Obezite – Lipid semptom yaklaşım Obezite – Lipid semptom yaklaşım

Dr. Mustafa Sahin

Ankara Universitesi Tıp Fakültesi

Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı Dr. Mustafa Sahin

Ankara Universitesi Tıp Fakültesi

Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı

Obezite – Lipid semptom yaklaşım

Obezite – Lipid semptom yaklaşım

Tanım ve ölçüm Tanım ve ölçüm

• Vücut yağ miktarının artması

• Kilo

• VKİ=Ağırlık (kg)/ Boy (metre) ²

• Bel çevresi (♀ 88 cm ; ♂102 cm)

• Vücut yağ miktarının artması

• Kilo

• VKİ=Ağırlık (kg)/ Boy (metre) ²

• Bel çevresi (♀ 88 cm ; ♂102 cm)

Obezite sınıflandırma Obezite sınıflandırma

• VKİ 25.0- 29.9 kg/m2 Fazla kilolu

• VKİ 30.0-34.9 kg/m2 Hafif dereceli

• VKİ 35.0-39.9 kg.m2 Orta dereceli

• VKİ >40 kg/m2 Morbid

• VKİ 25.0- 29.9 kg/m2 Fazla kilolu

• VKİ 30.0-34.9 kg/m2 Hafif dereceli

• VKİ 35.0-39.9 kg.m2 Orta dereceli

• VKİ >40 kg/m2 Morbid

Metabolik Sendrom (Sendrom-X)

ATP III criteria : Aşağıdakilerden ≥ 3

Metabolik Sendrom (Sendrom-X)

ATP III criteria : Aşağıdakilerden ≥ 3

• Abdominal obezite : Etnik farklılık

• (Bel çevresi > 102 cm ♂, > 88 cm ♀)

• Trigliserid > 150mg/dl

• HDL < 40 mg/dl ♂, < 50 mg/dl ♀

• KB ≥ 130/85 mmHg

• AKŞ ≥ 110 mg/dl ?? 100 mg/dl

• Abdominal obezite : Etnik farklılık

• (Bel çevresi > 102 cm ♂, > 88 cm ♀)

• Trigliserid > 150mg/dl

• HDL < 40 mg/dl ♂, < 50 mg/dl ♀

• KB ≥ 130/85 mmHg

• AKŞ ≥ 110 mg/dl ?? 100 mg/dl

Measurement and Definition Measurement and Definition

• Distribution of body fat.

• Visceral adiposity

• Waist : hip ratio

• Waist circumference

• (88 cm) in women

• (102 cm) in men

• Distribution of body fat.

• Visceral adiposity

• Waist : hip ratio

• Waist circumference

• (88 cm) in women

• (102 cm) in men

Obesity Meets AMA Criteria for a Disease Obesity Meets AMA Criteria for a Disease

10

Impairment of Normal Function

• Physical impairments

• Altered physiologic function

(inflammation, insulin resistance,

dyslipidemia, etc)

• Altered regulation of satiety in the

hypothalamus

Characteristic Signs or Symptoms

• Increased body fat mass

• Joint pain

• Impaired mobility

• Low self-esteem

• Sleep apnea

• Altered metabolism

Harm or Morbidity

• Cardiovascular disease

• Type 2 diabetes

• Metabolic syndrome

• Cancer

• Death

AMA = American Medical Association.

Mechanick JI, et al. Endocr Pract. 2012;18:642-648.

Medical Complications of Obesity

Medical Complications of Obesity

11

Obesity Obesity

NAFLD

Cardiovascular Disease

Cardiovascular Disease

Dismotility/disability GERD

Lung function defects Osteoarthritis

Sleep apnea Urinary incontinence

Prediabetic states

Hypertension Dyslipidemia

PCOS

Diabetes Diabetes

Cardiometabolic Cardiometabolic Biomechanic

al

Biomechanic

al Othe

r Othe

r

GERD = gastroesophageal reflux disease; NAFLD = nonalcoholic fatty liver disease; PCOS = polycystic ovary syndrome.

Pi-Sunyer X. Postgrad Med. 2009;121:21-33.

Androgen deficiency

Cancer Gallstone

disease Psychological

disorders

12

Obesity-Related Abnormalities:

Metabolic and Organ Dysfunction Obesity-Related Abnormalities:

Metabolic and Organ Dysfunction

Appetite

dysregulation

Abnormal energy balance

Endocrine dysfunction

 Elevated leptin levels

 Insulin resistance

Dysregulated adipokine

signaling

Abnormal endothelial function

 Appetite

dysregulation

 Abnormal energy balance

 Endocrine dysfunction

 Elevated leptin levels

 Insulin resistance

 Dysregulated adipokine

signaling

 Abnormal endothelial function

Hypertension

Infertility

Nonalcoholic fatty liver disease

(NAFLD)

Dyslipidemia

Systemic

inflammation

Adipose tissue inflammation

 Hypertension

 Infertility

 Nonalcoholic fatty liver disease

(NAFLD)

 Dyslipidemia

 Systemic

inflammation

 Adipose tissue inflammation

GERD = gastroesophageal reflux disease.

Garvey TW, et al. Endocr Pract. 2016;22(suppl 3):1-205.

Obesity Has Multiple Pathophysiologic Origins

Obesity Has Multiple Pathophysiologic Origins

13

Bray GA, et al. Lancet. 2016;387:1947-1956.

Obesity Obesity

Epigenetic Epigenetic

Genetic Genetic

Physiologic Physiologic

Behavioral Behavioral Sociocultural

Sociocultural

Environmental

Environmental

Physiology Physiology

• Central weight-control center

• Hypothalamus

• Feed-back control of body weight

• Leptin and other adipocyte signals

• Signals from the “gut”

• Balance between energy intake and expenditure

• Central weight-control center

• Hypothalamus

• Feed-back control of body weight

• Leptin and other adipocyte signals

• Signals from the “gut”

• Balance between energy intake and

expenditure

Adapted from Schwartz, M. W. et al. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:5889-5897

PHYSIOLOGY OF OBESITY

Energy

expenditure Energy

intake Leptin

Insulin

(+)

(+) (+) (-) (-)

Fat stores

The Brain

Physiology: Central Pathways Physiology: Central Pathways

 Leptin

 a-MSH

 CART

 GLP-1

 C-NTF

 CRH/Urocortin

 Neuromedin U

 Serotonin

 CCK

 Insulin

 Bombesin

 Calcitonin

 Enterostatin

 TRH

 IL-1B

 Neurotensin

 Oxytocin

 Vasopressin

 Leptin

 a-MSH

 CART

 GLP-1

 C-NTF

 CRH/Urocortin

 Neuromedin U

 Serotonin

 CCK

 Insulin

 Bombesin

 Calcitonin

 Enterostatin

 TRH

 IL-1B

 Neurotensin

 Oxytocin

 Vasopressin

 Neuropeptide Y

 MCH

 AGRP

 Orexin A, B (Hypocretin 1,3)

 Galanin

 Dynomorphin

 Norepinephrine

 B-endorphin

 Neuropeptide Y

 MCH

 AGRP

 Orexin A, B (Hypocretin 1,3)

 Galanin

 Dynomorphin

 Norepinephrine

 B-endorphin

Anorexigenic Orexigenic

Important to know that complex regulation exists, do not need to know individual

factors. Identify Leptin as important.

Adiponectin

Angiotensinogen

Resistin

IL-6

TNF-α Leptin

other

Adipose Tissue: An Endocrine Organ

Physiology: Leptin Physiology: Leptin

• Leptin receptor:

• is a member of the cytokine receptor family

• exists as a number of splice variants

• the long form signaling via JAK2 and STAT3 to regulate transcription.

• short receptor forms important for leptin transport,

clearance, and signaling via non-J AK/STAT pathways.

• Leptin’s chief physiologic role:

A read out of adiposity and nutritional status, allowing the body to respond to starvation

• Leptin receptor:

• is a member of the cytokine receptor family

• exists as a number of splice variants

• the long form signaling via JAK2 and STAT3 to regulate transcription.

• short receptor forms important for leptin transport,

clearance, and signaling via non-J AK/STAT pathways.

• Leptin’s chief physiologic role:

A read out of adiposity and nutritional status, allowing

the body to respond to starvation

Physiology: Leptin Physiology: Leptin

• Leptin's central actions :

• Increase energy expenditure (via physical activity, sympathetic nervous system activity)

• Decrease food intake

• Decrease body weight

• Increase insulin sensitivity

• Help signal the onset of puberty

• Regulate other pituitary hormone axes

• Leptin’s peripheral actions

• Stimulate angiogenesis

• Hematopoietic cell proliferation

• T-cell immnunity

• Leptin's central actions :

• Increase energy expenditure (via physical activity, sympathetic nervous system activity)

• Decrease food intake

• Decrease body weight

• Increase insulin sensitivity

• Help signal the onset of puberty

• Regulate other pituitary hormone axes

• Leptin’s peripheral actions

• Stimulate angiogenesis

• Hematopoietic cell proliferation

• T-cell immnunity

Obesity Is Caused by Long-Term Positive Energy Balance

Obesity Is Caused by Long-Term Positive Energy Balance

Stores Fat

Genetic bases of obesity Genetic bases of obesity

• Big genetic component

• Estimated at 40-70%

• Most of obesity polygeneic or oligogeneic

• Thrifty gene hypothesis

• Monogeneic forms of obesity

• Isolated genes

• Syndromic obesity

• Big genetic component

• Estimated at 40-70%

• Most of obesity polygeneic or oligogeneic

• Thrifty gene hypothesis

• Monogeneic forms of obesity

• Isolated genes

• Syndromic obesity

Monogeneic obesity Monogeneic obesity

• Leptin

• A few families

• Leptin receptor

• A single family

• MC4-Receptor

• Most common defect

• Leptin

• A few families

• Leptin receptor

• A single family

• MC4-Receptor

• Most common defect

Endocrine Causes of Obesity Endocrine Causes of Obesity

Hypothalamic injury or tumor

Cushing’s syndrome

 Hypothyroidism

 Hypogonadism

 Growth hormone deficiency

Polycystic ovarian syndrome

 Manifestation of obesity versus cause

 Hypothalamic injury or tumor

 Cushing’s syndrome

 Hypothyroidism

 Hypogonadism

 Growth hormone deficiency

 Polycystic ovarian syndrome

 Manifestation of obesity versus cause

Medical Risks of Obesity Medical Risks of Obesity

• Mortality (less in African Americans)

• Insulin resistance/Type 2 diabetes

• Hypertension

• Hyperlipidemia

• Arthritis

• Obesity/hypoventilation syndrome=sleep apnea

• Gallbladder disease

• Cancer (breast, colon, prostate, ovarian, endometrial)

• Mortality (less in African Americans)

• Insulin resistance/Type 2 diabetes

• Hypertension

• Hyperlipidemia

• Arthritis

• Obesity/hypoventilation syndrome=sleep apnea

• Gallbladder disease

• Cancer (breast, colon, prostate, ovarian, endometrial)

Not increased: osteoporosis

Obesity treatment Obesity treatment

• Goals of treatment

• Prevention

• Diet

• Exercise

• Behavior modification

• Drug Therapy

• Specific Drugs

• Drugs on the horizon

• Surgical therapy

• Goals of treatment

• Prevention

• Diet

• Exercise

• Behavior modification

• Drug Therapy

• Specific Drugs

• Drugs on the horizon

• Surgical therapy

Goals of treatment Goals of treatment

• Reduce co-morbidities

• Maintain minimum of 5% weight loss

• Reduce co-morbidities

• Maintain minimum of 5% weight loss

5-year success only 5%

Diet Diet

• Caloric restriction (fat <30%, unsaturated fat <10%)

• High fat, low carbohydrate diets

• Regaining popularity

• CHO<20%, fat >50%

• Many variations

• Caloric restriction (fat <30%, unsaturated fat <10%)

• High fat, low carbohydrate diets

• Regaining popularity

• CHO<20%, fat >50%

• Many variations

Two views:

1) Simple law of thermodynamics

2) Human metabolism is complex and futile cycles

between CHO and fat metabolism exist. Thus,

composition of diet matters.

Exercise Exercise

• More benefit than just the calories burned

• Goal: make long-lasting

• Minimum regimen: 30 minutes of brisk walking 5 times a week

• (Diabetes Prevention Program)

• More active lifestyle: fidget, walk more for chores, use stairs, etc.

• More benefit than just the calories burned

• Goal: make long-lasting

• Minimum regimen: 30 minutes of brisk walking 5 times a week

• (Diabetes Prevention Program)

• More active lifestyle: fidget, walk more

for chores, use stairs, etc.

Behavior Modification Behavior Modification

• Self-monitoring

• Goal setting

• Slow eating rate

• Food log

• Adequate sleep –especially age <40 years

• Self-monitoring

• Goal setting

• Slow eating rate

• Food log

• Adequate sleep –especially age <40 years

individualized

Metabolik Sendrom Metabolik Sendrom

Obezite

Diyabet Hipertansiyon

NAFLD

Dislipidemi

Obezite ve İnsulin Direnci

İnsulin Direnci

Santral

obezite Hipertansiyon

Hiperurisemi

Dislipidemi

NAFLD

Hyperglisemi Makrovasküler

hastalık

Thrombofili

Dislipidemi obezite ile birlikte sık gorulen metabolik bozukluklardan birisidir ve sıklığı BKİ ile doğru orantılı olarak artar (BKİ<25 kg/m2:%38, 25-26,9

kg/m2:%53, 27-29,9 kg/m2: %62, 30- 34,9 kg/m2:%68, 35-39,9 kg/m2:%68 ve

≥40 kg/m2:%60).

Ote yandan dislipidemisi olanların % 25,5’i normal kilolu, % 37,4’u fazla kilolu,

% 36,1’i obezdir.

Bu nedenle on altı yaşından buyuk, fazla kilolu/obez olan veya progresif kilo artışı gorulen tum hastaların dislipidemi acısından taranması onerilmektedir.

Tarama paneli TG, HDL kolesterol, LDL kolesterol, total kolesterol ve nonHDL kolesterolden oluşmalıdır.

Obez olguların dislipidemi açısından taranması ve dislipidemi

saptanmasa dahi obeziteleri devam ettiği sürece dislipidemi açısından yıllık olarak tetkik edilmesi önerilir.

• Obezite artmış kardiyovasküler hastalık riski ile ilişkili olduğundan, bu

hastalara ait kardiyovasküler riskin hesaplanıp, uygun yaklaşımlarla

hedeflenen lipid değerlerine ulaşılması önerilir.

Dislipidemi

 Lipoproteinlerin miktarının fazlalığı yada eksikliği ile

işlevsel bozukluklarını tanımlayan bir laboratuvar bulgu

 Lipoprotein düzeylerine göre Fredrickson* sınıflaması

 Etiyolojilerine göre primer ve sekonder

Etiyolojilerine göre primer ve sekonder

 Primer (ailevi) dislipidemiler– genetik

 Sekonder dislipidemiler

– Obezite

– Tip 2 Diabetes Mellitus – Hipotiroidi

– Kronik Bobrek Hastalığı – Aşırı Alkol Tuketimi

– Primer Biliyer Siroz ve Diğer Kolestatik Karaciğer Hastalıkları – Nefrotik Sendrom

– Romatoid Artrit ve Diğer Kollajen Doku Hastalıkları – HIV Enfeksiyonu

– İlaclar

Fredrickson* sınıflaması

Hiperprebetali- poproteinemi ve Şilomikronemi

Hepatosplenomegali 1000mg/dL uzerinde TG duzeyleri, Yakın hafıza bozuklukları,

karınağrısı,pankreatit, dispne ve eruptif ksantomlar

Bir lipid hikayesi

• Şilomikronlar en büyük lipoproteinlerdir. Barsak tarafından oluşturulurlar. Diyetle emilen yağları karaciğere taşırlar.

• Karaciğerde şilomikronlar trigliseridleri bırakarak LDL kolesterole dönüşür.

• LDL yağ ve kolesterolü vücut hücrelerine taşır.

• HDL ise yağ ve kolesterolü karaciğere atılması

için geri taşır.

 LDL okside olduğunda arter duvarlarında aterom oluiumu olur. …………..Ateroskleroz……….

 HDL kolesterolü ateroma gidip kolesterolü çıkarabilir.

 Aterojenik kolesterol→ LDL, VLDL, IDL

Plazma Trigliserid

(VLDL)

Diyet karbonhidrat VLDL üretimini arttırır

Diyet

Karbonhidrat

İlaçlar

HMG CoA reductase inhibitörleri

Lovastatin Pravastatin

LDL (18-55), HDL (5-15)

 Trigl. (7-30)

Miopati, KCFT artışı

Kolesterol emilim inhibitörleri

Ezetimib  LDL( 14-18),  HDL (1-3)

Trigl. (2)

B ağrısı, GI distres

Nikotinik Asit LDL (15-30),  HDL (15-35)

 Trigl. (20-50)

Flushing, Hiperglisemi Hiperurisemi, GI distres, hepatotoksisite

Fibrik Asit Gemfibrozil Fenofibrat

LDL (5-20), HDL (10-20)

Trigl. (20-50)

Dispepsi, safra taşı, miyopati

Safra asidi

sekestranları Kolestiramin  LDL

 HDL Trigl. etkisi yok

GI distres, kabızlık, diğer

ilaçların emilimini azaltır

Anamnez&Fizik Muayene

 Çoğu zaman asemptomatik

 Fizik muayene Normal---deri, göz, kardiyovasküler sistem ve gastrointestinal sistem bulguları

 Kardiyovasküler hastalık (KVH), inme ve periferik arter hastalığı (PAH)

 Trigliserid ≥ 1000 mg/ dl---Akut pankreatit

 Ksantom ---arkus kornea ile aşil tendonunda, el bileği, dirsek tendonlarında ve metakarpofalangeal eklemlerde

 Lipemi Retinalis---krem renginde retinal arter ve venler

 Kardiyovasküler risk faktörleri

– Yaş, cinsiyet, sigara kullanımı, HT ve diyabet öyküsü, ailede erken yaşta KVH öyküsü

 Sekonder dislipidemi nedenleri araştırılmalı

– Alkol kullanımı, diyabet, hipotiroidi, böbrek ve karaciğer hastalıkları varlığı, ilaçlar – Tiazid Diüretikleri, Steroidler, β-blokerler, Oral kontraseptifler, Androjen preparatları,

Fenotiazinler, Antikonvulsanlar, Bazı Antiviral ajanlar

 Metabolik durumu ve Alışkanlıkları

– Boy, ağırlık, bel çevresi, arteriyel kan basıncı, beslenme alışkanlıkları ve günlük fiziki aktivitesi

– Dislipidemi öyküsü, uygulanan diyet programları ve ilaçlar

– Semptomatik KVH, PAH ve familyal hiperlipidemiler açısından hasta değerlendirilmelidir.

Öykü ve FM

Kimleri tarayalım

 •

Kanıtlanmış kardiyovaskuler hastalık

 • Tip 2 diyabet

 • Hipertansiyon

 • Kronik inflamatuvar hastalık

 • Kronik bobrek hastalığı

 • Sigara kullanımı

 • BKİ ≥25 kg/m2 veya bel cevresi erkeklerde ≥ 90 cm; kadınlarda ≥80 cm

 Bilinen bir hastalığı olmayan asemptomatik kişilerin ailelerinde, erken yaşta (erkek <55 yaş, kadın

<65 yaş) kardiyovaskuler hastalık veya cok yuksek kolesterol duzeyleri varsa, dislipidemi taraması gerekir.

 Asemptomatik bireylerde dislipidemi için tarama önerileri

 Genc yaş grubu (20-50 yaş) Risk faktoru yok ise 20 yaşından itibaren 5 yılda bir kez

 Orta yaş (50-65 yaş) 1-2 yılda bir kez

 İleri yaş (≥65 yaş) Yılda bir kez yapılmalı

Dislipidemik Hastada Yapılması Önerilen

Laboratuvar İncelemeleri

KAH eşdeğerleri

 Diyabet

 Aort aneurizması

 PAH

 Karotis darlığı

 Framingam risk skoru > %20

 Kanıtlanmış aterosklerotik kardiyovaskuler hastalık (ASKVH) varlığı (Gecirilmiş;

 miyokard infarktusu (MI), akut koroner sendrom, koroner arter bypass operasyonu,

 revaskularizasyon işlemleri, periferik arter hastalığı (PAH), abdominal aort anevrizması

 (AAA), karotis arter darlığı, iskemik inme)

 • Tip 2 diyabet ya da organ hasarı olan Tip 1 diyabet

 • KBH (orta-şiddetli) (GFR <60 mL/dk/1,73 m2)

Toplam kardiyovaskuler riskin değerlendirilmesi

 SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation) (ESC/EAS)

 Türk toplumu için mevcut değil

 Yaş

 Cinsiyet

 Sigara kullanımı

 Sistolik kan basıncı

 Total Kolesterol

 10 yıllık ölümcül ASKVH riski

http://www.escardio.org/static_file/Escardio/Subspecialty/EACPR/Documents/score-charts.pdf

SCORE değerlendirme

 Diyabetik hastada; risk faktorleri, kardiyovaskuler hastalık ve belirgin bozukluklar yoksa, aclık

 lipid profili yılda bir olculmelidir.

Duşuk riskli lipid değerleri

saptananlarda (LDL-K <100 mg/

 dL, HDL-K >50 mg/dL ve TG <150 mg/dL), lipid profili iki yılda bir

 Ancak, bunların dışında tedavi alan ve riskli gruplarda daha sık (3-6 ayda bir) olcum yapılmalıdır

 Tip 1 diyabette (Tip 1 DM) orta duzeyde bir glisemik kontrol

 bozukluğu, LDL-K kolesterol ve TG duzeyinde hafif bir artışa yol acarken, HDL-K duzeyleri ise

 hemen hemen hic etkilenmemektedir.

 Tip 2 DM hastalarında ise, ‘diyabetik dislipidemi’ gorulmektedir. Bunun tipik ozellliği; yuksek serum TG

 duzeyleri, duşuk HDL-K ve artmış kucuk yoğun LDL partikulleridir.

 Tip 2 diyabetik hastalarda en yaygın

dislipidemi paternidir.

Verges B. Diabetologia 2015; 58: 886-889

Diyabetik dislipidemi

Metabolik sendrom

 Aşağıdakilerden üç ve üzeri varsa:

 Abdominal obezite (Bel çevresi )İ: erkek > 102 cm kadın > 88 cm

 Trigliserid yüksekliği > 150 mg/dL

 Azalmış HDL kolsterol : erkek < 40 mg/dL kadın < 50 mg/dL

 Hipertansiyon > 130/85

 Bozulmuş Açlık Şekeri > 100 mg/dL

LDL-C düşürmek ve KKH rölatif riski arasındaki ilişki

Robinson JG et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1855–1862.

15 20 25 30 35 40

–20 0 20 40 60 80 100

LDL-C azalma , % N on -f at al M I an d KK H öl üm rö la tif r is k az al m as ı , %

4SPOSCH CARDSASCOT-LLA

NHLBI PROSPER

LRCUpjohnMRCOsloLondonLos Angeles LIPIDHPSALERTCAREAF/TexCAPSWOSCOPS

Kolesteramin

Kolestipol

Diyet kaynakları

Yağ tipi Ana kaynak Kolesterol üzerine etkisi

Monounsatüre Zeytin,zeytin yağı, kanola yağı, fıstık yağı,

badem, avakado LDL düşürür, HDL artırır

Poliunsatüre Mısır,soya, ayçiçeği, balık LDL düşürür, HDL arttırır

Sature Süt, yağ, peynir, dondurma, kırmızı et, çikolata,

hindistan cevizi LDL ve HDL arttırır

Trans Margarinler, Hidrojenize bitkisel yağlar,

kızarmış patates, fastfoodlar, satın alınan hazır gıdaların çoğu

LDL arttırır

WHICH TARGET TO CHOOSE?

Lowering LDL Increasing HDL Lowering TG