff (Eds.). Neuropsychopharmacology:
The Fifth Generation of Progress. Philadelphia, Lippincott Williams and Wilkins, 119-132.
