AMFOTERİSİN B'NIN NEDEN OLDUĞU HIPOPOTASEMIDE SPİRONOLAKTON KULLANIMI

İst. Tıp Fak. Mecmuası 63:4, 2000

AMFOTERİSİN B'NIN NEDEN OLDUĞU HIPOPOTASEMIDE SPİRONOLAKTON KULLANIMI

Songül ÇELEBİ ÖNDER, Meliha NALÇACI, Reyhan DİZ KÜÇÜKKAYA, Günçağ DİNÇOL*

Ö Z E T

Amfoterİsin B, 35 yıldan uzun süredir klinik kullanımda bulunan, ciddi mantar infeksİyonla- rında cn etkili olan ilaçtır. Son yıllarda bağışıklığı baskılanmış hastaların sayısında vc yoğun ' bakım desteğinde anlamlı artış olması ile amfoterisin B kullanımı da artmıştır. Akut lökoz ve aplastik anemi tandan ile izlediğimiz 6 hastaya amfoterisin B (Fungizone) tedavisi uygulandı.

Tedavi indikasyonu hastaların 4'ünde febril nötropenik dönemde antibiyotik tedavisine rağmen düşmeyen ateş, birinde mantar pnömonisİ, birinde karaciğerde mantar infeksiyonu saptanması idi. Amfoterisin B başlandıktan sonra hipopotasemi gelişen, parenteral ve oral potasyum veril­

mesine rağmen hipopotasemisi kontrol altına alınamayan 6 hastanın 24 saatlik idrarında potas­

yum düzeyi 20 mmol' den fazla bulundu. Bu hastalara spironolakton verilerek hipopotasemi kontrol altına alındı. Bu yazıda amfoterisin B'nİn neden olduğu hipopotaseminin tedavisinde spironolakton uygulanabileceği ifade edildi.

Anahtar kelimeler: Amfoterisin B, hipokalemi

S U M M A R Y

Treatment with spironolacton in hypokalemia caused by amphotericin B: Amphotericin B has been in clinical use for more than 35 years but stili remains the most effective dnıg for treat­

ment of serious fungal infeetions. Its use has inereased in receht years as tîıe result of the rise in aggresive intehsive care support and inereased numbers of immunucompromised patients.

Amphotericin B was adminİstered to our six patients suffering from acute leukemia and aplas- tic anemia.

The indication of amphotericin B treatment in four patients at febril neutropenic stage was per- sistent fever in spite of antibiotic tretment, pneumonia caused by fungi in one, and hepatic fun­

gal infectİon in one. Hypokalemia developed in ali patients after treatment with amphotericin B in spite of oral and parenteral potassium supplementatİon, and the level of potassium was found to be över 20 mmol in their 24-hour colleeted urİne. Hypokalemia was able to be cont- rolled by spirinolacton. It İs considered here that spirinolacton treatment can be administered in cases of hypokalemia caused by amphotericin B.

Key words: Amphotericin B, hypokalemia.

GİRİŞ

Fungal infeksiyonlar nötropenili hastalarda en önemli morbidite ve mortalİte nedenidir.

Bu nedenle gerektiğinde bu hastaların teda­

visinde amfoterisin B kullanılması esastır.

Amfoterisin B' nin en önemli yan etkisi re- nal toksisitesidir. Renal bozukluk glomeru- ler filtrasyonda azalma ve tubuler fonksiyon­

larda bozukluk olarak belirir. Nefrotoksisite- yi önlemek için uygun bir metod yoktur ^ \ Amfoterisin B'nin total dozu 1000 mg oldu­

ğunda nefrotoksisitenin en erken bulguları görülmektedir (⁵\ Amfoterisin B tedavisi sı­

rasında böbreklerden potasyum, magnez­

yum, kalsiyum kaybı artar. Bu nedenle teda­

vi sırasında serum elektrolit konsantrasyon­

ları ile böbrek fonksiyonlarının biyokimya­

sal parametreleri kontrol edilmelidir. Burada sunulan amfoterisin B tedavisi uygulanan hastalarda da hipopotasemi en sık görülen yan etki idi 0).

Mecmuaya geldiği tarih: 14.11.2000

* İstanbul Üniversitesi, İstanbul Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Hematoloji Bilim Dalı, Çapa, İstanbul

435

Amfoterisin B'nîn Neden Olduğu Hipopotascmide Spironolakton Kullanımı

O L G U L A R

Olgu 1: 20 yaşında erkek hastaya 2 yıl Önce akut lenfobastik lösemi (ALL) tanısı kona­

rak tedavi başlandı. Yapılan kemoterapi ile remisyon elde edilen hastanın idame şeklin­

de kemoterapisi sürdürülürken hastalık nük­

setti. Vücutta yaygın ödem, asit, ikter, hepa- tosplenomegali saptanan hasta yeniden yatı­

rıldı. Nüks A L L , yaygın damar içi pıhtılaş­

ması, akciğer tüberkülozu tanıları ile 4'lü an- titüberkülö tedavi, remisyon indüksiyonu şeklinde kemoterapi ve taze dondurulmuş plazma, trombosit süspansiyonu ile destek tedavisi başlandı. Bu tedaviler sırasında feb­

ril nötropeni gelişen hastaya antibiyotik te­

davisi başlandı. Bu tedavi altında ateşi düş­

meyen hastanın tedavisine febril nötropeni protokolüne göre amfoterisin B eklendi.

Yaygın ödem nedeni ile furosemid ve güna­

şırı spironolakton tedavisi verilirken normal olan serum potasyum düzeyi (4.3 mmol/1) amfoterisin B tedavisinin 3. gününde paren­

teral ve oral potasyum desteğine rağmen 3.4 mmolA' ye düştü. En düşük serum potasyum değeri 3.1 mmol/1 olarak saptandı. İdrarla potasyum kaybı 160 mmol/gün olan hasta­

nın günaşırı almış olduğu 100 mg spirono­

lakton tedavisi hergün verilmeye başlandı.

Bu tedavi ile amfoterisin B tedavisi kesilin- ceye kadar (17.günde) belirgin hipopotasemi tekrar gözlenmedi, serum potasyum düzeyi 3.32-4.5 mmolA arasında seyretti.

Olgu 2: 37 yaşında erkek hastaya 2 yıl önce idyopatik edinsel aplastik anemi tanısı kon­

du. Yapılan immunosupresif tedaviye cevap alınamadı. Pansitopenik dönemde febril nöt­

ropeni gelişen hastaya uygulanan antibiyotik tedavisine rağmen ateş kontrol altına alına­

madı. Amfoterisin B tedavisi başlanan hasta aynı zamanda amikasin tedavisinin 7. gü­

nünde idi. Amfoterisin B tedavisi ile birlikte oral ve parenteral potasyum verilmesine rağ­

men 4. günde serum potasyum düzeyi 2.5 mmol/1' ye kadar düştü. İdrarla potasyum kaybı 167.5 mmol/gün olan hastaya spirono­

lakton 100 mg/gün başlandı. Hipopotasemi bu tedavinin 3. gününde düzeldi, serum po­

tasyum düzeyi normal sınırlar içinde seyret­

ti, amfoterisin B tedavisi sonlandırılıncaya kadar hipopotasemi görülmedi.

Olgu 3: 31 yaşında kadın hastaya 1 yıl önce akut miyeloid lösemi (AML) tanısı ile ke­

moterapi yapılarak remisyon elde edildi. İlk konsolidasyon tedavisi uygulandıktan soma yüksek doz sitozin arabinozid ile 2. konsoli­

dasyon tedavisi yapılan hastanın febril nöt­

ropeni döneminde düşmeyen ateş nedeni ile tedavisine amfoterisin B eklendi. Bu tedavi­

nin 11. gününde serum potasyum düzeyi 1.8 mmol/l'ye düştü.. Total amfoterisin B dozu 550 mg olup tedavi sonlandırıldığında serum potasyum düzeyi 2.8 mmol/1 oldu. Hasta tekrar ateş yüksekliği olması nedeni ile ince­

lenirken çekilen toraks bilgisayarlı tomogra­

fisinde mantar pnömonisi geliştiği saptandı, tekrar tedaviye amfoterisin B eklendi, bu te­

daviden önce ishal problemi de olan hasta­

nın başlangıç serum potasyum düzeyi 2.3 mmol/1 idi. Parenteral ve oral potasyum des­

teğine rağmen serum potasyum değeri 2.

gün 2.1 mmol/1' ye düştü. İdrarla potasyum kaybı 54 mmol/gün olarak bulundu. Amfote­

risin B tedavisinin 10. gününde spironolak­

ton 100 mg/gün başlandı, spironolakton baş­

landıktan 11 gün soma serum potasyum de­

ğeri 3.8 mmol/1 oldu, daha sonra 2.4-3.0 mmol/1 olarak seyretti.

Olgu 4: 19 yaşında erkek hastaya 1 yıl önce A L L tanısı kondu. Hasta yapılan kemotera- pilerle remisyona girdi. Geç konsolidasyon tedavisi uygulanırken nüks ettiği saptanan hastaya yoğun kemoterapi uygulandı. Bu te­

daviyi izleyerek febril nötropeni gelişen has­

tada yapılan antibiyotik tedavisine cevap alı­

namayınca amfoterisin B tedavisine başlan­

dı. Tedavinin 3. gününde hipopotasemi (se­

rum potasyum:3.1 mmol/1) gelişti. Parenteral ve oral potasyum desteğine rağmen hipopo- tasemisi devam eden hastanın amfoterisin B tedavisinin 28. gününde serum potasyum de-

Çelebi-Önder S., Nalçacı M., Diz-Küçükkaya R,, Dinçol G.

geri 1.38 mmol/1' ye kadar düştü. İdrarla po­

tasyum kaybı 126.5 mmol/gün olan hastaya amfoterisin B tedav isinin 11. gününde serum potasyum düzeyi 2.3 mmol/1 iken spirono­

lakton 200 mg/gün başlandı. Serum potas­

yum değeri spironolakton tedavisinin 13. gü­

nünde 4.22 mmol/1 oldu, daha sonra spirono­

lakton tedavisine devam edildiği halde 1.6¬

2.3 mmol/1 arasında seyretti.

Olgu 5: 37 yaşında kadın hastaya 2 yıl önce A L L tanısı konarak kemoterapi yapılarak re­

misyon sağlandı. Nüks nedeni ile yeniden yatırılarak yoğun kemoterapi uygulanan has­

tada bu tedaviyi izleyerek febril nötropeni gelişti. Yapılan antibiyotik tedavisine rağ­

men ateşi düşmeyen serum potasyum düzeyi 4.5 mmol/1 olan hastaya amfoterisin B teda­

visi başlandı. Bu tedavinin 4. gününde se­

rum potasyumu 2.46 mmol/l olarak bulundu.

24 saatlik idrarda potasyum kaybı 187.6 mmol bulundu. Serum potasyum değeri 1.81 mmol/1 olduğunda spironolakton başlandı.

Spironolakton tedavisinin 7. gününde serum potasyum düzeyi 2.7 mmol/l oldu. Amfoteri­

sin B tedavisi kesildikten hemen sonra se­

rum potasyum değeri normal sınırlarda sap­

tandı.

Olgu 6: 19 yaşmda erkek hastaya 2 yıl önce Fanconi Aplastik Anemi tanısı kondu. Ap­

lastik anemi tanısı ile yapılan İmmunosupre- sif tedaviye cevap alınamadı. Febril nötrope­

ni nedeni ile antibiyotik tedavisi uygulanan hastanın bu arada karaciğerinde mantar in- feksiyonu olduğu saptandı. Hastaya parente­

ral ve oral potasyum desteği ile birlikte am­

foterisin B tedavisi başlandı, bu tedavinin 4.

gününde serum potasyum düzeyi 2.69 mmol/1 bulundu. 24 saatlik idrarda potasyum kaybı 265.8 mmol/gün olarak saptandı. Spi­

ronolakton 100 mg/gün başlandıktan somaki günden itibaren serum potasyum düzeyi nor­

mal sınırlara yükseldi. Spironolakton kesil­

diğinde serum potasyum düzeyi tekrar 2.5 mmol/1' ye düştü. Yeniden spironolakton ve­

rilen hastanın serum potasyum düzeyi tekrar

normal sınırlara çıktı. Tablo l'de olgulara ait özellikler özetlendi.

TARTIŞMA

Amfoterisin B, bir poliyen antibiyotik olup ciddi yan etkileri olmasına rağmen sistemik mantar infeksiyonlarmda en çok tercih edi­

len ilaçtır <⁶'. Amfoterisin B, duyarlı fungus türlerinin hücre membranmda bulunan ste­

rollere irreversibl bir şekilde bağlanarak an­

tibiyotiğin lipofilik kısmı ile sterol arasında oluşan hidrofobik bağlar sayesinde memb- randa deliklerin yada kanalların oluşmasına neden olur ve böylece membranın permeabi- litesini bozar, sonuçta hücre içinden elektro­

litlerin (özellikle potasyum, magnezyum) kaybına neden olarak fungusid etki oluşturur

<^Ğ>. Fungal membranda bulunan başlıca ste­

rol olan ergosterolün poliyen antibiyotiklere afinitesi, memeli hücre membranmdaki baş­

lıca sterol olan kolesterolden daha güçlüdür.

Amfoterisin B'nin terapötik indeksi düşük­

tür, en ciddi yan etki böbrekler üzerine olan­

dır <³'⁶). Amfoterisin B tedavisi başlanan hastaların çoğunda glomerul filtrasyon hızı azalır, tubulus hücrelerinde oluşturduğu ha­

sar sonucunda potasyum, magnezyum, kalsi­

yum kaybını artırır, hidrojen iyonu itrahını azaltır, azotemi, silindirim, renal tubuler asi- doz yapar O'⁵-⁶). Nefrotoksisiteyi önlemek için uygun bir metod yoktur (⁴). Tiazid diüre- tikleri ve kortikosteroid ilaçlar gibi hipoka- lemi yapıcı İlaçlar birlikte verildiğinde am­

foterisin B'nin hipokalemi yapıcı etkisi artar.

İlacın bırakılması genellikle böbrek fonksi­

yonlarını geriye dönüştürür (⁵), yüksek doz­

larda kullanılmışsa kalıcı hasar olabilir. Am­

foterisin B'ye bağlı nefrotoksisitenin önlen­

mesi için dopamin verilmesi denenmiş an­

cak pek etkili olmadığı görülmüştür ⁽-²\ Bu­

rada sunulan hastalarda aminoglikozidler, kortikosteroidler gibi hipopotasemiye katkı­

da bulunduğu bilinen diğer ilaçların birlikte kullanımının hipopotasemiyi artırabileceği düşünüldü. Hastalarımızda kan aldosteron

Amfoterisin B'nin Neden Olduğu Hîpopotasemide Spironolakton Kullanımı

6.VAKA Aplastik anemi (Fanconi) 19, erkek Karaciğer'de mantar absesi Ampisilin-sulbaktam, flukonazol

.s"

'S u-

•s g

* o ö

•Sı> "e S*

Lfi . 5

:=J Ü -S?

" O

v i

C-4 Tedavinin 4. gününde 2.69 mmol/1 100 mmol/gün 3.gün tam düzelme (serum potasyum düzeyi: 3.5-5.1 mmol/1)

<

>-

>t'ı ALL 37, kadın Febril nötropeni İmipenem, amikasin, asiidovir, vankomİsin İmipenem, amikasin, asiidovir, vankomİsin 187.6 mmol/gün Tedavinin 3. gününde

0 c;

80 mmol/gün 100 mg/gün 3.gün kısmen düzelme (serum potasyum düzeyi: 2.7)

4.VAKA ALL 19, erkek Febril nötropeni Siprofloksasin, amikasin Prednizolon, etoposid, siklofosfamid, imipenem, siprofloksasin, amikasin 126.5 mmol/gün

> C

"S OO

1.38 mmol/1 80 mmol/gün 200 mg/gün fi.gün kısmen düzelme (serum potasyum düzeyi: 2.3 mmol/1)

3.VAKA AML ' 31, kadın Febril nötropeni, mantar pnömonisi Teikoplanin, amikasin, meropenem İmipenem. amikasin, ' teikoplanin 54 mmol/gün İlktedavinin ll.gününde ikinci tedavinin 3. gününde 1.8 mmolA 100 mmol/gün 100 mg/gün lO.gün kısmen düzelme (seram potasyum: 2.6 mmol/1)

2. VAKA İdiopatik edinsei aplastik anemi, akciğer tüberkülozu 37, erkek Febril nötropeni Rifampisin, INH, etambutol, morfazinamid, G- CSF oksimetalon, amikasin, seftazidim, vankomİsin Rifampisin, INH. etambutol, morfazinamid, imipenem, G- CSF, oksimetalon, amücasin, vankomİsin 167.5 mmol/gün Tedavinin 4. gününde 2.5 mmol/1 100 mmol/gün 10 mg/gün e s -a

I

DO to

l.VAKA ALL, akciğer tüberkülozu, HBsAg taşıyıcısı, yaygın damar İÇİ pıhtılaşması 20. erkek Febril nötropeni Rifampisin, INH, morfazinamid, siprofloksasin, sefepim, lamivudin, furosemid, spironolakton, prednizolon, sitozin arabinozid Rifampisin, INH, morfazinamid, lamivudin, furosemid, spironolakton, imipenem, vankomİsin, prednizolon 160 mmol/gün Tedavinin 2. gününde 3.1 mmol/1 80 mmol/gün 100 mg/gün

OJ

S

I

OO c-î

Tanı Yaş, cins Amfoterisin B tedavi indikasyonu Tedavi öncesi kullanılan ilaçlar Amfoterisin B ile birlikte kullanılan ilaçlar İdrarla atılan potasyum miktarı Amfoterisin B tedavisi ile hipopotasemi başlangıcı En düşük serum potasyum düzeyi Potasyum desteği (oraI+ parenteral) Spironolakton dozu Spironolakton tedavisine cevap

Çelebi-Onder S., Nalçacı M., Diz-Küçükkaya R., Dinço] G.

düzeylerine bakılmamış olmasına rağmen amfoterisin B verilen ve hipopotasemi geli­

şen hastalarda muhtemelen yüksek aldoste- ron düzeyinin olduğu düşünülerek aldoste- ron antagonisti olan spironolakton kullanıl­

dı. Spironolakton tedavisi ile kan potasyum düzeyi 3 hastada normal sınırlara, 3 hastada ise normale yakın düzeylere yükseltilebildi.

Böylece spironolakton tedavisi ile hipopota- seminin kontrol altına alındığı düşünüldü.

Amfoterisin B kullanan hastalarda 24 saatlik idrarda potasyum kaybı 20 mmol/gün' den fazla ise ve kan aldosteron düzeyi yüksek ise hipopotasemiyi Önlemek için spironolakton kullanılabileceği düşünüldü.

K A Y N A K L A R

1. Bernardo JF, Murakami S, Branch RA, Sabra R: Potassi­

um depletion polentiates amphotericin-B-induced toxicity to renal tııbules. Ncphron; 70:235 (1995).

2. Camp MJ, Wingard JR, Cluire E , ct al: Efficacy of Iow- dose dopamine in preverıtLııs amphotericin B nephrotoxi- city in bone marrow transplant patients arıd leukemia pati­

ents. Antimicrob Agents Chemother; 42:3103 (1998).

3. Gulati M, Bajad S, Singh Si Ferdous AJ, Singh M:Deve- lopmcnt of liposomal amphotericin B formulation. J Mic- roencapsnl; 15:137 (1998).

4. Majer J, Duobek M, Vorlicek J: Must we rcaily fear toxi- city of conventional amphotericin B in oncoiogical pati­

ents?. Support Care Cancer; 7:51(1999).

5. Mota HF, Gastelbondo R, Saracho PN: Nephtoroxiciîy by amphDlricin B. Bol Med Hosp Infant Mex; 38:941(1981).

6. Sawaya BP, Briggs JP. Schnermann J: Ampholericin B nephrotoxicity:the adverse consequcnces of altered membrane pıoperlies. J Am Soc Nephro 1;6 (1995).