Dihidropteridin Redüktaz(DHPR) Enzimi ve Klinik Açıdan Önemi

SCIENTIFIC REVIEWS / BIUMSEL TARAMALAR

Dihidropteridin Redüktaz(DHPR) Enzimi ve Klinik ^Açıdan Önemi

Zeynep Altmdağ*, Gönül Şahin*

Özet: Dihidrapteridin redüktaz (DHPR)- çeşitli biyokimyasal olaylarda kofaktiir rolü oynm;an pteridinlerin db.ngüsünde anahtar görevi olan bir enzimdir. Iki ayrı peptit zinciri içeren dimerik yapılı bu enzim, monoamin nörotransmitterlerin hid- roksilasyon reaksiyonları sırasında oluşan kinonoit dihidrobio- pterini(q-BH2) tetrahidrobiopterine(BH4) indirgeyerek bun- ların sentezitıin idamesinin sağlamaktadır. Birçok nô"rolojik veya metabolik hastalıkta DHPR enzim aktivitesinin değiştiği.

ve bazı ksenobiyotiklerin DHPR aktivitesini etldle:yerek niirotoksisite giisterdikleri ileri sürülmektedir.

Anahtar sözcükler : Dihidropteridin,redüktaz, tetrahidro- biyopterin, kinonoit dihidrobiyopte- rin, monoamin transmitter, nörotoksisite

Geliş tarihi 16.06.1994 Kabul tarihi 04.01.1995

Giriş

Dihidropteridin redüktaz enzimi (DHPR) iki ^ayrı peptit zinciri içeren dimerik bir proteindir.

Enzimin aminoasit sırası insan ve sıçandci karşılaşhnnalı olarak Şekil l'de görülmektedir!.

DHPR, koyun beyni, sığır adrenal medullası,

koyun, sığır, sıçan, maymun ve inscln karaciğeri gibi

çeşitli memelilerden, hatta birçok deniz ürünlerinden ve insan hücre örneklerinden izole

edilmiştir. Ayrıca Pseudomonas, Escherichia coli ve Crithidia fasciculata türlerinde de bu enzim bulun-

maktadır!. insan DHPR enziminde peptit zincirleri- nin herbirinin molekül ağırlığının 21000-27000

arasında olduğu bidirilmiştir2.

DHPR'ın kofaktörü NADH'dır. Son zamanlarda

çeşitli memeli doku ve organlarında NADPH'ı

kofaktör olarak kullanan bir ^başka DHPR da

(*) H.Ü. Eczacılık Fak. Farrnasötik Toksikoloji A.B.D., 06100,

Sanıanpazarı-Ankara

The Eıızynıe of Dihydropteridine Reductase(DHPR) and its Clinical Importance

Summary: Dihydropteridine reductase is a key enzyme in the cycle of pteridines, which have important cofactor roles in vario- us biochemical events. This enzyme, which has a dimeric struc- ture with two identical peptide chains, keeps the level of tetrahydrobiopterin(BH4) by reducing quinonoid dihydrobiopte- rin(q-BH2), which forms during the hydroxylation reactions of monoamine transmitters and therefore maintains their synthe- sis. It has been suggested that the activity of the enzyme, clıan­

ges in 111any neurologic or metabolic disorders. Sorne of the xenobiotics may exert the neurotoxicitı; by affecting the activity of the enzyme.

Keyw_ords

Received

· Accepted

Dihydropteridin reductase, tetrahydrobiopte- rin, quinonoid dihydrobiopterin, rnonoamine transn1itters, neurotoxicity

16.06.1994 04.01.1995

saptanmışhr3,4. Bugün için yukarıda açıkladığımız

iki ayrı DHPR enziminin BH₄ düzeyinin devamlılı­

ğındaki katkı oranı kesinlik kazanmamışhr.

1. DHPR'in Biyokimyasal Rolü

Dihidropteridin redüktaz ile fenilalanin, tirozin ve triptofan hidroksilazlar katekolaminlerden olan dopamin, epinefrin ve serotoninin sentezinde önem- li rol oynayan enzimlerdir5-7 .. Tetrahidrobiyopterin bu metabolik yollarda esansiyel bir kofaktördür

(Şekil 2)8. Bu reaksiyonlarda fenilalanin, tirozin ve triptofan sırasıyla tirozin, dihidroksifenilalanin ve 5- hidroksitriptofana dönüşmektedir. Bu oksidasyon

esnasında kirionoit dihidrobiopterine dönüşen

kofaktör ise NADH varlığında DHPR aracılığıyla

tekrar tetrahidrobiyopterine (BH4 ) çevrilmektedir.

BH4^-bağımlı monoamin transmitterlerin hidroksi-

lasyonları sonucu oluşan ana metabolik son ürünler önemli hücresel fonksiyonlar göstermektedir.

Ayrıca, BH₄'in melanin pigmentlerinin oluşumunu

Altındağ ve Şahin

ı ,,~~"

lwurn

::.,,.,.,.

1 "~""

:;ınıı•

[,,,,~,,

'·""

ln·ı~n

~; l~'""

ı .... , .. ^l

•:, ... ,,,,

1 nı;an :; , ~""

D;drolola r&dül<taı

"

ıo 20 JO

H A A :',i;_ -,;, -A- ·A·; G E A fi R V L V Y C C R C A L G S R C V Q A F R 1\ R N W W V /', H J\ l'ı.~? _:_ _-_ :.:c ^{E A f\} R V L V Y C G R G A L G S R C V Q A F R A R N W W V l\

10 20 JO

40 50 60 70

s v ^D v v r. N E E A

s A S·I:l ,., v K M T D s F T E o ^A o o ^{v T A E v G K L L G}

s I o ^\' v E N E E A 5 A _.<.; ;-~~ I v K H T D s f T E o ^A o ^Q v T A r. v G K L L G

40 50 60 70

80 90 100 110

~E-

r.·:

:~ .. o.:x ^{v o A I L c v A G G w A G c N A K s K s L F K N c D L H w K Q s I w T}

80 90 100 11 o

120 lJO ' 140 150

S T I s s H L A T K H L K E C G L L T L J \ , G 1'. K J\ A, L D G T P C M G y C H

s T I s 5 H L A T K H L K E G c L L T L A G AKAALD G T P G M G Y G H

120 ı JO ¹⁴⁰

ı6o •110 180

A K G A v ti Q L c Q s L A G K N s G H p ~p

:c

A K G A v H Q ^L c Q s L A G K N s G M P ~.s .. :c ^{A A A A v L p} v T L o ^{T p M N}

150 160 170 !80

+

ı 90 200 + 210• 220

R K s M p E A o F s s w T p L E

•

r:·s:

R

'

..

190 200

H O W T c:N ~·R p;N• S C S L I 210 ... ^{ı ...} 220

2JO 240

Q v v T r :·E·; c :·R~ T E L T p A y Q v v T _{T .:} P.: ^G :.~.: T E L T p A y

'

2JO 240

Şekil 1. DHPR enziminin insan've sıçandaki aminoasit sırası 1

.

.

da dolaylı olarak etkileyebileceği ileri sürülmekte- dir! .

4a·Hidroperok5i1oıralıidropıerin

Kin0J1oid d•h"1ropıerin

Ferıilalanin Tırozm Trip10fon Allulglıserıleter

. 2. Fizyolojik Dönemlerde

DHPR Aktivitesinin Değişimi

Şekil 2. Tetrahidropterinin nörotransmitterlerin hidr?ksilasyo- nundald ro1ü8

İnsan DHPR aktivitesini değerlendirmede kan, özellikle de eritrosit veya tam kan DHPR aktivitesi esas alınmaktadır. Yaş ile DHPR enzim aktivitesi

arasında doğrudan bir ilişki olmamakla birlikte,

yenidoğanda yetişkinlere göre yüksek bulun-

muştur9,ıo. Yetişkin grubun ortalama eritrosit DHPR aktivitesi 67 yaşın üzerindekilerle ölçülen aktivite.ye kıyasla düşüktür. Değerler Tablo l'de

kapsamlı olarak verilmiştir9. Araştırıcılar, yaşlılarda çeşitli patolojik durumların ortaya çıkması ve bu

yaş grubunda polifarrnasi uygulamasının yaygınlığının DHPR enzim aktivitesini etkileyebile-

ceğini ileri sürmüşlerdir9. Yine aynı araşbrıcı grubu cinsiyete bağlı olarak DHPR enzim aktivitesinde önemli bir değişme olmadığını da vurgulamaktadır.

Bununla birlikte 40-49 yaşları arasında kadınlarla

Tablo 1. Eritrositlerdeki DHPR Enzim Aktivitesinin Yaşa ve Cinsiyete Göre Değişimi9.

Enzim aktivitesi (indirgenen nmol sitokrom C/ dakika/ mg Hemoglobin) ± SS

Grup Kadın

J. Yenidoğanlar 4.81±1.32 2. Toplam grup 4.11±0.75 30-39 yaş 3.96±0.92 40-49 yaş 4.42±0.57 50-62 yaş 3.72±0.58

3. 67-95 yaş 4.41±1.23

2. Grup 1. grup ile karşılaşbrıldığında p<0.05 + 2. Grup 3. grup ile karşılaştırıldığında p<Ü.05

(n = 24) (n = 26) (n = 10) (n = 11) (n = 5) (n = 21)

Erkek Ortalama

4.84±0.94 (n = 24) 4.82±1.13* (n = 50) 3.76±0.74 (n = 26) 3.93±0.76*+ (n = 52) 3.75±0.77 (n = 11) 3.85±0.83+ (n = 21) 4.06±0.84 (n = 4) 4.32± 0.64+ (n + = 15) 3.66±0.70 (n = 11) 3.68±0.65+ (n + = 16) 4.60±0.74 (n = 10) 4.47±1.09+ (n = 31)

!

ölçülen DHPR aktivitesinin aynı yaştaki erkeklerde ölçülen DHPR aktivitesiden daha yüksek olmasının

bu yaş grubu kadınların sorunu olan menapozun eritrosit DHPR aktivitesini etkileyebileceğine bağlanmıştrr9.

Sağlıklı yetişkinlerdeki eritrosit DHPR aktivitesi 3.93±0.76 nmol indirgenen sitokrom C/ dakika/mg Hb olarak bulunmuştur9. Diğer taraftan filtre

kağıdına damlahlan 5 mm çapındaki kan damlası kullanılarak sağlıklı kişilerde bulunan DHPR aktivi- tesi 3.37±0.72 nmol indirgenen sitokrom C/ dk/

Smm disk'dirll .. Anabilim Dalı Laboratuvarunızda çalışılan, yüksek lisans tezi olarak kabul edilen

çalışmamızda yetişkin sağlıklı kontrol grubunda

saptadığımız aktivite bu değere uygunluk göstermektedir(3.16±0.14 nmol indirgenen sito- krom C/ dk/Smm disk)12.

3. Patolojik Durumlarda

DHPR Aktivi!esinin Değişimi

Günümüze dek çeşitli hastalıklarda pteridin meta-

bolizması ve DHPR aktivitesi incelenmiştir.

Fenilketonüri: Hidroksilasyon proseslerinin defek- tif fonksiyonu klinik olarak otozomal resesif bir

hastalık olan hiperfenilalaninemi, ya da fenilke- tonüri(PKU) olarak isimlendirilmektedir. Ülkemiz- deki fenilketonüri görülme sıklığı ''Y/3634'türl3.

Fenilketonüri oluşum mekanizmaları Şekil 3'te

verilrniştir14. Bu hastalar fenilalanin içermeyen diyetle beslenerek tedavi edilmektedir. Bununla birlikte hastaların % 1-S'inin bu diyete cevap verme- si ve nörolojik problemlerin ilerlemesi nedeniyle

yapılan araştırmalar sonucu DHPR aktivitesindeki ya da BH₄ sentezindeki bir bozukluğa bağlı olarak da fenilketonüri gelişebileceği tespit edilmiş ve atipik fenilketonüri olarak isimlendirilmiştirl.

DHPR aktvitesinin değerlendirildiği sağlıklı, hiper- fenilalaninemili ve atipik fenilketonürili çocuklarda

yapılan çalışmanın verileri Tablo 2'de gösteril-

miştirlS. Bu tablodan da görüldüğü gibi atipik fenil- ketonürili 2 çocukta DHPR aktivitesinin olmadığı saptanmışhr. Ayrıca deride, karaciğer, beyin, eritro- sit ve lökositlerde yapılan çalışmalarda atipik fenil- ketonüride DHPR aktivitesinin olmadığını göster- mektedir 16.

Alzheimer Hastalığı: Bu hastalıkta BH₄ düzeyinin

azaldığı saptanmışhr. Alzheimer hastalığında pri- mer lezyonun locus ceruleus'taki BH₄ metaboliz-

masındaki bozukluktan kaynaklandığı sanılmak­

tadır17. Bununla birlikte, BH4 eksikliğinin DHPR aktivitesine bağlı olup olmadığını inceleyen kısıtlı sayıda çalışma hasta ve kontrol grubunda enzim aktivitesi çok benzer bulunduğundan DHPR aktivi- tesiyle ilişkili olmadığını göstermektedir17,18.

Altındağ ve Şahin

KPATıp3

Guanozin ti fosfat

NAD"

Dıhidrople,,dın red(Jk!az (DHPR)

H?A Tıp 2

Kıno~oid Dihidrobiyoptenn

)

NADH + H"' Biyopteıin Türevlaıi

Şekil :ı . Fenilketonüri oluşum mekanizmalan 14.

Diyalize Bağlı Demans: Alüminyum içeren anti- asitler fosfat bağlayıcı olarak diyalize giren böbrek

hastalarında yüksek dozda kullanılmaktadır ..

Klinikte uzun süre diyaliz uygulanan hastalarda alüminyumun ensefalopatiye neden ^olduğu gös-

terilmiştir. Yapılan çalışmalarla alüminyumun DHPR aktivitesini inhibe ettiği saptanmışhr.

Dolayısıyla da hemodiyaliz hastalarında BH4

düzeylerinin azalmasına bağlı olarak ensefalopati

gelişebileceği ileri sürülmüştürl4,19.

Alüminyum ile DHPR aktivitesi arasındaki ilişki 4.

bölümde anla hlmaktadır.

Parkinson Hastalığı: Bu hastalıkta yapılan post- mortem incelemeler, beyindeki ana karakteristik biyokimyasal değişikliğin basa! gangliyonlar ve substantia nigradaki dopaminin konsantrasyon-

larının büyük ölçüde azalması olduğunu göstermiştir. Aynca serotonin, dopamin ve norepi- nefrinin konsantrasyonlarının beynin hemen bütün bölgelerinde azaldığı saptanmışhr. Bunun da BHı metabolizmasındaki bir bozukluktan kaynaklandığı düşünülmektedir20.

Şizofreni: DHPR dopamin, norepinefrin ve serato- ninin sentez hızını kontrol eden faktörlerden biri- dir. Dolayısıyla şizofreninin etiyolojisiyle ilişkili olabileceği düşünülmüştür. Ancak yapılan bir

çalışmaya göre 20 şizofren hastasındaki DHPR akti- vitesinin kontrol grubundan farklı olmadığı saptanmışhr21.

Depresyon: Depresyonda ve hipomanik fazlarında

total biopterinin redükte biopterine ^oranında bir azalma bulunmuştur22,23. Ancak bu eksikliğin mekanizmasının BH₄'in de novo sentezine mi, yok- sa DHPR aktivitesinin azalmasına nu bağlı olduğu açık değildir.

Bu hastalıklara ilaveten otizm, Down sendromu ve Rett Sendromunda da eritrosit DHPR aktivitesinin

azaldığı belirtilmektedir24.

4. Ksenobiyotiklerin DHPR Aklivitesine Etkileri - DHPR aktivitesinin demir, alüminyum, ^kurşun gibi

sıklıkla maruz kalınan çeşitli metallerden ve bazı

kemoterapötik ajanlardan etkilenebileceği ve

Tablo~· Hiperfenilalaninerrtili, Atipik Fenilketonürili ve Sağlıklı Çocukların Kurumuş Kan Damarlarındaki DHPR Aktivitesil5.

Çruplar

Yenidoğan (4.:7 gün)

HPAb (5 gün-13 yaş)

Kontrol (>7 gün)

DHPR enzimi eksikliği

n

45 40 199

2 a indirgenen nmol sitokrom C/ dk/ 5 mm 'lik disk hHPA (Hiperfenilalaninemi)

Ortalama±SS 9.65±3.2 6.93±2.2 6.38±2.1

o

DHPR aktivitesia

Min. ve Maks. Değerler

4.5 -17.7 3 -12.1 2.7 -12.3

sonuçta nörotoksisitenin ortaya çıkabileceği düşü­

nülmektedir.

Demir (fe+3): İn vitro çalışmada demir iyonları, 7,8- dihidropterinlerin 7,8-(6H)-dihidro türevine tauto- merize olmasını hızlandırmaktadır. 7,8-(6H)- dihidropterin havuzunun da DHPR ve dihidrofolat redüktaz enzimleri ile kompetetif inhibisyon reaksi- yonuna girdiği öne sürülmektedir25.

Alüminyum: Sıçanda i.p. 0.75 mg/kg alüminyum

asetatın subkronik olarak verilmesini takiben beyin,

karaciğer ve kanda DHPR enzim aktivitesinin

sırasıyla % 55.72, % 20.96 ve % 32.50 oranlarında azaldığı saptannuştır26. Ayrıca 10 µM alümin- yumun in vitro bir çalışmada insan beyin temporal korteksinde BH₄ düzeyini azalttığı gösterilmiştir23.

Bununla birlikte, diğer bir araştırma grubu

tarafından ise alüminyumun DHPR aktivitesini etkilemediği btidirilmiştir24.

Hemodiyaliz uygulanan hastalarda serum alüminyum düzeylerinin (67.6±7.7 µg/L) kontrol grubunun serum alüminyum düzeylerinden (4.9±0.99 µg/L) oldukça yüksek olduğu ve kan DHPR aktivitesinin de serum alüminyum konsant- rasyonuyla ters orantılı olduğu tespit edilmiştir.

Kelat yapıcı bir ajan olan desferoksamin (desferal) enjeksiyonunu takiben ise DHPR aktivitesi normale

dönüşürı4. Bununla birlikte bu bulgularla uyumlu sonuç alınmayan benzer bir çalışma da bulunmak-

tadır27.

Alüminyum ile DHPR enzimi arasındaki ilişki

henüz kesinlik kazanmanuştır. Bu çelişkili sonuçlar

araştırıcıların kullandığı yöntem veya araştırılan grupların farklı düzeylerde alüminyuma maruz

kalışından kaynaklanabilir. Bu nedenle konu

tartışmaya açıktır.

Kurşun: Kronik kurşun zehirlenmesinin sıçan

beyninin çeşitli bölgelerinde DHPR enziminin akti- vitesini arttırdığı ve BH₄ düzeylerini yükselttiği bulunmuştur28,29. Bununla birlikte bir başka çalışmada ise subkroı1ik kurşun zehirlenınesinin sıçan kan ve beyin dokusunda DHPR aktivitesini

azalttığı ileri sürülmüştür26. Kurşunun da DHPR üzerine etkisi henüz kesin değildir.

Tablo 3. Kan DHPR Enziın Aktivitesi Üzerine Bazı Metallerin Etkisi31.

Metaller Konsantrasyon (mM) ₃ İnhibisyon

Hg+2 0.1 68

Cu+2 0.1 44

Pb+2 1 38

Fe+3 5 86

Al+3 5 30

Cd+2 10 48

Skandiyum, galyum ve platin (il) komplekslerinin de DHPR enzimini inhibe ettiğini gösteren

çalışmalar bulunmaktadır26,30.

Çeşitli metallerin DHPR enzim aktivitesi üzerine etkilerinin in vitro incelenmesi üzerine laboratu-

varımızda yürütülen çalışmalarda ilk bulgulara göre, Hg+2 ve Cu+2 0.1 rnM konsantrasyonlarda, Pb+2 1 mM konsantrasyonda, Al+3 ve Fe+3 5 rnM konsantrasyonlarda, Cd+2'un ise 10 mN1 konsantra- syonda, kan DHPR aktivitesini değişen oranlarda inhibe ettiği saptanrnışhr. {Tablo - 331).

Trimetroprim-Sulfametoksazol Kombinasyonu:

Hem yetişkinlerde hem de çocuklarda bakteriyel sinüzit, üriner kanal enfeksiyonları ve orta kulak

iltihabında yaygın olarak kullanılan antibakteriycl bir ilaçtır. İnsanda 3-8 µM terapötik konsantrasyon- lardaki trimetroprimin dihidrobiopetrinin tetrahid- robiopterine redüksiyonun önemli ölçüde inhibe

edebileceği bildirilmiştir32.

Kemoterapötik Ajanlar: Bir çok antikanser etkili

ilacın etkin olarak BH₄ düzeyinin idamesini etkile-

yebileceği ileri sürülmüştür. Metotreksat, polietilen glikoz-asparajinaz, siklofosfamit, doksorubisin, daunorubisin, sitarabin, tiyoguanin, rnerkap- topürin, vinkristin ve etopozit gibi ilaçlar alan birçok akut lenfositik löserni(ALL) hastasında

DHPR enzim aktivitesindeki azalmaya bağlı olarak hiperfenilaninerni geliştiği bclirlenmiştir33. Çeşitli

kemoterapi alan hematolojik malignansili hastalar- da yaphğımız çalışmada da kontrol grubuna

kıyasla kan DHPR aktivitesi önemli ölçüde düşük bulunmuştur12.

Altındağ ve Şahin

Bu bilgiler ışığı alhnda, çeşilli ksenobiyotiklerin özellikle de nörotoksik ajanların toksisite mekaniz-

malarını aydınlatmaya yönelik çalışmalarda DHPR enzim aktivitesinin değerlendirilmesinin de yararlı olacağı açıktır.

Kaynaklar

1. Whiteley, J. M., Varughese, K. !., Xuong, N. H., Mat- thews, D. A., Grimshaw, C. E., "Dihydropteridine Reductase", Pteridines4, 159-173, 1993.

2. Lockyer, J., Cook, R. G., rvlilstien, S., Kaufman, S., Woo, S. L., Ledley, F. D., "Stnıcture and Expression of Human Dihydropteridine Reductase", Proc. Natl.

Acad. Sci. USA, 84, 3329-3335, 1987.

3. Nakanishi, N., Hasegawa, H., Yaınada, S., Akino, M., ''Purification and Physical Properties of NADPH-specific Dihidropteridine Reductase from Bovine and Human Livers", J. Biochem., 99, 635-644, 1986.

4. Nakanishi, N., Ozawa, K., Yamada, S., "Determina- tion of NADPH-Specific Dihiydropteridine Reduc- tase in Extract from Human, Monkey and Bovine Livers by Single Radial Immunodiffusion: Selective Assay Differentiating NADPH-NADP Specific En- zymes", J. Biochenı., 99, 1311-1315, 1986.

5. Kaufman, S., "Studies on the Mechanism of the En- zymatic Conversion of Phenylalanine to Tyrosine",

J. Biol. Chenı., 234, 2677-2682, 1959.

6. Nagatsu, T., Levitt, M., Udenfriend, S., 'Tyrosine Hydroxylase", J. Biol. Chenı., 239, 2910-2917, 1964.

7. Lovenberg, W., Jequier, E., Sjoerdsma, A., "Trypto- phan Hydroxylation: Measurement in Pineal Gland, Brainstem and Carcinoid Tumor", Science, 155, 217-219, 1967.

8. Nichol C. A., Smith, G. K, Duch, D. S., "Biosynthe- sis and Metabolism of Tetrahydrobiopterin and Molybdopterin", Ann. Rev. Bioclenı., 54, 729-764, 1985.

9. jeeps, C. M., Silcox, A., l.loyd, B., Clayton, B. E., "Di- hydropteridine Reductase Activity in Dried Blood Spots: Effect of Aging and Senile Dementia of the Alzheimer Type", J. Clin. Patlıol, 39, 199-203, 1986.

10. Surplice, M. I., Griffiths, P. D., Green, D., Leeming, R. ). "Dihydropteridine Reductase Activity in Elu- ates fron1 Dried Blood Spots: Automation of an As- say fora National Screening Service",]. ln~~_Met­

ab. Dis., 13, 169-177, 1990.

11. Arai, N., Narisawa, K., Hayakawa, H., Tada, K.,

"Hyperphenylalanimeia Due to Dihydropteridine H.ed uctase Deficiency: Diagnosis by Enzyme As- says on Dried Blood Spots", Pediatrics, 70, 426-430, 1982.

12. Altındağ, Z. Z., "Kanserli Hastalann Biyolojik

Sıvılarında Neopterin ve Dihidropteridin Redüktaz (DHPR) Aktivitesinin Saptanması ve Klinik Öneminin Değerlendirilmesi", Farınasötik Toksiko- loji Programı, Bilim Uzmanlığı Tezi, Hacettepe Üniversitesi, Ankara, 1993.

13. Özalp, L, "Fenilketonüri ve Ülkemizde Görüln1e

Sıklığı", Sürekli Tıp Eğitim Dergisi

! ,

14. Altmann, P., Al-Salihi, F., Butter, K., Cutler, P., Blair, J., Leeming, R., Cunnigham, J., Marslı, F.,

"Serum Aluminum Levels and Erythrocyte DHPR Ad:ivity in Patients on Hemodialysis", N. Engl. J.

Med., 9, 80-84, 1987.

15. Lenzi, G., Pistone, D., Zammarchi, E., Benini, M. P., La Torre, A., Matteoni, D., "DHPR Activity De- crease in Dried Blood Spots Stored at 4°C", Enzyme 41, 43-46, 1989.

16. Milstien, S., Holtzman, N. A., O'Flynn, M. E., Thomas, G. H., Butler, !. )., Kaufman, S., "Hyper- phenylalaninemia Due to Dihydropteridine Reduc- tase Deficiency", J. Pediatrics, 89, 763-766, 1976.

17. Hamon, C. G.B., Blair, ). A., "Pathogenesis of Alz- heimer's Disease", J. Royal Soc. Med., 80, 127-128, 1987.

18. jeeps, C. M., Silcox, A., l.loyd, B., Clayton, B. E., "Di- hydropteridine Reductase Activity in Dried Blood Spots: Effects of Aging and Senile Dementia of the Alzheimer Type", J. Clin. Patlıol., 39, 199-203, 1986.

19. Altmann, P., Haman, C., Blair, J., Dhanesha, U, Cunningham, J., Marsh, F., "Disturbance of Cere- bral Function by Aluminium in Haemodialysis Pa- tients without Overt Aluminium Toxicity", Lancet, ii, 7-11, 1989.

20. Dissing, I. C., Güttler, F., Pakkenberg, H., Lou, H., Gerdes, A. M., Lykkelund, C., Rasmussen, V ., "Tet- rahydrobiopterin and Parkinson's Disease", Acta Neurol. Scand., 79;493-499, 1989.

21. Szymanski, H. V., Orfanos, A., Narisawa, K., Grosz, R., Naylor, E. W., Dihydropteridine Reductase in Schizophrenic Patients", Psychiatry Research 15, 115- 119, 1984.

22. Coppen, A., Swadc, C., Jones, S. A., Armstrong, R.

A., Blair, ). A., Leeming, R. )., "Depression and Tet-

rahydrobiopterin: The Folate Connection",]. Affec.

Disorders, 16, 103-107, 1989.

23. Hashimoto, R., Ozaki, N., Ohta, T., Kasahara, Y., Kaneda, N., Nagatsu, T., "The Plasma Tetrahydro- biöpterin Levels in Patients with Affective Disor- ders", Biol Psychiatry, 28, 526-528, 1990.

24. Blair, )., Pfleiderer, W., Wachter, H., "Biochemical and Clinical Aspects of Pteridines", Biol. Chem.

Hoppe-Seyler, 1369, 527-547, 1988.

25. Fuchs, D., Reibnegger, G., Werner, E. R., Wachter, H., "Increased 7,8-Dihydroneopterin a.nd Reduced Methyl-group Metabolism in HIV-1 Infection", Lan- cet, i, 1167, 1990.

26. Cutler, P., Blair, ). A., 'The Effect of Lead and Alu- minium on Rat Dihydropteridine Reductase", Arch.

Toxicol., Suppl. 11, 227-230, 1987.

27. Bolla, K. L, Milstien, S., Briefel, G., Wieler, L., Kauf- man, S., "Dihydropteridine Reductase Activity:

Lack of Association with Serum Aluminum Levels and Cognitive Functioning in Patients with End- stage Renal Disease", Neurology, 41, 1806-1809, 1985.

28. Mc!ntosh, ). M., Meredith, P. A., Moore, M. R., Goldberg, A., "Neurotoxic Action of Lead: Effect on

Tetrahydrobiopterin Metabolism in thc Rat''., Coınp.

Biocheın. Physiol., 81C, 227-231, 1985.

29. Martinez-Fong, D., Guti€rrez, M. E., Acevez, ]., "Ef- fect of Chronic Lead Exposure on Biopterin metabo- lism in the Rat Neostriatum", J. Ne11rosc. Res., 26, 112-114, 1990.

30. Armarego, W. L. F., Ohnishi, A., "Inactivation of Di- hydropteridine Reductase (Hun1an Brain) by Plati- num (il} Complexes", Eur. J. Bioclıeın, 164, 403-409, 1987.

31. Altındağ, Z. Z., Şahin, G., Duru, S., "The Eflccts of Some Metals on the Activity of Blood Dihydropteri- dine Reductase", XVI lnternational Congress of t/ıe Eııropean Association of Poison Centres and Clinical Toxicologists. 12-15 April 1994, Vienna, Austria, Ab- stract Book p. 33.

32. Woody, R. ^C., Brewster, M. A., "Adverse Effects of Trimethoprim-Sulfamethoxazole in a Child with Dihydropteridine Reductase Deficiency", Dev. Med.

Child. Neurol., 32, 639-644, 1990.

33. Blau, N., Curtius, H. C., Kierat, L., "Hypcrphenyla- laninemia Caused Py Dihydropteridine Reductase Deficiency in Children Recieving Chemotherapy for Acute Lyınphoblastic Leukemia", f. Pediatr., 115, 661-662, 1989.