Böbrek Kanseri Hakkında Bilgiler ve Doku Transglütaminazın (Tissue Transglutaminase, TG2) Renal Hücreli Karsinomdaki Önemi
Böbrek kanseri, kanser tiplerinin en yaygınlarından biridir ve böbrek kanseri, renal hücreli karsinom (Renal Cell Carcinoma, RCC) ve renal translasyonel hücreli karsinom (Renal Transitional Cell Carcinoma, RTCC) olmak üzere iki ana alt türe sahiptir. RCC genellikle renal parankimde ortaya çıkarken, RTCC genellikle renal pelviste ortaya çıkmaktadır1,2.
Böbrek kanseri çocuklarda da görülebilen bir kanser çeşididir. Çocuklarda, böbrek kanseri gelişimi için çok önemli olan, Wilms tümör proteini (Wt1) olarak bilinen transkripsiyon faktöründeki bir mutasyon nedeniyle oluşur. Bu yüzden, çocuklarda görülen böbrek kanseri Wilms tümörü (veya nefroblastoma) olarak adlandırılır3.
Figüre 1: 10 yaygın kanser türünün cinsiyete göre insidansı ve ölüm oranının Amerika Birleşik Devletleri özelinde tahmini (Siegel et al., 2020).
Renal hücreli karsinom (RCC) diğer bir adıyla renal kanser, en yaygın 10 kanser çeşidi arasında gösterilmiştir (Fig. 1)4. RCC, neredeyse tüm birincil renal neoplazmaları (primary renal neoplams) çevreleyen renal tübüler epitel hücrelerinden kaynaklanan bir tür böbrek kanseridir. RCC’nin de birkaç alt türü vardır; berrak hücreli RCC (Clear Cell RCC, ccRCC), kromofob RCC ve papiller RCC. Bunlara ek olarak, RCC için bildirilen birkaç risk faktörü vardır; hipertansiyon, obezite, analjeziklerin kronik kullanımı, diyabet ve sigara5,6.
Berrak hücreli RCC (ccRCC), en yüksek görülme oranına sahip RCC alt türüdür.
Hedefe yönelik tedaviler olmasına karşın, çoğu hasta bu tedavilere bir yıldan daha kısa sürede direnç geliştirir. Bir tümör baskılayıcı geni olan Von Hippel – Lindau (VHL)’nin kaybı, ccRCC'nin tanımlayıcı bir özelliğidir. Bu kayıp, başka tümör baskılayıcıların inaktivasyonu ve/ veya onkojenlerin aktivasyonuyla ortaklık yaptığında, kendiliğinden ccRCC oluşumu fare modellerinde görülmüştür. Aşağıdaki figürde de görülebileceği gibi; VHL, degradasyon için HIF1α (HIF1A) ve HIF2α'yı (EPAS1) hedefleyen bir E3 ubikitin ligazını kodlar. CcRCC'de VHL kaybı, HIF1 / 2α'nın konstitütif aktivasyonuna ve ardından anjiyogenez, glikoliz, lipogenez, hücre döngüsü ve antiapoptozu düzenleyen genlerin transaktivasyonuna yol açar7.
Daha önce bahsedildiği gibi, VHL geni RCC için çok önemlidir çünkü VHL hastalığı olan hastalar, tüm hücrelerde inaktive edilmiş bir VHL gen kopyasına sahip olarak doğarlar. Ancak bu genin diğer kopyası tüm hücrelerde normaldir. Tümör oluşumunun meydana gelmesi için ikinci kopyanın işlevinin yitirilmesi gerekir. Başka bir deyişle, bu ikinci kopyaya somatik bir mutasyon veya gen delesyonuna uğradığında, RCC tümör oluşumu gerçekleşir7.
Günümüzde, RCC tedavisinde birçok antianjiyojenik ajan kullanılmaktadır. Bu antianjiyojenik ajanlar ile VEGF ve / veya mTOR yolakları hedeflenebilir. Buna ek olarak, tirozin kinaz inhibitörü (TKI) olan cabozantinib, ccRCC hastalarında birinci basamak tedavi olarak kabul edilmiştir. Bunlara ek olarak, lokalize ccRCC tedavisinde cerrahi yaklaşımlar etkilidir. Radyofrekans ablasyon (Radiofrequency Ablation, RFA), kriyoablasyon (cryoablation), mikrodalga ablasyon (microwave ablation) ve lazer ablasyon (laser ablation) da özellikle yüksek cerrahi riski olan hastalarda ccRCC için terapötik yaklaşımlar olarak uygulanmaktadır 8,9.
Figüre 2: Tümör baskılayıcı gen Von Hippel-Lindau (VHL) ve hipoksi ile indüklenebilir faktör (HIF) ilişkisi. Hem HIF-1A hem de HIF-2A'da bulunan prolin kalıntıları hidroksile edilir ve ayrıca pVHL'ye bağlanarak HIFA poli-ubikitinasyonu ile sonuçlanır. Böylece proteazomal bozunma hedeflenir. PVHL olmadığında veya hipoksi koşulları altında HIF-1A ve HIF-2A hidroksilasyon gerçekleşemez, bu da HIFA'nın birikmesine ve HIFA ve HIFB'nin bir transkripsiyon faktörü (TF) olarak hareket ettikleri dimerizasyonuna yol açar. Bu nedenle, bu VEGF, PDGFB, TGDA, ECM proteinleri ve eritropoietin gibi kodlayan mRNA seviyelerinde bir artışa neden olur (Nabi et al., 2018).
Transglütaminazlar (TGase'ler veya TGM'ler), çeşitli organlarda, dokularda ve / veya vücut sıvılarında geniş bir dağılıma sahip bir enzim ailesidir; bu nedenle, karaciğer dokusu transglütaminaz, epidermal transglutaminaz, saç folikülü transglütaminaz gibi bulundukları yere göre isimlendirilebilirler10. Ayrıca, şimdiye kadar insanlarda 8 farklı transglutaminaz rapor edilmiştir; TGM1 (keratinosit transglütaminaz), TGM2 veya TG2 (doku transglütaminaz), TGM3 (epidermal transglutaminaz), TGM4 (prostat transglütaminaz), TGM5 (transglütaminaz X), TGM6 (transglütaminaz Y), TGM7 (transglutaminaz Z) ve F13A1 (faktör XIII zincir A)10,11. Tüm bu üyeler kalsiyum iyonuna bağımlıdır ve farklı genler tarafından kodlanırlar 11.
TG2, hedef moleküllerinin kalsiyuma bağlı çapraz bağlanmasını katalize edebilen, transglütaminaz enzim ailesinin her yerde eksprese edilen üyesidir. Diğer bir deyişle TG2, vücutta bulunan çoğu hücre türünde ifade edildiğinden, ifade edildikleri konum açısından transglütaminaz ailesinin diğer üyelerinden farklılık gösterir. TG2'nin en iyi bilinen işlevi, proteinler arasındaki bozunmayan Nε (γ-glutamil) lizin izopeptit bağlarının Ca2 + bağımlı katalizidir. TG2’nin diğer pleiotropik fonksiyonları arasında GTPaz / ATPaz, protein disülfür izomeraz ve protein kinaz aktivitesi bulunur. Ayrıca, katalitik aktivitesinden bağımsız olarak, TG2, bir kez FN'ye bağlandığında, syndecan-4'ün (SDC4) heparan sülfat zincirleri için bir ligand görevi görebilir ve içten dışa sinyal verme yoluyla β1 integrinin (ITGB1) aktivasyonuna yol açabilir11,12. Bu da gösteriyor ki, bu etkileşimler sayesinde hücre yapışması, hücre hayatta kalması ve hücre göçü gibi hücre için hayati sayılabilecek konularda rol oynamaktadır12.
TG2'nin ekspresyonu ve transamidasyon aktivitesi genellikle bazı enflamatuar olaylarda artar. TG2'nin düzenlenmesi kanonik ve kanonik olmayan nükleer faktör (NF)-κB sinyal yolağı yoluyla gerçekleştirilebilir ve bu da kanserin ilerlemesi, kanser gelişimi ve inflamasyonda önemli bir rol oynar. TNF-alfa ve interlökin-1 (IL-1), TG2 ekspresyon indükleyicileri olarak da bilinen (NF) –κB sinyal yolağının hedef genlerinin örnekleri olabilir11.
Son zamanlarda, büyüme faktörü-beta'nın (TGF-beta) dönüştürülmesinin, kanser ilerlemesini ve metastazı teşvik eden ve kanserin epitelden mezenkimal geçişini (EMT) kolaylaştıran anahtar destekleyicilerden biri olduğu bildirildi. Buna ek olarak, TG2 ve TGF-beta ile indüklenen EMT ekspresyonları birbiriyle ilişkili olaylardır. TG2'nin ekspresyonunun, matrise bağlı VEGF ve matriks bağlı TGF-beta içeren çeşitli mekanizmalar yoluyla anjiyogenez oluşumu için anahtar bir kavram olduğu düşünülüyor11-13.
Çeşitli çalışmalar, TG2 pro-apoptotik etkisinin, kalsiyum aracılı çapraz bağlama aktivitesinden kaynaklanabileceğini göstermiştir. Hücrede stresli koşullar ortaya çıktığında, endoplazmik retikulumdan (ER) kalsiyum salınımındaki artış, TG2'nin transamidasyon aktivitesini indükler ve pro-apoptotik proteinlerin post translasyonel modifikasyonları ve apoptotik cisim oluşumu yoluyla hücre ölüm mekanizmasının indüksiyonuna yol açar11-13.
Ayrıca TG2 ve katepsin D arasındaki çapraz bağlanma yoluyla etkileşimin apoptozun bozulmasına yol açtığı da bildirilmiştir; bu nedenle, TG2 yoluyla apoptozu önleyen mekanizmalar, TG2'nin lokalizasyonuna ve NF-κB sinyal yolağı gibi bazı inflamatuar yolakları içeren spesifik yolakların aktivasyonuna dayanmaktadır14.
Transglutaminaz 2, tümör hücresi üremesi, hayatta kalma ve metastatik yayılma gibi konularda çok önemli olan birçok hücresel fonksiyonlarda rol oynamaktadır. Bununla birlikte, çok yönlü enzimatik aktiviteleri nedeniyle, TG2’nin tümörlerdeki rolü üzerinde durulması gereken konulardandır. Sonuç olarak, TG2, kanser biyolojisine giderek daha fazla dahil olduğu görülmektedir ve bu nedenle, seçici inhibitörlerin ve translasyonel çalışmaların geliştirilmesi, TG2'nin kanser gelişimi ve ilerlemesindeki rolüne daha kesin ve eksiksiz bir bakış açısı kazandırmak için gereklidir.
Referanslar
1- Motzer, R. J., Jonasch, E., Agarwal, N., Bhayani, S., Bro, W. P., Chang, S. S., ... & Gallagher, T. H.
(2017). Kidney cancer, version 2.2017, NCCN clinical practice guidelines in oncology. Journal of the National Comprehensive Cancer Network, 15(6), 804-834.
2- Singh, O., George, A. J. P., Singh, J. C., & Devasia, A. (2017). Transitional cell carcinoma of the renal pelvis with venous tumor thrombus. Reviews in Urology, 19(2), 145.
3- Gadd, S., Huff, V., Walz, A. L., Ooms, A. H., Armstrong, A. E., Gerhard, D. S., ... & Hsu, C. H. (2017).
A Children's Oncology Group and TARGET initiative exploring the genetic landscape of Wilms tumor. Nature genetics, 49(10), 1487.
4- Siegel, R. L., Miller, K. D., & Jemal, A. (2020). Cancer statistics, 2020. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 70(1), 7-30
5- Hsieh, J. J., Purdue, M. P., Signoretti, S., Swanton, C., Albiges, L., Schmidinger, M., ... & Ficarra, V.
(2017). Renal cell carcinoma. Nature reviews Disease primers, 3, 17009.
6- Nabi, S., Kessler, E. R., Bernard, B., Flaig, T. W., & Lam, E. T. (2018). Renal cell carcinoma: A review of biology and pathophysiology. F1000Research, 7.
7- Yao, X., Tan, J., Lim, K. J., Koh, J., Ooi, W. F., Li, Z., ... & Tay, S. T. (2017). VHL deficiency drives enhancer activation of oncogenes in clear cell renal cell carcinoma. Cancer discovery, 7(11), 1284- 1305.
8- Atkins, M. B., & Tannir, N. M. (2018). Current and emerging therapies for first-line treatment of metastatic clear cell renal cell carcinoma. Cancer treatment reviews, 70, 127-137.
9- Ljungberg, B., Bensalah, K., Bex, A., Canfield, S., Dabestani, S., Hofmann, F., ... & Merseburger, A.
S. (2018). EAU guidelines on renal cell carcinoma. European Association of Urology, 1.
10- Szondy, Z., Korponay-Szabó, I., Király, R., Sarang, Z., & Tsay, G. J. (2017). Transglutaminase 2 in human diseases. BioMedicine, 7(3).
11- Nezir, A. E., Ulukan, B., & Telci, D. (2019). Transglutaminase 2: The Maestro of the Oncogenic Mediators in Renal Cell Carcinoma. Medical Sciences, 7(2), 24.
12- Bagatur, Y., Ilter Akulke, A. Z., Bihorac, A., Erdem, M., & Telci, D. (2018). Tissue transglutaminase expression is necessary for adhesion, metastatic potential and cancer stemness of renal cell carcinoma. Cell adhesion & migration, 12(2), 138-151.
13- Wang, Z., Perez, M., Lee, E. S., Kojima, S., & Griffin, M. (2017). The functional relationship between transglutaminase 2 and transforming growth factor β 1 in the regulation of angiogenesis and endothelial–
mesenchymal transition. Cell death & disease, 8(9), e3032-e3032.
14- Lee, M. Y., Wu, M. F., Cherng, S. H., Chiu, L. Y., Yang, T. Y., & Sheu, G. T. (2018). Tissue transglutaminase 2 expression is epigenetically regulated in human lung cancer cells and prevents reactive oxygen species-induced apoptosis. Cancer Management and Research, 10, 2835.
