DÜŞÜK OVER REZERVLİ HASTALAR İÇİN KOH REJİMLERİNİN
KARŞILAŞTIRILMASI
Doç. Dr. RAFAEL LEVİ EGE Üniversitesi
Aile Planlaması İnfertilite Araştırma
Uygulama Merkezi- İzmir
Yüksek Basal FSH düzeyleri
Önceki ovulasyon indüksyonu sikluslarında başarısızlık
Önceki indüksyonlarda 4 veya daha az oosit elde edilmiş olması
Önceki indüksyonlarda max. E2 düzeyinin < 500 pg/ml olması
İleri yaş
USG de basal antral folikül sayısının azlığı
Over reservini belirleyen testlerde olumsuz sonuçlar
Düşük Over Rezervini düşündürür.
Defining a poor responder in in vitro fertilisation
Hellberg D et al, Fertil Steril,82:488-490,2004.
Gonadotropinler GnRH Analogları . Üriner GnRH Agonistleri
HMG GnRH Antagonistleri Highly purified HMG
Highly purified FSH HCG
Klomifen sitrat
. Rekombinan Aromataz inhibitörleri FSH_ Follitropin alfa
FSH_ Follitropin beta LH
HCG
Maksimum sayıda fertilize olabilecek vasıfta oositin , minimum riskle, monitorize edilip ,hasta dostu bir tedavi şeklinde yönetilmesidir.
Muasher SJ et al Fertil Steril,86:267-273,2006.
IVF de Optimal stimulasyon
protokolu ne demektir ?
Düşük Over Cevaplı Hastalar İçin Önerilmiş Protokoller . Gonadotropin dozlarının yükseltilmesi
. FSH ın yalnız başına kullanılması
. Growth hormon veya Growth HRH ilavesi . GnRHa ile luteal fazda başlama
. Düşük doz GnRHa ile luteal fazda başlama
. GnRHa ile luteal fazda başlanıp gonadotroplar başlanırken stoplama . GnRHa ile flare protokol
. Bir önceki siklusta progestin veya OKS kullanımı . Mikrodoz flare protokoller
. Antagonist protokoller . Rekombinan LH ilavesi
. Luteal fazda estradiol suplemantasyonu . Transdermal testosteron katkısı
. Kortikosteroidler
. Natürel siklus
. 48 düşük over cevaplı hastada 61 IVF siklusu
Stop protokol :Midluteal fazdan mense dek GnRHa 500mic/d; 2.gün gonadotropin
Microdose Flare :2.günden 20mic/12h GnRHa ile birlikte gonadotropin Regular dose Flare :2.günden 3gün boyunca 1mgr/d ,devamında 250mic/d
GnRHa ve
2. günden gonadotropin
A comparison of three downregulation approaches for poor responders undergoing IVF Detti L et al, Fertil Steril, 84:5,1401-1405,2005.
GnRHa ile (leuprolide asetat) FLARE efektin varlığı implantasyon ve gebelik oranlarını arttırmamaktadır.
.Önceki uygulamasında >15mm folikül sayısı 4 ten az Max E2 <850pg/ml
FSH < 15mU/ml . Tedavi öncesi siklusta OKS
. 2 gün 40 micgr leuprolide acetate öncesi ve sonrası FSH ölçümü Grup 1 : 2 günde FSH %100 ve üzerinde artmış--- Flare effect
Grup 2 : Flare cevap yok.
Follicular flare response does not predict IVF success in poor responders undergoing COH using microdose leuprolide.
Salas J et al, Fertil Steril ,90,Suppl 1,2008.
TEDAVİ ÖNCESİ OKS GEREKLİ Mİ ? .Prospektif randomize
.2. gün basal FSH , LH ,ESTROJEN, P ölçümü ardından 1 mg Lupron sc . 24 h sonra tekrar FSH, LH, ESTROJEN, P ölçümü
.Lupron ve Gonadotropinlerle standart flare protokol
Keltz MD et al, Fertil Steril,88(2):350-353,2007.
TEDAVİ ÖNCESİ OKS GEREKLİ Mİ ?
Keltz MD et al, Fertil Steril,88(2):350-353,2007.
TEDAVİ ÖNCESİ OKS GEREKLİ Mİ ?
Keltz MD et al, Fertil Steril,88(2):350-353,2007.
AGONİST FLARE-UP versus ANTAGONİST MULTİPL DOZ . Prospektif randomize
. Düşük cevap: Bazal FSH>15mİU/ml veya max.E2<500pg/ml veya önceki siklusta 4ten az matür oosit
. Grup I : 2. günden 40micg/d leuprolide acetate ve 3.günden gonadotropin
. Grup II : 2.günden gonadotropin ve 14mm folikül varlığında 0.25mg/d cetrorelix
Akman MA et al ,Hum Reprod 16(5):868-870,2001.
AGONİST FLARE-UP versus ANTAGONİST MULTİPL DOZ . Prospektif randomize
. Grup 1 : 2. günden 50 micg./ 12h leuprolide acetate ve gonadotropin
Grup 2 : 2.günden gonadotropin ve 14mm folikül varlığında 0.25mg cetrorelix/d
Max. E2 Agonist 1904 pg/ml Antagonist 1362 pg/ml Gebelik/siklus Agonist %14. 2
Antagonist % 9. 5
Microdose GnRHa flare-up protocol versus multiple dose GnRH antagonist protocol in poor responders undergoing İCSİ-ET cycle.
Kahraman K et al, Fertil Steril, 91(6): 2437-2444,2008.
AGONİST FLARE-UP versus ANTAGONİST
. Düşük cevap: Önceki mid luteal uzun protokolde basal FSH < 13 İU bulunmasına karşın 3ten az >16mm folikül
Agonist flare-up versus antagonist in the menagement of poor responders undergoing İVF Mohamed KA et al, Fertil Steril 83(2):331-335,2005.
Prospektif randomize
. Düşük cevap: Basal FSH > 15mİU/ml
Önceki denemede < 4 matür oosit Max E2 < 500 pg/ml
. Min. 2 başarısız İVF denemesi
Grup 1 : Bir siklus OKS sonrası 3.gün 2 x 40micg/d leuprolide acetate ve 450İU/d HMG Grup 2 : 3. gün 450İU/d HMG ve en az iki 13-14mm folikül ile 0.25mg/d cetrorelix
Demirol A and Gürgan T, Fertil Steril,92(2):481-485,2009.
AGONİST FLARE-UP versus ANTAGONİST
.Düşük cevap: Önceki siklusta 5ten az oosit alınması veya FSH >10İU olup 375 İU /d ve üzeri gonadotropin
A comparison of GnRH antagonist and GnRHa flare protocols for poor responders in İVF Berin İ et al, Fertil Steril ,2008.
AGONİST FLARE-UP versus ANTAGONİST MULTİDOZ
YAŞIN ÖNEMİ VAR MI ?
Gebelik/et Yaş < 35 GnRHa flare-up % 13. 3
Antagonist % 21. 4 Yaş > 39 GnRH flare-up % 27. 3
Antagonist % 0
Comparing a Microdose Flare to a GnRH Antagonist Protocol for Poor Responder Patients Undergoing İVF.
Hollet-Caines J et al , Fertil Steril , 84,Suppl 1,2005.
AGONİST + ANTAGONİST
. Min. 2 başarısız İVF denemesi geçirmiş 97 hasta . 21 gün OKS
. 24.gün GnRHa (5 gün boyunca )
. 26. gün rFSH 300-450 İU/d + 150-300İU /d HMG . Dominant folikül 13-14mm iken GnRH antagonist 3mg
The Agonist-Antagonist Protocol: A novel protocol for treating the poor responder.
Berger BM et al, Fertil Steril 82,Suppl.2,2004.
ULTRASHORT GnRHa + FLEXİBLE MULTİDOSE GnRH ANTAGONİST .Kontrol Grubu: Önceki İVF denemesinde 14mm üzeri <5 folikül- 21 siklus .Çalışma grubu: Aynı hastalarda 1. gün triptorelin 0.1mg/d (3 gün süreyle)
3. gün max. doz gonadotropin
Dominant folikül 14mm ve/veya E2 400pg/ml üzeri iken antagonist 0.25mg/d
Kontrol grubu: Gebelik yok.
Çalışma grubu: Toplam 5 gebelik ( 2 biokimyasal, 2 devam eden, 1 canlı doğum ) Orvieto R et al, Fertil Steril,90(1):228-230,2008.
1091 düşük ovarian cevaplı İVF siklusu
. Düşük cevap : önceki siklusta 300 İU ve üzeri FSHa karşın 5 ten az oosit
İs there a superior protocol for patients with poor ovarian response ? Maman A et al, Fertil Steril,88,Suppl 1,2007.
Role of GnRH antagonists in poor responders
Mahutte NG and Arıci A,Fertil Steril,87:2,241-249,2007.
40 yaş üstünde SHORT versus LONG GnRHa SUPRESYONU
. 40 yaş ve üzeri 220 hasta . prospektif randomize
Short versus long GnRHa supression protocols for superovulation in patients > 40 years old undergoing ICSİ
Sbracia M et al, Fertil Steril 84:644-648,2005.
40 YAŞ ÜSTÜNDE ANTAGONİST versus GnRHa UZUN PROTOKOL . Prospektif randomize
Sbracia M et al, Fertil Steril, 91(5):1842-1847,2009.
40 YAŞ ÜSTÜNDE ANTAGONİST versus GnRHa UZUN PROTOKOL
Sbracia M et al, Fertil Steril ,91(5): 1842-1847,2009.
Role of GnRH antagonists in poor responders
Mahutte NG and Arıci A,Fertil Steril,87:2,241-249, 2007.
GnRHa UZUN PROTOKOL versus CRASH PROTOKOL .Prospektif randomize
.Düşük cevap:önceki GnRHa LP ile 5ten az oosit
.CRASH Protokol:Önceki siklusun 23.günü 3 mg cetrorelıx ve 2.gün rFSH ile fleksibl antagonist protokol
GnRHa LP CRASH Folikül sayısı 3.5 5.4
Oosit sayısı 2.4 4.3 Transfer edilen embrio 0.8 1.8 Gebelik / transfer 18.4 38.5
( p < 0.005 ) Humaidan P et al, Reprod Biomed Online 11(6):679-84,2005.
GnRHa + LH
.Prospektif randomize .Basal FSH > 10 mİU/ml .Yaş 40 ve üzeri
.İlk İVF siklusu Grup A : GnRHa ve rFSH + rLH Grup B : GnRHa VE rFSH
Barrenetxea G et al, Fertil Steril 89(3):546-553,2008.
GnRH + LH
Barrenetxea G et al , Fertil Steril 89(3):546-553,2008.
ANTAGONİST + LH
.LH Absent : Rec. FSH
.LH Present : Rec. FSH + hMG ( 1/1 veya 1/2 oranında )
Chung K et al, Fertil Steril,84(2):313-318,2005.
ANTAGONİST + rLH versus GnRHa KISA PROTOKOL +rLH .Prospektif randomize
.Her iki grup 2.günden 300İU rFSH ile tedaviye başlıyor .5 günlük indüksion sonrası doz ayarlaması
.Antagonist 2 gün 0.125mg 14mm ve üzeri folikül varlığında ve devamında 0.25mg .Antagonist başlandığı gün 150 İU rLH
.GnRHa kısa protokolde Triptorelin 0.1mg 2. günden ve 14mm folikül varlığında rLH 150İU
Placido G et al, Fertil Steril, 85(1):247-250,2006.
İNDUKSİON ÖNCESİ LUTEAL ESTRADİOL + GnRH ANTAGONİST (LPG) versus GnRHa
Weitzman VN et al, Fertil Steril ,92(1):226-230,2009.
İNDUKSİON ÖNCESİ LUTEAL ESTRADİOL + GnRH ANTAGONİST (LPG) Versus GnRHa
Weitzman VN et al, Fertil Steril ,92(1):226-230,2009.
İNDUKSİON ÖNCESİ LUTEAL ESTRADİOL + GnRH ANTAGONİST
Dragisic KG et al,Fertil Steril,84(4):1023-1026,2005.
GnRH ANTAGONİST / LETROZOLE versus GnRHa FLARE
Schoolcraft WB et al, Fertil Steril, 89(1):151-156,2008.
GnRH ANTAGONİST / LETROZOLE versus GnRHa FLARE
Schoolcraft WB et al, Fertil Steril, 89(1):151-156,2008.
GROWTH HORMON - GROWTH HRF Dor J et al, Hum Reprod 10(1):40-3,1995.
Growth hormon ilavesiyle folikül sayısında ,estradiol sekresyonunda ve alınan oosit sayısında bir artış saptanmadı.
Schoolcraft W et al , Fertil Steril , 67(1):93-7,1997.
Mikrodoz GnRHa + FSH + GH protokolü standart protokollere göre düşük ovarian cevaplı hastalarda daha üstündür.
Howles CM et al, Hum Reprod, 14(8):1939-43,1999.
Growth hRF , growth hormon ve İGF- 1 seviyelerini arttırmasına rağmen ovarian cevabı arttırmamaktadır.
Sugaya S et al, Fertil Steril , 79(5):1251-53,2003.
Growth hormon ilavesiyle GnRHa protokolünde alınan oosit sayısı ve iyi kalitede embrio sayısı artmaktadır.
Küçük T et al, J Asist Reprod Genet, 25(4):123-7,2008.
Önceki siklusun luteal fazında başlandığı takdirde GnRHa LP e göre GH ilavesi oosit sayısını ve fertilizasyon oranını arttırmaktadır.
FSH ı LUTEAL FAZDA BAŞLAMA
Önceki siklusun 21.gününden rFSH ile birlikte GnRHa LP şeklinde uygulanmış 42 siklusta GnRHa kısa protokole göre ( kontrol grubu ) daha fazla sayıda oosit elde edilmiştir.Gebelik oranları arasında anlamlı fark bulunmamıştır.
Kuçuk T and Sozen E , J Asist Reprod Genet, 24(12):635-8,2007.
MII oosit embrio gebelik(%) GnRHa LP + 21. günde 150İU /d FSH 6.8 2.7 38 2. günden GnRHa LP 3.2 1.2 15
P<0.005 p<0.05 p<0.005
Kuçuk T et al, J Obstet Gynecol Res,34(4):574-7,2008.
DÜŞÜK OVARİAN CEVAPLI HASTALARDA OPTİMUM MAKSİMAL GONADOTROPİN DOZU NE OLMALI ?
. Prospektif randomize
. Mikrodoz flare-up protokol
. Düşük cevap: USG de < 12 antral folikül tespiti
. 42 yaş üstü, tek overli, basal FSH > 12 İU/L çalışma dışı . Yalnız ilk İCSİ siklusları çalışmaya alındı
Berkkanoğlu M and Ozgür K, Fertil Steril , Article in Press, 2009.
DÜŞÜK OVARİAN CEVAPLI HASTALARDA OPTİMUM MAKSİMAL GONADOTROPİN DOZU NE OLMALI ?
Berkkanoğlu M and Ozgür K, Fertil Steril, Article in Pres,2009.
NATUREL SİKLUS versus GnRHa FLARE PROTOKOL
Morgia F et al , Fertil Steril, 81(6):1542-1547,2004.
ADJUVAN L- ARGİNİNE TEDAVİSİ
.Grup 1 : Triptorelin 0.1mg/d + 450 İU/d pFSH SP
.Grup 2 : Triptorelin 0.1mg/d + 450 İU/d pFSH + 16g L-Arginine oral SP
Battaglia C et al, Hum Reprod, 14(7):1690-97, 1999.
TRANSDERMAL TESTOSTERON APLİKASYONU
Ovulasyon induksiyonu öncesi 10 mg /d transdermal testosteron 15 gün süre ile kullanıldığında alınan M II oosit sayısını arttırmaktadır.
Hugues JN et al, Fertil Steril, 2004.
SONUÇ
.Bütün düşük over cevabı beklenen hastalar için seçilebilecek ideal bir protokol yoktur.
.Her hasta için yaş, infertilite nedeni, önceki ovulasyon indüksiyonuna alınmış cevap göz önünde tutularak seçilecek protokol bireyselleştirilmelidir.
.Düşük cevap beklenen hastalarda GnRHa flare-up ve antagonist protokoller ön plana çıkmaktadır.GnRHa + Antagonist protokoller ümit vermektedir.
.Optimum gonadotropin dozu her hasta için farklı olabilir,ancak günlük dozun aşırı arttırılması alınacak cevabı değiştirmemektedir.
.Luteal estrojen ilavesi, rLH hastaya ve duruma göre kullanılabilir.
.Antagonist protokollerde gonadotropinlere aromataz inhibitörlerinin ilavesiyle başarının arttığını bildiren çalışmalar mevcuttur.
