Valproik Asit ve Karbamazepinin Serum Lipid Profillerine Etkisi
The Effect of Valproic Acid and Carbamazepine on Serum Lipid Profiles
Hülya YILDIZ, Ufuk EMRE, Özlem COfiKUN, Beyhan GÖNÜLAL, Levent E. ‹NAN Epilepsi 2002;8(2):94-98
Dergiye gelifl tarihi: 7 Temmuz 2002 Düzeltme iste¤i: 11 Eylül 2002 Yay›n için kabul tarihi: 24 Eylül 2002 Kazan Hamdi Erifl Devlet Hastanesi (Y›ld›z) ; fiereflikoçhisar Devlet Hastanesi (Emre);
S.B. Ankara E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi Nöroloji Klini¤i (Coflkun, Gönülal, ‹nan).
‹letiflim adresi: Dr. Özlem Coflkun. 5. Sokak. Murat Apt. 7/2, 6500 Bahçelievler - Ankara.
Tel: 0312 - 215 65 04 Faks: 0312 - 466 36 26 e-posta: oecoskun@hotmail.com
Amaç: Karbamazepin ya da valproik asit kullan- makta olan epilepsili hastalarda kan lipid profille- rindeki de¤ifliklikler araflt›r›ld›.
Hastalar ve Yöntemler: Çal›flmaya en az bir y›l- d›r antiepileptik tedavi gören ve kan lipid profilini etkileyecek hastal›¤› ya da ilaç kullan›m öyküsü olmayan epilepsili 62 hasta al›nd›. Olgular›n 34’ü (24 kad›n, 10 erkek; ort. yafl 24) valproik asit, 28’i (20 kad›n, 8 erkek; ort. yafl 26) karbamazepin ile tedavi görmekteydi. Hasta grubuyla benzer yafl ve cinsiyet özellikleri tafl›yan 30 kiflilik bir kontrol grubu oluflturuldu. Çal›flma ve kontrol gruplar›n- da, kan total kolesterol (TC), yüksek yo¤unluklu li- poprotein kolesterol (HDL-C), düflük yo¤unluklu li- poprotein kolesterol (LDL-C), çok düflük yo¤un- luklu lipoprotein kolesterol (VLDL-C) ve trigliserid (TG) düzeyleri ölçüldü; LDL-C/HDL-C ve TC/HDL- C oranlar› incelendi; ayr›ca epilepsili hastalarda valproik asit ve karbamazepin serum düzeyleri araflt›r›ld›.
Bulgular: Lipid profilleri aç›s›ndan valproik asit ile kontrol grubu ve karbamazepin ile kontrol grubu aras›nda anlaml› fark gözlenmedi (p>0.05). Valp- roik asit ve karbamazepin kullanan hastalar›n lipid profilleri karfl›laflt›r›ld›¤›nda da anlaml› fark sap- tanmad› (p>0.05).
Sonuç: Bulgular›m›z, karbamazepin ve valproik asidin lipid profili üzerine anlaml› düzeyde olumlu ya da olumsuz bir etkisinin olmad›¤›n› gösterdi.
Anahtar Sözcükler: Antikonvulsan/terapötik kullan›m; kar- bamazepin/kan/terapötik kullan›m; kolesterol/kan; epilep- si/kan/ilaç tedavisi; lipid/kan; triglliserid/kan; valproik asit/
kan/terapötik kullan›m.
Objectives: We investigated the serum lipid pro- file in epileptic patients receiving carbamazepine or valproic acid.
Patients and Methods: The study included 62 epileptic patients who had been receiving antiepilep- tic drugs for at least a year without a history of any other disease or drug intake that might affect the serum lipid profile. Thirty-four patients (24 females, 10 males; mean age 24 years) were on carba- mazepine and 28 patients (20 females, 8 males;
mean age 26 years) were on valproic acid treatment.
A control group of 30 age- and sex-matched sub- jects were also included. Serum levels of total cho- lesterol (TC), high-density-lipoprotein cholesterol (HDL-C), low-density-lipoprotein cholesterol (LDL- C), very low-density-lipoprotein cholesterol (VLDL- C), and triglyceride (TG) were measured and LDL- C/HDL-C and TC/HDL-C ratios were examined.
Serum levels of carbamazepine and valproic acid were evaluated in epileptic patients.
Results: Serum lipid profiles did not differ signifi- icantly in patients treated with carbamazepine and valproic acid when compared with control subjects (p>0.05). No significant differences were found in serum lipids between patients treated with carbamazepine and valproic acid (p>0.05).
Conclusion: Our findings show that neither CPZ nor VPA have significant effects on serum lipid profiles in epileptic patients.
Key Words: Anticonvulsants/therapeutic use; carba- mazepine/blood/therapeutic use; cholesterol/blood;
epilepsy/blood/drug therapy; lipids/blood; triglycerides/
blood; valproic acid/blood/therapeutic use.
Antikonvulsan ilaçlar›n epilepsi tedavisinde baflar›yla kullan›lmas›na ra men, tedavinin uzun y›llar sürmesi, ilaçlar›n etki mekanizmas›
ve farmakokineti i nedeniyle birçok yan etki oluflabilmektedir. Her ilac›n farkl› bir yan etki profili vard›r.[1]
Epilepsi tedavisinde önemli yerleri olan v a l p roik asit (VPA) ve karbamazepinin (CBZ) bilinen yan etkileri d›fl›nda, lipid pro f i l l e r i n i etkiledi ini bildiren çeflitli çal›flmalar vard › r.
Epidemiyolojik çal›flmalarda uzun süren anti- epileptik ilaç kullan›m›n›n lipid profillerini et- kiledi i, düzenli antiepileptik ilaç kullanan ki- fl i l e rde atero s k l e roza ba l› kalp hastal› › riski- nin normal nüfusa göre düflük oldu u gözlen- m i fl t i r. Difenilhidantoin ve CBZ’nin seru m d a yüksek yo unluklu lipopro t e i n - k o l e s t e ro l (HDL-C) ve apolipoprotein A1 düzeylerini ar- t › rd› › ve atero s k l e rotik kalp hastal› › (ASKH) riskini düflürdü ü bildirilmifltir.[ 1 - 3 ]A n t i e p i l e p- tik ilaç kullanan olgular, altgruplara ayr›larak incelendi inde (düzenli difenilhidantoin, CBZ ve fenobarbital ya da kombine flekilde ilaç alan), her birinde iskemik kalp hastal› ›ndan ölümün kontro l l e re oranla belirgin flekilde dü- flük oldu u gözlenmifltir.[ 4 ]Bu etkilerinin mik- rozomal enzim endüksiyonu yaparak HDL-C düzeyinin artmas›ndan kaynakland› › bildi- r i l m i fl t i r.[5-7]
Çal›flmam›zda VPA ve CBZ’nin kan lipid profili üzerindeki etkilerini araflt›rd›k.
GEREÇ VE YÖNTEM
Bu çal›flma, Mart 2000-May›s 2001 tarihleri aras›nda Sa l›k Bakanl› › Ankara E itim ve Araflt›rma Hastanesi Nöroloji Poliklini i’nde epilepsi tan›s›yla izlenen, 34’ü VPA, 28’i CBZ kullanan, toplam 62 hasta üzerinde yap›ld›
(Tablo 1). Çal›flma için, hastanemizin etik kuru- lundan onay› al›nd›. Valproik asit kullanan has- talar›n 17’sinde jeneralize tonik-klonik, 13’ün-
de absans, dördünde myoklonik nöbetler izle- niyordu. Karbamazepin kullanan dokuz hasta- da jeneralize tonik-klonik, 19 hastada komp- leks parsiyel nöbet vard›.
Ayn› antiepileptik ilaçlar› en az 12 ayd›r kul- lanan, serum ilaç düzeyleri terapötik düzeyde olan hastalar prospektif olarak izlendi. Hiperli- pidemiye yol açabilecek diabetes mellitus, nef- rotik sendrom, kronik karaci er hastal› ›, hipo- tiroidi bulgular› olan hastalar çal›flma grubuna al›nmad›. Ailede aterosklerotik kalp hastal› › öyküsü olan ve kan lipid profilini etkileyebile- cek ilaç kullanan hastalar da çal›flma d›fl› b›ra- k›ld›.
Kan lipid profilini etkileyebilecek hastal›k öyküsü ve ilaç kullan›m› olmayan, baflka ne- denlerle (gerilim tipi bafla r›s›, migren bafla r›- s›, nöropati, vb.) poliklini e baflvuran kifliler- den 30 kiflilik kontrol grubu oluflturuldu. Hasta ve kontrol gruplar›n›n yafl ve cinsiyet da ›l›m- lar›n›n benzer olmas›na çal›fl›ld› (Tablo 1).
Çal›flma ve kontrol gruplar›nda, kan total ko- l e s t e rol (TC), yüksek yo unluklu lipopro t e i n (HDL-C), düflük yo unluklu lipoprotein (LDL- C), çok düflük yo unluklu lipoprotein (VLDL-C), trigliserid (TG) düzeyleri, en güvenilir atero j e n i k indeksler olan LDL-C/HDL-C ve TC/HDL-C oranlar› ile eflzamanl› olarak; ayr›ca epilepsili h a s t a l a rda VPA ve CBZ’nin serum düzeyleri bi- yokimya laboratuvar›nda incelendi. Gruplara ait p a r a m e t re l e r, kendi aralar›nda tek tek karfl›laflt›- r › l d › .
‹statistiksel analizlerde ANOVA, t-test, çok- lu karfl›laflt›rma, Mantel-Haenszel, Mann-Whit- ney U-testleri kullan›ld›. Bu testler Windows SPSS paket program›nda haz›rland›.
BULGULAR
Gruplar›n demografik verileri aras›nda ista- tistiksel olarak anlaml› bir fark gözlenmedi.
TABLO 1
Çal›flma ve kontrol gruplar›nda yafl ve cinsiyet da ›l›m› ve ilaç kullanma süreleri Gruplar Say› Yafl (ort.±SS) Erkek Yüzde Kad›n Yüzde ‹laç kullanma Serum ilaç
süresi (ay) düzeyleri (µg/dl)
Valproik asit 34 24.23±6.98 10 29.4 24 70.6 32.62±34.9 66.35±13.22
Karbamazepin 28 25.64±8.02 8 28.6 20 71.4 29.5±16.4 5.99±0.98
Kontrol 30 25.8±7.43 10 33.3 20 66.7 – –
Valproik asit ve karbamazepin kullanan ol- gular ile kontrol grubunun karfl›laflt›rmas› 2’de gösterildi.
Serum ilaç düzeyleri VPA ve CBZ kullanan olgularda normal s›n›rlar (s›ras›yla 66.35±13.22 µg/dl ve 5.99±0.98 µg/dl) içinde bulundu
Gruplar›n lipid profillerinin istatistiksel kar- fl›laflt›rmas› ANOVA ve çoklu karfl›laflt›rma testleriyle yap›ld›. Valproik asit ile kontrol gru- bu aras›nda ve karbamazepin ile kontrol grubu aras›nda anlaml› fark gözlenmedi (p>0.05).
Valproik asit ve karbamazepin gruplar›n›n lipid profillerinin karfl›laflt›r›lmas›nda da an- laml› farkl›l›k bulunmad› (p>0.05).
TARTIfiMA
Epilepsi, baz› hastalarda ömür boyu ilaç kullanmay› gerektiren bir hastal›kt›r. Antiepi- leptik ilaçlar›n karaci er fonksiyonlar›na, ke- mik metabolizmas›na ve immün sisteme zarar veren, endokrinolojik ve psikososyal yan etki- leri bilinmektedir.[8]
Son y›llarda antiepileptik ilaçlar›n, lipid pro- fillerine olan etkileri araflt›r›lm›fl; baz› çal›flma- larda epilepsili eriflkin hastalarda lipid profille- ri ile ilgili ölüm oran›n›n genel nüfustan daha düflük oldu u bildirilmifltir.[1-10] Ancak, bu ko- nudaki çal›flmalar az ve sonuçlar› çeliflkilidir.
Aterosklerotik kalp hastal› › riskini sapta- mada TC/HDL-C, LDL-C/HDL-C, TC, HDL- C, TG gibi biyokimyasal parametreler kullan›l- maktad›r. TC/HDL-C kad›nlarda 3.1/4.6, er- keklerde 3.8/5.9 iken, LDL-C/HDL-C 2.72/0.9 düzeyindedir.[11]
Hasta gruplar›n›n hiçbirinde, TC de erlerin- de kontrol grubuyla k›yasland› ›nda anlaml›
art›fl gözlenmemifltir. Hiçbir grupta TC’nin üst s›n›r de eri olan 200 mg/dl afl›lmam›flt›r. Eiris ve ark.[6] TC’nin s›n›r de erinin CBZ kullanan hastalarda %41, kontrol grubunda ise %12 ora- n›nda afl›ld› ›n› bildirmifllerdir. Karbamazepin kullan›m› ile TC de erlerinde kontrol gruplar›- na göre art›fl oldu unu; ancak s›n›r de erlerin afl›lmad› ›n› bildiren çal›flmalar da bulunmak- tad›r.[12-16]
Sözüer ve ark.[ 1 7 ] CBZ tedavisindeki hasta- l a rda TC, LDL-C, TC/HDL-C ve LDL- C/HDL-C oranlar›n›n, kontro l l e rden anlaml›
d e recede yüksek oldu unu bildirmifllerd i r.
Ayn› çal›flmada, VPA ve kontrol gruplar› kar- fl›laflt›r›ld› ›nda, lipid profili de iflikliklerinin görülmedi i belirtilmifltir. Çal›flmam›zda da V PA grubundaki sonuçlar benzer bulunmufl- t u r. Ancak, kontrol grubundaki de erlerle karfl›laflt›r›ld› ›nda CBZ grubunda da anlaml›
farkl›l›k bulunmam›flt›r. Bu durum antikon- vulsan ilaçlar›n hepatik enzim endüksiyonu üzerindeki etkilerini ve genetik faktörlerd e k i de iflkenli i akla getirmektedir. Bununla bir- likte, antiepileptik ilaçlar›n kullan›m süre l e r i de lipid profilleri de iflikliklerinde etkili ola- b i l i r. Eiris ve ark.[ 6 ] CBZ kullan›m›n›n ard › n- dan 5.8 y›l içinde TC, LDL ve HDL düzeyleri- nin yükseldi ini belirtmifllerd i r. Çal›flmam›z- da bu sürenin daha k›sa olmas› (29.5±16.04 ay) lipid profil düzeylerini etkileyen di er bir faktör olabilir.
Verrotti ve ark.[18] epilepsili 114 çocuk üzerin- de yapt›klar› çal›flmada, CBZ ile tedavi edilen hastalarda TC, TG, LDL-C ve HDL-C düzeyle- rini yüksek; VPA kullanan hastalarda TG ve LDL-C düzeylerini düflük, HDL-C düzeylerini yüksek bulmufllard›r.
Çal›flmam›zda ve birçok çal›flmada CBZ kul- lanan hastalarda lipid profili de ifliklikleri cin- siyet fark› göstermemifltir.[17]HDL-C düzeyleri- nin kad›n hastalarda erkeklere göre daha yük- sek bulundu u çal›flmalar da vard›r.[19,20]
Çal›flmam›zda TG de erleri, hasta gruplar›
ile kontrol grubu aras›nda farkl›l›k gösterme- mifltir. Trigliserid yüksekli i, ASKH için risk faktörü olarak kabul edilmemekle birlikte;[21]bu riski azaltan di er parametrelerle dengelenmifl görünmektedir. Berlit ve ark.n›n[22] ve Isojar- vi’nin[23] çal›flmalar›nda, bir y›ll›k CBZ kullan›- TABLO 2
Valproik asit ve karbamazepin tedavisi gören olgularda ve kontrol grubunda lipid profilleri
Lipid profili Valproik asit Karbamazepin Kontrol (ort.±SS) (ort.±SS) (ort.±SS) Total kolesterol 145.53±19.79 165.14±38.05 162.13±44.42 Trigliserit 83.44±24.93 96.86±46.05 109.87±56.12 HDL-C 52.12±11.23 55.86±11.17 53.90±14.75 LDL-C 77.56±11.52 91.71±29.93 85.10±37.44 VLDL-C 18.98±6.83 23.61±12.77 21.93±11.29 LDL-C/HDL-C 1.55±0.45 1.71±0.74 1.65±0.76 TC/HDL-C 2.88±0.58 3.08±1.07 3.12±0.92 Lipid profili parametreleri mg/dL cinsinden yaz›lm›flt›r.
m›n›n ard›ndan TG, TC, LDL-C, HDL-C düzey- lerinde anlaml› art›fl oldu u; TC ve HDL-C’de- ki art›fl›n befl y›l sonra da devam ederken, di er parametrelerin normale döndü ü bildirilmifltir.
Karbamazepin grubunda LDL-C/HDL-C ve TC/HDL-C de erlerinin kontrollerden farkl›
olmamas›, ASKH geliflme riski yaratmad› ›n›
düflündürmüfltür.
Va l p roik asit tedavisi ile en güvenilir atero- jenik indeksler olan LDL-C/HDL-C ve TC/HDL-C’nin de erlerinde düflme oldu u gösterilmifltir.[6] Afacan ve ark.[24] antiepileptik ilaç kullanan epilepsili 87 çocuk ile yapt›klar›
çal›flmada, VPA kullanan grupta HDL-C ve TC düzeylerinde art›fl, LDL-C/HDL-C ve TC/HDL-C oranlar›nda anlaml› düflüfl sapta- m›fllard›r.
Va l p roik asidin bu indekslerde düflmeye neden olmas›, atero s k l e roz ve ASKH riskleri- ni azaltaca ›n› düflündürmektedir. Ancak ça- l›flmam›zda, ne CBZ’nin ne de VPA’n›n böyle bir etkisini saptamad›k. Benzer flekilde, Ay n a- c› ve ark.n›n[ 2 5 ]çal›flmas›nda da VPA kullanan g rubun lipid de erlerinde anlaml› bir farkl›l›k b u l u n m a m › fl t › r.
Çal›flmam›z›n sonuçlar› ve literatür bilgile- ri göz önüne al›nd› ›nda, antikonvulsan ilaç kullanan hastalar›n lipid de erlerinde, kulla- n›lan ilaçlar›n farkl› metabolizmalar›n›n, kul- lan›m sürelerinin ve genetik yatk›nl›klar›n et- kili oldu u söylenebilir. Ayr›ca, serum lipid düzeylerinin yak›n takibi anlaml› olabilir. Bu- nunla birlikte, lipid profillerinden elde edilen tek bir parametre, iskemik kalp hastal› › riski- ni belirleyemez. Bu konuda daha uzun süre l i , genifl say›da olguyu içeren araflt›rmalara ge- rek vard › r.
KAYNAKLAR
1. Livingstone S. Phenytoin and serum cholesterol [Letter]. BMJ 1976;1:586.
2. Onat A, fiurdum Avc› G, fienocak M, Örnek E, ‹fller M, Öz›fl›k U, ve ark. Türkiye’de eriflkinlerde kalp hastal› › ve risk faktörleri s›kl› › taramas›: 4. Kanda kolesterol ve trigliserit düzeyleri. Türk Kardiyoloji Dern Arfl 1991;19:16-88.
3. Onat A, Dursuno lu D, Kahraman G, Ökçün B, Dönmez K, Kelefl ‹, ve ark. Türk eriflkinlerinde ölüm ve koroner olaylar: TEKHARF çal›flmas› kohortu- nun 5 y›ll›k takibi. Türk Kardiyoloji Dern Arfl 1996;
24:8-15.
4 . Eiris J, Novo-Rodriguez MI, Del Rio M, Meseguer P, Del Rio MC, Castro-Gago M. The effects on lipid and
a p o l i p o p rotein serum levels of long-term carba- mazepine, valproic acid and phenobarbital therapy in c h i l d ren with epilepsy. Epilepsy Res 2000;41:1-7.
5. Muuronen A, Kaste M, Nikkila EA, Tolppanen EM.
Mortality from ischaemic heart disease among patients using anticonvulsive drugs: a case-control study. Br Med J (Clin Res Ed) 1985;291:1481-3.
6. Eiris JM, Lojo S, Del Rio MC, Novo I, Bravo M, Pavon P, et al. Effects of long-term treatment with antiepileptic drugs on serum lipid levels in children with epilepsy. Neurology 1995;45:1155-7.
7. Y›ll›ko lu Y, Sönmez A. Epilepsi. Ankara: Türkiye Klinikleri Yay›nevi; 1982. s. 54-8.
8. Faught E, Morris G, Jacobson M, French J, Harden C, Montouris G, et al. Adding lamotrigine to val- proate: incidence of rash and other adverse effects.
Postmarketing Antiepileptic Drug Survey (PADS) Group. Epilepsia 1999;40:1135-40.
9. Newman WP 3rd, Freedman DS, Voors AW, Gard PD, Srinivasan SR, Cresanta JL, et al. Relation of serum lipoprotein levels and systolic blood pressure to early atherosclerosis. The Bogalusa Heart Study.
N Engl J Med 1986;314:138-44.
10. Laurence DR, Bennett PN (editors). Clinical phar- macology. 6th ed. Edinburg: Livingstone; 1996.
11. Cortner JA, Coates PM, Tershakovec AM. Disorders of lipoprotein metabolism and transport. In: Nelson WA, editor. Textbook of pediatrics. 14th ed.
Philadelphia: WB Saunders; 1992. p. 359-69.
12. Çetinkaya F, Uysal S, Gürses N. The effects of anti- convulsive drugs on plasma lipids and lipoproteins in epileptic children. Do a Tr J Medical Sciences 1993;19:31-4.
13. Franzoni E, Govoni M, D'Addato S, Gualandi S, Sangiorgi Z, Descovich GC, et al. Total cholesterol, high-density lipoprotein cholesterol, and triglyc- erides in children receiving antiepileptic dru g s . Epilepsia 1992;33:932-5.
14. Luoma PV, Myllyla VV, Hokkanen E. Relationship between plasma high-density lipoprotein choles- t e rol and anticonvulsant levels in epileptics. J Cardiovasc Pharmacol 1982;4:1024-7.
15. Luoma PV, Myllyla VV, Sotaniemi EA, Hokkanen TE.
Plasma HDL cholesterol in epileptics with elevated triglyceride and cholesterol. Acta Neurol Scand 1979;
6 0 : 5 6 - 6 3 .
16. Zeitlhofer J, Doppelbauer A, Tribl G, Leitha T, Deecke L. Changes of serum lipid patterns during long-term anticonvulsive treatment. Clin Investig 1993;71:574-8.
17. Sözüer DT, Atakl› D, Do u O, Baybafl S, Arpac› B.
Serum lipids in epileptic children treated with car- bamazepine and valproate. Eur J Pediatr 1997;156:
565-7.
18. Ve r rotti A, Domizio S, Angelozzi B, Sabatino G, M o rgese G, Chiarelli F. Changes in serum lipids and lipoproteins in epileptic children treated with anticonvulsants. J Paediatr Child Health 1997;33:
2 4 2 - 5 .
19. Sudhop T, Bauer J, Elger CE, von Bergmann K.
Increased high-density lipoprotein cholesterol in patients with epilepsy treated with carbamazepine:
a gender-related study. Epilepsia 1999;40:480-4.
20. Isojarvi JI, Pakarinen AJ, Myllyla VV. Serum lipid lev-
els during carbamazepine medication. A pro s p e c t i v e s t u d y. Arch Neurol 1993;50:590-3.
21. Austin MA. Plasma triglyceride and coronary heart disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1992;11:2-14.
22. Berlit P, Krause KH, Heuck CC, Schellenberg B.
S e rum lipids and anticonvulsants. Acta Neurol Scand 1 9 8 2 ; 6 6 : 3 2 8 - 3 4 .
23. Isojarvi JI. Serum steroid hormones and pituitary function in female epileptic patients during carba-
mazepine therapy. Epilepsia 1990;31:438-45.
24. Afacan ‹, Ayd›n ÖF, fienbil N, Kara C, Yöney A, Gü- rer Y. Çocuklarda antiepileptik ilaçlar›n lipid profil- lerine etkisi. Çocuk Sa l› › ve Hastal›klar› Dergisi 2000;43:153-7.
25. Aynac› FM, Orhan F, Örem A, Y›ld›rm›fl S, Gedik Y.
E ffect of antiepileptic drugs on plasma lipoprotein (a) and other lipid levels in childhood. J Child Neuro l 2 0 0 1 ; 1 6 : 3 6 7 - 9 .
