Kanser Tedavisinde Yeni Moleküller

(1)

Kanser Tedavisinde Yeni

Moleküller

(2)

Seminer Sunum Planı

• Kanser gelişimi

• Anjiyogenez nedir?

• Anjiyogenezde rol alan moleküller

• Anjiyogenezde rol alan moleküllerin prognostik değerleri

• Antianjiyogenik moleküller ve etki mekanizmaları

(3)

Kanser Gelişimi

Kanser esas olarak genetik mutasyonlar nedeniyle gelişmektedir

• Sinyal iletimi

• Hücre siklus kontrolü

• DNA tamir mekanizmaları

• Hücresel büyüme ve farklılaşma

• Programlanmış hücre ölümü (Apopitozis)

(4)

Kanser Gelişiminde Rol Oynayan Genler

1. Proto-onkogenler:

- Normal hücre fonksiyonlarının sürdürülmesini sağlarlar - Amplifikasyon, nokta mutasyonu, translokasyon yolu

ile ONKOGENLER e dönüşürler

• MYC Amplifikasyon Nöroblastom

• RAS Nokta mutasyon AML

• RET MEN II

• t (9:22) Translokasyon AML

• t (14:18) Burkitt Lenf.

• t (15:17) AML

(5)

Kanser Gelişiminde Rol Oynayan Genler

2. Tümör Supresör Genler:

- Hücre büyümesi ve programlı hücre ölümünde kilit rol oynarlar

Rb Retinoblastom p53 Meme, akciğer, kolorektal, özefagus, mide, over, prostat, gliom, sarkom, bazı lösemiler

“ GENOMUN BEKÇİLERİ”

(6)

1. Yeterli miktarda büyüme faktörü sentezleyebilmek 2. Büyümeyi durduran faktörlere yanıtsızlık

3. Apopitozisin inhibisyonu

4. Sonsuz replikasyon potansiyeline sahip olmak 5. Doku invazyonu ve metastaz

6. ANJİYOGENEZ

Hanahan D, Weinberg RA. Cell. 2000;100:57-70

Kanserin Moleküler ve Hücresel Biyolojisi

(7)

Anjiyogenez – Kanser İlişkisi

Solid tümörler, tümör mikroçevresine

proanjiyogenik faktörler salgılayarak yeni

damarların oluşumunu sağlarlar

(8)

Anjiyogenezis

• Anjiyogenezis, mevcut kan damarlarından yeni kan damarlarının oluşmasıdır

• Fizyolojik ve patolojik süreçlerde rol oynar

Dincaslan H. Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2009;5(4):188

(9)

Anjiyogenezisin Görüldüğü Fizyolojik ve Patolojik Süreçler

FİZYOLOJİK

• Yara iyileşmesi

• Menstrual siklus

• Embriyogenez PATOLOJİK

• MALİGNİTELER

• Ateroskleroz

• Hemanjiyomlar

• Romatoid artrit

• Diyabetik retinopati

(10)

Anjiyogenezin Basamakları

1. Endotel hücre aktivasyonu

- NO aracılığı ile vazodilatasyon gerçekleşir

- VEGF ve Angiopoietin-2 ile damar geçirgenliğinde artış olur

- Anjiyogenezin diğer basamakları için zemin hazırlar

Raza A et al. Am J Hematol. 2010;85:593

(11)

2. Proteazların serbestleşmesi ve bazal membran yıkımı

- Matriks metalloproteinazlar tarafından gerçekleştirilir - Bu endopeptidazlar epitel hücreleri, endotel hücreleri, inflamatuar hücreler ve fibroblastlar tarafından üretilirler

(12)

3. Endotel hücrelerinin migrasyonu ve proliferasyonu

- Bu süreçte plazminojen aktivatör sistem, VEGF, bFGF (basic fibroblast growth factor) ve adezyon moleküllerinden integrinler rol oynarlar

- Perisitlerden farklılaşan endotel hücreleri dokuya invaze olurlar

Lieken S et al. Biochemical Pharmacology 2001;61:253-270

(13)

4. Lümen ve yeni bazal membran oluşumu Kan akımının başlaması

- PDGF (platelet derived growth factor)

- TGF-β (transforming growth factor-beta) - FGF-1 (fibroblast growth factor-1)

Dincaslan H. Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2009;5(4):188

(14)

Anjiyogeneziste Rol Alan Mediatörler

1. VEGF (vascular endothelial growth factor)

- Endotel hücreleri ve tümör hücrelerinden salgılanır

- VEGF-A, B, C, D, E ve PLGF-1, 2 (plasental growth factor) - Reseptör tirozin kinaz aktivitesine sahip 3 reseptörü

VEGFR-1, 2 ve 3 tür

- VEGF-C ve D yi bağlayan VEGFR-3 lemfanjiyogenezde rol alır

- Tümör anjiyogenezinde rol alan esas izoform VEGF-A dır

(15)

VEGF

• Damar geçirgenliğinde artış

• Endotel hücre proliferasyonu

• Endotel hücrelerinin göçü

• Tübüler vasküler yapının oluşumu

Witsch E et al. Physiology 2010;25:85

(16)

VEGF salınımını arttıran faktörler

- PDGF (platelet derived growth factor)

- TNF-α - TGF-β - IL-1β

- HİPOKSİ

VEGF mRNA

transkripsiyonunda artış

(17)

Anjiyogenezis-Hipoksi İlişkisi

HIF (Hypoxia Inducible Factor)

• Normal oksijen düzeylerinde HIF-α alt ünitesi inaktiftir

• Hipokside α ve β alt üniteleri birleşir ve hücrede hipoksiye adaptasyon süreci başlar

- Glikoliz

- Anjiyogenez

- Büyüme faktörlerinin salgılanması

Mabjeesh NJ et al. Histol Histopathol.

2007;22:559

(18)

Hipoksi – HIF İlişkisi

(19)

2. FGF (fibroblast growth factor)

• FGF-1 ve 2 başta olmak üzere 22 üyesi mevcut

• Monositler, makrofajlar, endotel hücrelerinden salgılanır

• Endotel hücre proliferasyonu ve migrasyonu, yara iyileşmesi, kemotaksi, keratinositlerin organizasyonu

• Özellikle FGF-2 potent anjiyogenik bir büyüme faktörüdür

Korc M et al. Curr Cancer Drug Targets 2009;9:639

(20)

3. PDGF (platelet derived growth factor)

• Trombosit, makrofaj, nötrofil, düz kas hücreleri, perisit ve fibroblastlardan salgılanır

• Yeni damarların biçimlendirilmesi ve büyümesini, endotel hücresi, perisitler ve düz kas hücrelerinin organizasyonunu sağlar

• PDGFR-α ve β tirozin kinaz reseptörlerini kullanır ve daha çok parakrin tipte etkisi vardır

(21)

4. EGF (epidermal growth factor family)

• Toplam 11 üyeden oluşur

• EGFR-3 (HER3) reseptörü hariç tüm reseptörler tirozin kinaz aktivitesine sahiptir

• Makrofaj, monosit, epitel hücresi, tümör hücresi ve nöral hücreler tarafından salgılanır

• Direkt olarak anjiyogenezi uyarmaz ancak regüle eder

• Hücre proliferasyonu, organ gelişimi, doku onarımı

(22)

• EGF

• TGF-α

• NRG 1-4

• Amphiregulin

• Epiregulin

• Epigen

• HB-EGF

(23)

5. TGF-β (transforming growth factor β)

• TGF-β1-3 izoformları mevcuttur

• Hemen hemen tüm hücrelerden salgılanır

• Proanjiyogenik-antianjiyogenik , hücre farklılaşması, embriyonel gelişim, yara iyileşmesi, potent büyüme inhibisyonu, fibrozis

• Düşük miktarlarda anjiyogenik, fazla miktarlarda antianjiyogenik özellik taşır

Bernabeu C et al. Biochim Biophys Acta 2009;1792:954

(24)

• Matriks metalloproteinazlar

• Plazminojen aktivatör sistem

• Hücre adezyon molekülleri (integrinler, cadherinler, immünglobulin süpergen ailesi, selektinler)

• Anjiyopoetinler

• Tirozin kinaz reseptörleri

Dincaslan H. Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2009;5(4):188

(25)

Anjiyogenik Büyüme Faktörlerinin Kanser Tanısında Prognostik Önemi

• Kanserin tedavisi planlanırken hastalığın türü kadar hasta bazında değerlendirilen prognoz faktörleri de önem taşımaktadır

- Hastalığın yaygınlığı - Hastanın yaşı

- Hastalığa zemin hazırlayan bir patolojinin varlığı

- Biyokimyasal belirteçler (beyaz küre sayısı, ESH, LDH, NSE, ferritin, AFP, β-hCG,...)

(26)

Anjiyogenik Büyüme Faktörlerinin Kanser Tanısında Prognostik Önemi

• Son yıllarda yapılan çalışmalarda VEGF, FGF, TGF-β ve IGF, EGF gibi anjiyogenik büyüme faktörlerinin kanserde prognoz açısından önem taşıdığı gösterilmiştir

• Yüksek düzeydeki tümör aktivitesi, fazla miktarda anjiyogenez ve metastaz daha yüksek düzeylerdeki büyüme faktörleri ile ilişkilendirilmiş

• Ayrıca serumda yüksek düzeyde büyüme faktörüne sahip hastaların daha kötü prognoza sahip olduğu saptanmış

Kristina M et al CA Cancer J Clin 2010;60:222

(27)

VEGF ve Prognoz Açısından Değeri

• Lenfoma

• Baş ve boyun kanserleri

• Meme kanseri

• Kolorektal kanser

• Renal hücreli karsinom

• Akciğer kanseri (küçük hücreli olmayan)

Latham AM et al. Integr Biol 2010;2:397

(28)

FGF ve Prognoz Açısından Değeri

• Lenfoma

• Akciğer Kanseri (küçük hücreli olmayan)

• Mesane kanseri

Berger W et al Int J Cancer.

1999;83:415

Gazzaniga P et al Int J Oncol. 1999;14:1123

(29)

TGF-β ve Prognoz Açısından Değeri

• Meme kanseri

• Prostat kanseri

• Renal hücreli karsinom

• Melanom

• Pankreas kanseri

• Multiple myeloma

• NHL

• Küçük hücreli AC kanseri

• Kolorektal kanser

• Over kanseri

• Serviks kanseri

• Mesane kanseri

• Kaposi sarkomu

• Glioma

• Baş-boyun kanseri

• Tiroid kanseri

• Özefagus kanseri

• Mide kanseri

• Hepatosellüler kanser

Teicher BA et al. Clin Cancer Res2007;13:21

(30)

Kanser Tedavisi ve Antianjiyogenik Moleküller

• Hastalığa ve hastaya en uygun tedavi seçilmeli

• Kürü sağlayacak ve kısa ve uzun dönem yan etkileri en az olacak tedavi yöntemi uygulanmalı

- Kemoterapi

- Radyoterapi Tek ya da kombinasyon tedavisi - Cerrahi

*** ANTİANJİYOGENİK MOLEKÜLLER***

(31)

Antianjiyogenik Moleküller

• Büyüme faktörleri bugün için halen araştırılmakta, kanserin biyolojisi hakkında fikir vermektedir

• Bazı kanser türlerinde prognoz faktörü olarak kullanılmakta

• Esas olarak amaçlanan ise “anjiyogenez inhibisyonu” nun tedavide kullanılmasıdır

(32)

• Anjiyogenezdeki hedef hücre endotel hücresi olup stabildir, mutasyon oranı düşüktür

DİRENÇ GELİŞİMİ ZORDUR

• Endotel hücrelerinden salgılanan büyüme faktörleri tümörün gelişimine katkıda bulunmaktadır

DAHA AZ ENDOTEL DAHA AZ BÜYÜME FAKTÖRÜ DEMEKTİR

Dincaslan H. Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci

2009;5(4):188

(33)

• BF ve reseptörüne, soluble reseptörüne karşı monoklonal antikorlar (mAbs, TRAPs)

• Tirozin kinaz inhibitörleri (TKIs)

• Heat shock protein blokörü (HSPs)

• Histon deasetilaz, metil transferaz antagonistleri (HDACs, MTase)

(34)

Antianjiyogenik Moleküllerin Avantajları

1. Endotel hücrelerinin stabil genomlarından dolayı moleküle direnç geliştirmeleri oldukça zordur

2. Hem endotel hem de tümör hücresi birlikte hedef alınırsa daha etkin tedavi sağlanır

3. Konvansiyonel kemoterapi kürleri arasındaki 2-3 haftalık periodlar bu moleküller için gerekli değildir 4. Diğer kanser ilaçlarına göre yan etkileri daha azdır

çünkü molekül endotele spesifik

(35)

Antianjiyogenik Tedavinin Hedefleri

• Yeni damar oluşumunu engellemek

• Tümör vaskülaritesinde gerileme

• Mevcut damar yapısını stabil hale getirmek ve bu yolla kemoterapötiklerin tümör dokusuna ideal şekilde

ulaşması

• Tümör mikroçevresini tümörün büyümesi için elverişsiz hale getirmek

(36)

Büyüme Faktörü İnhibitörleri

Bevacizumab

• VEGF-A’ ı bağlar

• Kolorektal, meme, glioblastom, renal hücreli kanserde onaylı

• VEGF düzeyinin yüksek saptandığı kanserlerde etkin olabilir

• Özellikle kolorektal kanserde sağkalım ve progresyonsuz geçen zamanı arttırıyor

Hurwitz H et al. NEJM 2004;350:2335

(37)

• Çocuklarda yapılan çalışmalar - Glioblastoma

- Epandimoma

- Kolorektal kanser - Nöroblastom

(38)

(39)

• Lenf nodlarında gerileme, radyolojik olarak tümör boyutunda küçülme saptanmış

• Bevacizumab çocukluk çağı kanserlerinde etkin olabilir ancak daha fazla çalışmaya ihtiyaç var

(40)

VEGF-1 VEGF-2

IgG Fc

VEGF-A ya yüksek afinite ile bağlanır ve reseptörüne bağlanmasını engeller

Aflibercept

(41)

Aflibercept

• Xenograft modellerde tümör ile ilişkili tüm anjiyogenezisi durdurmuş ve tümörleri neredeyse avasküler hale

getirmiş

• Faz 2 çalışmalarda over kanserinde hastaların %8’inde tümör dokusunda %30’ a varan küçülme sağlamış

Tew WP et al J Clin Oncol 2007;25:5508

• Prostat, kolorektal, over, tiroid kanserlerinde çalışmalar devam ediyor

(42)

J Chin Med Assoc 2010;73(9):449

(43)

Reseptör Tirozin Kinaz İnhibitörleri

• İnhibisyonları hem onkoprotein sinyal iletimini engeller hem de anjiyogenezin basamaklarını bloke eder

• Hem endotel hücresini hem de kanser hücresini hedef alır çünkü her iki hücrede de eksprese

olur

Staton CA. Expert Opin Drug Discov 2009;4:961

(44)

(45)

Sorafenib

- Raf kinaz, VEGFR, PDGFR inhibitörü - in vitro güçlü antianjiyogenik özelliği var

- 2005 yılında renal hücreli karsinom ve 2005 yılında HCC için FDA onayı aldı

- flt-3 (CD135) (+) refrakter AML olgularında kullanılıyor

(46)

Sorafenib monoterapisi, yüksek riskli hasta grubunda hem allo-SCT öncesinde hem de allo-SCT sonrasında belirgin klinik aktiviteye sahiptir

Blood 2009;113:6567

(47)

Reseptör Tirozin Kinaz İnhibitörleri

Sunitinib

- 2006 dan beri GİST ve metastatik renal hücreli karsinom için FDA onayı var

- In vitro xenograft modellerinde, solid tümörlerde belirgin büyüme inhibisyonu yapmaktadır ve bu etkisi öncelikli

olarak antianjiyogenik etkisine bağlıdır

Maris JM et al. Pediatr Blood Cancer 2008;51:42

(48)

Erlotinib

- Kemoterapiye refrakter akciğer kanserlerinde ve pankreas kanserlerinde gemsitabin ile kombine

kullanımı için FDA onayı var Imatinib

- Bcr-Abl inhibisyonu - PDGFR inhibisyonu

(49)

Reseptör Tirozin Kinaz İnhibitörleri

A phase 2 trial of imatinib mesylate in patients with

recurrent nonresectable chondrosarcomas expressing platelet-derived growth factor receptor-α or -β: an

Italian Sarcoma Group study

Grignani G et al. Cancer 2010

Imatinib: as adjuvant therapy for gastrointestinal stromal tumour

Sanford M et al. 2010;70(15):1963

(50)

Anjiyogenez İnhibisyonunun Bilinen ve Potansiyel Yan Etkileri

• Gastrointestinal perforasyonlar

• Yara iyileşmesinde gecikme

• Kanama

• Hipertansiyon

• Proteinüri

• Tromboz

Chen HX et al. Nat Rev Clin Oncol 2009;6:465 Zangari M et al. J Clin Oncol 2009;27:4865 Higa GM et al. Expert Rev Anticancer Ther 2009;9:999

BU YAN ETKİLERİ ÖNGÖRMEK MÜMKÜN DEĞİL

(51)

Antianjiyogenik Moleküllere Direnç Gelişimi

• Bu moleküllere karşı birçok tümör direnç geliştirebilme özelliğine sahip

• Anjiyogenezi regüle eden birçok yol var

• Mutasyonlar sonucu diğer yollar da kullanılabilmekte

• Bu nedenle tek yol blokajı efektif olmayabilir

Eikesdal HP et al Semin Cancer Biol. 2009;19:310

(52)

• Bu moleküllere alınan yanıtı değerlendirebilmek için bir takım belirteçlere ihtiyaç var

• VEGF, FGF, TGF-β ile ilgili çalışmalar mevcut

• Ancak bu belirteçlerle ilgili daha çok çalışmaya ihtiyaç var

Park JW et al Clin Cancer Res.2004;10:3885

Brown A et al Cancer Metastasis Rev.2008;27:415

(53)

Antianjiyogenik Moleküllerden Ne Bekliyoruz?

• Tümörü yok mu edecek, büyümesini mi durduracak?

• Sitostatik olarak kullanılacaksa tümör vaskülaritesini normalize etmenin yolu bulunmalı

• Bu sayede kemoterapötiklerin tümör dokusuna daha rahat ulaşması sağlanabilir

Kristina M et al. CA Cancer J Clin 2010;60:222

(54)

• İn vitro çalışmalarda

- RTK inhibitörleri kemoterapötik ajanlar ve radyoterapi ile birlikte uygulandığında daha efektif

Steeghs N et al. Ann Surg Oncol.2007;14:942

- Anjiyogenez inhibitörleri KT/RT ile kombine tedavide daha etkindir

Nieder C et al. Cancer Treat Rev.2006;32:348

(55)

• Antianjiyogenik moleküller kombine tedavide kullanıldığında

- Kullanılan KT/RT dozunu aşağı çekebilir - Daha az yan etki gelişimi

- Daha etkin tedavi

(56)

Özetle

• Kanser gelişiminde genetik mutasyonlar en önemli rolü oynar

• Anjiyogenez tümör dokusunun kanlanması, büyümesi ve metastaz yapması için gerekli bir süreçtir

• Anjiyogenezde endotel hücresi, büyüme faktörleri ve büyüme faktörlerinin tirozin kinaz aktivitesine sahip reseptörleri başrolü oynarlar

• Antianjiyogenik moleküllere direnç gelişebilir

• KT ve/veya RT ile kombine kullanıldıklarında daha etkin oldukları çalışmalarda gösterilmiştir