MALE FAKTÖR İNFERTİLİTESİ OLAN VEYA AÇIKLANAMAYAN İNFERTİLİTESİ OLAN ÇİFTLERDE AŞILAMA SONRASI GEBELİK VE CANLI DOĞUM BELİRTEÇLERİ
İnfertilite 12 aylık korunmasız ilişkiye rağmen gebe kalamama olarak tanımlanan ve toplumun % 15’
inde görülen major bir problemdir (1,2).Sigara, alkol, kahve kullanımı gibi alışkanlıklar ve obesitenin subfertiliteye ve erken gebelik kayıplarına neden olduğu bazı çalışmalarda gösterilmiştir(3-9). Mesleki maruz kalınan etkenler doğal fertilitede azalmaya neden olabilir(10,11). Buna rağmen yaşamsal faktörler ve mesleki faktörlerin fertilitedeki etkileri çalışmadan çalışmaya farklılık gösterir(10,12). Ek olarak bu etkileri belirlemek için yapılan çalışmaların çoğu retrospektiftir yada vaka sayısı sınırlı çalışmalardır (13-16).
Yaşamsal faktörlerin IVF sonuçlarına etkisini araştıran pek çok çalışma vardır. Sigara kullanımı ve BMI yüksekliği IVF gebelik oranlarını olumsuz etkiler (17,18).Alkol kullanımı da IVF sonuçlarını olumsuz etkiler (19). Kafein kullanımı ve IVF sonuçları ilişkisi net değildir; buna rağmen aşırı kafein alıcılarında orta düzeyde kafein alıcılarına göre kaliteli embryo oranı daha düşüktür (20).
Yaşamsal faktörler ile hafif infertilite tedavileri sonrasında (Kontrollü ovaryan stimülasyon: KOS, intrauterin inseminasyon: IUI, tek tek veya birarada ) gebelik sonuçları arasındaki ilişki konusunda bilinenler azdır. Bu konudaki soruları cevaplayabilmek için biz de açıklanamayan infertilitede farklı tedavilerin etkinliğini değerlendiren çok merkezli randomize bir çalışmada yaşamsal faktörler, mesleki maruz kalınan etkenler ile tedavi sonuçları arasındaki ilişkiyi inceledik(21).
Çalışma Planı
1991-1997 arasında açıklanamayan infertil 932 çift üniversite infertilite kliniğinde değerlendirildi (21,22). Hastalar intraservikal inseminasyon (ISI) , IUI, KOS-IUI, KOS-ISI şeklinde gruplandırıldı. Gebelik sağlanamazsa tedaviye 4 siklus devam edildi. 1 yıllık infertil , diğer fertilite testleri normal ve semen analizinde motil spermi olan çiftler çalışmaya dahil edildi. Daha önce infertilite tedavisi alanlar, kemoterapi, radyoterapi alanlar ve geçirilmiş pelvik cerrahisi olan kadınlar ve tedavi öncesi 6 ay içinde varikosel cerrahisi geçiren , pelvik lenf nod diseksiyonu geçiren erkekler çalışmaya alınmadı.Primer sonucumuz gebelik eldesiydi. Gebelik tanısı luteal 17 . gündeki BHCG ile konuldu (21). Canlı doğumlar alındı,düşük, küretaj, intrauterin ölüm, ölü doğum gebelik kaybı olarak kaydedildi. Çalışma için etik onay ve hastaların onamı alındı.
Yaşamsal Faktörler ve Mesleki Maruz Kalınan Etkenler
Katılımcılar tedavi öncesi kişisel anket formunu doldurdular. Kadınlarda basal faktörler, yaşamsal alışkanlıklar, mesleki maruziyetlerin gebeliğe etkileri değerlendirildi. 25 risk faktörü seçildi: tedavi grubu, yaş, BMI, ırk, eğitim, gebelik anamnezi, infertilite süresi,sigara, kahve, çay, soda, alkol,
marihuana, kokain kullanımı, boya, solvent, pesticid, metal, anestezi gazı, kemoterapi, yüksek sıcaklık, titreşim, radyasyon maruziyeti. Sigara için ‘hiç kullanmama’ hiç yada günde<1 kullanımını ifade etti;
son ayda düzenli kullanım yada günde en az 1 sigara kullanımı ‘halen kullanan ‘olarak ifadelendi; ‘eski kullanıcı’ ise 1 aydan daha önce kullanan olarak tanımlandı. Kahve veya çay için hiç kullanmama haftada 1/8 fincandan az kahve çay içen yada kullanmayan için; halen kullanan son 1 ayda haftada en az 1 cup çay yada kahve kullanan için; eski kullanıcı ise 1 aydan daha önce haftada en az 1 fincan çay yada kahve içen için tanımlandı. Alkol için hiç kllanmama haftada 1 den az yada hiç kullanmayan için;
halen kullanan son ayda haftada en az 1 kez alkol alan için; eski kullanıcı ise 1 aydan daha önce
haftada en az 1 kez alkol kullanan için tanımlandı. Bir bardak bira 12 ons, bir bardak şarap 4 ons, likör ise 1 onsdur. Karmaşıklığı önlemek için sadece 25 faktör ele alındı.
Veri Analizi
Daha önceki SO(süperovulasyon)-IUI analiz sonuçları kullanıldı(21). 932 hastanın 268 kadarı soru anketini tamamlamadı( %29), bu hastalar çalışmadan çıkarıldı, kalan 664 hasta çalışmaya dahil edildi.
Veriler SAS kullanılarak analiz edildi. Basal parametreler farklı tedavi gruplarında karşılaştırıldı.
Gebeliğe farklı faktörlerin etkilerinin analizi için çiftyönlü analiz yapıldı. Canlı doğum oranı için canlı doğuran hastaların tüm hastalara oranı kullanıldı.kategorik veriler için kikare testi kullanıldı.
Çokdeğişkenli lojistik regresyon analizi son model için kullanıldı. OR verildi, anlamlı p<0.05 olarak alındı.
Sonuçlar
Basal parametreler
664 hastanın basal parametreleri tablo 1’ de gösterildi. 170 hasta ISI, 171 hasta doğal siklus- IUI, 159 hasta KOS-ISI, 164 hasta KOS-IUI grubunda değerlendirildi. 4 grubun basal parametreleri arasında anlamlı farklılık yoktu . Ek olarak gebelik ve canlı doğum oranlarında da anlamlı fark yoktu
Değişkenli analiz (bivariate analyses)
Bireysel faktörlerle gebelik ilişkisi tablo 2 ‘de gösterilmiştir. Farklı tedavilerin gebelik sonuçlarına etkisinin yanında eski kahve, çay, alkol, kullanıcılarında hiç kullanmayanlara göre gebelik ve canlı doğum oranı daha yüksek çıkmıştır. Kullanıcıların alışkanlığı bıraktıktan bu yana geçen süre orginal makalede tablo 2 ‘de gösterilmiştir. Çay kahve kullanımını bırakma süresi ile yada kullanım süresi ile gebelik ve canlı doğum oranları arasında bir ilişki saptanmadı. Bira ve likör kullanımını bırakma süresi ile gebelik ve canlı doğum arasında ters yönlü bir ilişki saptanırken şarap kullanımında bu tesbit edilmedi. Kullanımı bırakanlarda çay, kahve, alkol kullanım miktarı ile gebelik ve canlı doğum oranları arasında ilişki saptanmadı. Gebe kalmak için alışkanlıkları bırakanlarla diğer nedenlerle kullanımı bırakanlar arasında da gebelik ve canlı doğum arasında ilişki saptanmadı.
BMI, yaş, ırk, eğitim, kadın infertilite süresi, sigara, mesleki maruziyetler ile gebelik ve canlı doğum oranları arasında da ilişki saptanmadı( tablo 2). Sigara kullanıcılarının alt grupları arasında sigara kullanma süresi hala kullananlarda 12.4 +- 4.8 yıl (n: 78), eski kullanıcılarda 6.8 +- 4.7 yıl (n: 126), sigarayı bırakma süresi 79. 8+- 60.5 ay , günlük sigara miktarı 11.8 +- 8.7 olarak bildirildi. İstatistiksel farklılık olmamasına rağmen biz minimal bir etkileşim olduğunu kanaatindeyiz.
Gebelik kayıp oranı ile sigara, çay, kahve, alkol, marihuana, kokain kullanımı yada mesleki maruziyetler arasında anlamlı farklılık gözlenmedi.
Çoklu değişkenli analiz ( multivariable analyses)
Sonuçlar tablo 3’ de gösterilmiştir.Kahve, çay, alkol kullanımı ve gebelik oluşursa pesticid kullanımı final modele dahil edildi. Şu an değil ancak geçmişteki çay, kahve, alkol kullanımı hiç kullanmayanlara göre gebelik ve canlı doğum oranlarını artırıyor. Geçmişte kullananlar şu an kullanıcılarla
karşılaştırıldığında da yüksek gebelik oranı (çay ve kahve için OR: 3.3, alkol için 1.7 ); yüksek canlı doğum oranı gösteriyor(çay, kahve için OR: 3.3, alkol için 2.3).
Altgrup analizi
Aynı veriler sadece IUI yapılan hastalar dahil edilerek analiz edildiğinde de eski çay, kahve, alkol kullanıcılarında hiç kullanmayan ya da halen kullananlara göre yüksek gebelik ve canlı doğum oranı gözlenmiştir( tablo 4). Pesticid maruziyetiyle gebelik arasında ilişki saptanmamıştır.
Kahve, çay kullanımı ve sigara kullanımı kendi içlerinde etkileşebilir( 3, 12, 23,24). Bunun için yapılan analizler sonucunda: hiç sigara kullanmayanlarda analiz yapıldığında eski alkol kullanıcılarında gebelik ve canlı doğum oranı daha yüksek tesbit edildi, ancak eski kahve, çay kullanıcılarında anlamlı fark saptanmadı. Halen ve eski sigara kullanıcılarında ise kahve, çay kullanımı gebelik sonuçları ile korelasyon gösteriyordu.
Tartışma
Bu çalışma yaşamsal faktörler ve mesleki maruziyetlerin açıklanamayan infertil hastalarda gebelik üzerine etkisini araştıran çok merkezli prospektif bir çalışmadır. Özet sonuçlarımız ek tablo 5 de gösterilmiştir. Bu çalışmada yaşamsal faktör ve maruziyetlerden sadece çay, kahve, alkol kullanımı ile gebelik ve canlı doğum arasında ilişki saptanmıştır. Özellikle eski çay, kahve, alkol kullanım öyküsü olanlarda halen kullanan ve hiç kullanmayanlara göre daha yüksek gebelik şansı bildirilmiştir. Daha önceki çalışmalarda fertiliteyi etkileyebileceği bildirilen BMI, sigara kullanımı, uyuşturucu kullanımı, çevresel toksinler gibi diğer faktörlerin fertilite tedavi sonuçlarını etkilemediği gözlenmiştir. Bu sonuçlar bivariate ve logistic regresyon analizi ile kontrol edilmiştir.
Bu çalışmada farklı nedenlerden dolayı uyuşturucu kullanımının gebelik oluşumu ile etkileşimini irdelemek zor olurdu. Ayrıca uyuşturucular yasal yasal olmadığı için tam bildirilmemiş olabilir. Yaşa bakıldığında 30-40 yaş arasında gebelik oranı 20-29 yaş arasına göre daha düşük (%13.9, %18.3; p:
0.167)(tablo 2).Farklılığın istatistiksel anlamlı çıkmayışının nedeni açıklanamayan hasta grubunun seçilmiş olması olabilir. Genç yaş grubu infertil kadınlarda daha ileri yaş grubuna göre belki de subklinik azalmış over rezervi nedeni ile gebelik oranları anlamlı farklılık göstermemiş olablir (29).
Alkol kullanımının doğal fertiliteye etkisi net değildir. 7393 kadında yapılmış retrospektif bir çalışmada günde >2 kadeh üzerinde alkol kullanıcılarında daha az kullananlara göre artmış infertilite riski bildirilmiştir ( relativ risk: 1. 6) (30). Aksine alkol kullanımı ile fekundite arasında ilişki olmadığını (3-5) yada alkol kullanımının ilk trimester erken gebelik kaybını artırdığını bildiren çalışmalar da vardır(8).
Daha önceki çalışmalarda KOS-IUI sikluslarında alkol gebelik arasında korelasyon tesbit etmedik ancak bir çalışmada IVF sikluslarında haftada en az 4 kez alkol kullanımının canlı doğum oranlarını azalttığı bildirilmiştir (19).
Alkol kullanımı gibi KOS-IUI sikluslarında çay, kahve kullanımının gebelik sonuçlarına etkisini irdeleyen çalışmaya rastlamadık. Çay ve kahve ikisi de kafein maruziyetine yol açar. Biz soda kullanımının ne gebelik ne de canlı doğumda etkisini gözlemedik. Buna rağmen soda da kahve ve çaya nazaran daha az kafein içerir. Yüksek kafein maruziyetinde ( 5-7 fincan /gün) fertilitede azalma bildirilen çalışmalar vardır( 3,31), kafein etkisi doz bağımlı olabilir(32). Buna rağmen bazı çalışmalarda bu anlamlı etkileşim gösterilememiştir( 4). Bazı çalışmalarda da orta derecede kafein maruziyetinde gebelik kayıplarında artış bildirilmiştir( 33,34). Eski çay, kahve kullanıcılarında gebelik oranının yüksek çıkışı belki de halen kullananlardaki gebelik kayıp oranının yüksek oluşu ile açıklanabilir, ancak bu bizim verilerimizce desteklenmiyor. Bizim sonuçlarımızda eski ullananlar, halen kullanlar ve hiç kullanmayanlarda gebelik
kayıp oranına bakıldığında eski kullanıcı grubunda gebelik kayıp oranı en yüksek bulundu ( %6.7,
%5.4, %2.7 sırasıyla).
Sigara kullanımı ve BMI’ in spontan gebelik oluşma süresine (25,26) yada IVF sonrası gebelik üzerine olumsuz etkisini gösteren çalışmalar vardır( 17,18).Bizim sonuçlarımızda etki saptanmaması bizi şaşırttı. Farhi de bizim gibi sigara kullanan ve kullanmayanlarda retrospektif bir çalışmada 885 çiftte KOS-IUI siklusunda gebelik sonuçlarında farklılık saptamamış( %16.3, %15.8) ancak sigara
kullananlarda daha fazla gonadotropin kullanımından bahsetmiştir(35). 333 ovulatuar hastanın KOS- IUI siklusunun alındığı birbaşka retrospektif derlemede farklı BMI gruplarında fekunditede farklılık saptanmamıştır (36). Bu gözlem artmış BMI’ in fertiliteye etkisinin ovulatuar disfonksiyon yoluyla olduğunu düşündürebilir.
Bizim çalışmamızda eski çay,kahve, alkol kullanıcılarında diğerlerine göre daha yüksek gebelik ve canlı doğum oranı gözlendi. Bu maruziyetlerin uzun süreli etkisi olsa eski ve halen kullananlarda aynı sonuç alınır, ya da etki kısa süreli ise eski kullanan ve hiç kullanmayanlarda halen kullananlara göre daha iyi olan benzer sonuç alınır. Ancak bu düşüncelerin hiçbiri gözlenmedi. Bir olasılık çay, kahve, alkol kullanımı sağlıksız alışkanlıklardır ve bunların kullanımının bırakılması daha sağlıklı bir yaşam tarzı sağladığı için sonuçlar daha yüksek çıkmış olabilir. Bu alışkanlıkların bırakılması kadınların yaşam tarzı değişikliği ile gebelik ve canlı doğum oranlarındaki artışı izah edebilir ( 37). Sigara kullanımı da etkili bir faktördür. Sigara kullanımı çay ve kahvenin gebeliğe etkisini artırır yada azaltabilir(23,24). Bu çalışmada hiç sigara kullanmayanlarda çay ve kahvenin gebelik sonuçlarına etkisinin olmaması sigara kullanımı ve çay , kahve kullanımı arasında gebelik konusunda karşılıklı etkileşimin olduğu fikrini destekler. Ayrıca hiç çay, kahve , alkol almayanların halen kullanan ve eski kullanıcılara göre gebe kalma olasılığı farklıdır. Diğer yandan bu maruziyetlerin etkisi reverzibl olduğu için eski kullanıcılardaki sonuçların halen kullananlardan daha iyi olması gözlenmiş olabilir. Hiç kullanmayanlarda kayıt öncesi gebelik elde edilmiş olabilir. Bu nedenle hiç kullanmayan grupta infertilitenin altında başka bir neden olabilir. Daha önceki çalışmalarda sosyal statünün gebelik sonuçlarına etkisi irdelenmiş ve düşük sosyal statünün gebelik oranlarını düşürdüğü ve doğum komplikasyonlarını artırdığı
bildirilmiştir(38,39). Çay, kahve, alkol kullanımı ile erkek yada kadın eğitim düzeyi arasında anlamlı bir korelasyon saptanmaması çalışmamızda sosyal statünün gebelik sonuçları arasındaki farklılığın potansiyel bir nedeni oluşturmadığını gösteriyor. Alkol kullanımının bırakılmasının gebelik sonuçlarına etkisini irdeleyecek yeni prospektif çalışmalara ihtiyaç vardır.
Çalışmamızın zayıf yönleri: 1) hastaların maruz kaldığı etkenlerin belki de tam olarak bildirilmemiş olması, 2)eski kullanıcılarda halen kullanan ve hiç kullanmamış olanlara göre daha yüksek gebelik ve canlı doğum oranlarının elde edilmesi bu maruziyetlerin etkisi konusunda mutlak anlamıtaşımaz.
Özetle, bu çalışmada biz eski çay, kahve, alkol kullanıcılarında daha yüksek gebelik ve canlı doğum oranı tesbit ettik. Sigara kullanımı, BMI, uyuşturucu kullanımı, çevresel toksinlere maruziyet sonuçlarımızı etkilememiştir. Çay, kahve, alkol kullanımının bırakılmasının fertiliteye olumlu etkisini gösterecek yeni prospektif çalışmalara ihtiyaç vardır.
