A
All››nndd››¤¤›› TTaarriihh:: 19.03.2004 KKaabbuull TTaarriihhii:: 10.05.2004 Y
Yaazz››flflmmaa AAddrreessii:: Prof.Dr. Ayla Gülekon, Gazi Üniversitesi T›p Fakültesi Dermatoloji Anabilim Dal›, Beflevler-Ankara, Tel: 0312 202 61 03, E mail: gülekona@gazi.edu.tr
Psöriazis, s›k görülen, eritemli skuaml› lez-yonlarla karakterize kronik, inflamatuar bir deri hastal›¤›d›r. Görünür olmas› nedeniyle yaflam kalitesini olumsuz yönde etkiler. Psöriazis fizyopatogenezi halen çok az an-lafl›labilmifl olsa da, son veriler deri ve ek-lem bulgular›n›n oluflumunda haf›za T hüc-relerinin anahtar bir rol oynad›¤›n› belirt-mektedir1,2
. Tedavide son zamanlara kadar keratinosit proliferasyonunun azalt›lmas› amaçlanm›flt›r. Ancak psöriazisin primer olarak keratinosit hiperproliferasyonundan kaynaklanan bir hastal›k olmad›¤›, keratino-sitlerin patogenezde sekonder bir role sa-hip olduklar› bilinmektedir3.
Psöriaziste altta yatan hücresel mekaniz-man›n anlafl›lmas› konusundaki son gelifl-meler ve rekombinan DNA teknolojisindeki
ilerlemeler tedavide çeflitli biyolojik ajanla-r›n geliflimine neden olmufltur1.
Psöriazis ‹mmünolojisi
Psöriazis, T hücre arac›l› immün bir hasta-l›kt›r. Patogenezi, antijen sunucu hücreler taraf›ndan T hücre aktivasyonu ve keratino-sit proliferasyonu ve diferansiasyonunu dü-zenleyen sitokin sekresyonuyla iliflkilidir4
. T hücreleri psöriazis lezyonlar›n›n bafllang›-c› ve gelifliminde rol oynamaktad›r. Ancak bu hücrelerin psöriazisteki fenotipik de¤i-fliklikleri nas›l indükledi¤i biyolojik ajanlar›n geliflimi aç›s›ndan önemlidir. Bu indüksiyon üç aflamada gerçekleflir:
1-T hücrelerinin aktivasyonu 2-T hücrelerinin deriye göçü
3-Derideki efektör T hücrelerinin sitokin salg›-lamas› ve immünolojik kaskad›n büyümesi5.
Psöriaziste Biyolojik Tedaviler
Özlem Özbilir, Ayla Gülekon
Gazi Üniversitesi T›p Fakültesi Dermatoloji Anabilim Dal›
Özet
Psöriazis, T hücre arac›l› bir hastal›kt›r. Bu s›k rastlanan immün hastal›¤›n patogenezindeki son geliflmeler, bir-tak›m biyolojik ajanlar›n bu hastal›¤›n tedavisinde klinik etkinli¤i oldu¤unu göstermifltir. Bu ajanlar aras›nda fli-merik antikorlar, füzyon proteinleri ve rekombinant sitokinler yer al›r. Spesifik olarak T hücre aktivitelerini hedef-lemeleri nedeniyle bu yeni ajanlar, geleneksel tedaviler ile karfl›laflt›r›ld›klar›nda daha iyi güvenlik profili ve et-kinlik sergilemektedirler. Bu makalede psöriazis immünopatogenezi ve biyolojik tedavi ajanlar›n›n özellikleri hakk›nda bilgi sunulmakta ve bu ajanlar›n psöriaziste kullan›mlar›na yönelik çal›flmalar özetlenmektedir. Anahtar Kelimeler: Psöriazis, biyolojik tedaviler
Özbilir Ö, Gülekon A. Psöriaziste biyolojik tedaviler. TÜRKDERM 2005; 233-240.
Summary
Psoriasis is a T-cell mediated disease. Recent developments in pathogenesis of this common immun disease suggest that some biological agents have clinical efficacy in treating psoriasis. This agents include chimeric antibodies, fusion proteins and recombinant cytokines. Compared with conventional systemic treatments, the-se new agents show more safety profile and efficacy becauthe-se of targeting spesific T cell activity. This article provides information on immunopathogenesis of psoriasis and biological treatments, also reviews the studies about agents use in psoriasis.
Key Words: Psoriasis, biologic therapy
Özbilir Ö, Gülekon A. Biologic therapy for psoriasis. TÜRKDERM 2005; 233-240.
Derleme
T hücrelerinin aktivasyonu için öncelikle antijen sunu-cu hücrelere ba¤lanmas› gerekmektedir. Bu olay her iki tip hücre yüzeyinde bulunan adezyon molekülleri arac›l›¤›yla gerçekleflir5
. Daha sonra ilk sinyali olufltu-ran antijen spesifik aktivasyon ortaya ç›kar. T hücre-lerinin spesifik reseptörleri antijen sunucu hücrelerde bulunan MHC-I ya da II ile sunulan antijeni tan›r6
. Son olarak antijen spesifik olmayan hücre-hücre etki-leflimi ile ikinci sinyal ya da kostimülasyon oluflur7. Dolafl›mdaki aktif T hücrelerinin deriye göçü de çok basamakl› bir olayd›r ve birçok adezyon molekülü ve kemokinlerin rol oynad›¤› hücre-hücre etkileflimlerini gerektirir. Deriye göç eden T hücresi taraf›ndan kera-tinosit de¤iflikliklerinin indüksiyonu ve di¤er inflama-tuar hücrelerin sekresyonuyla lokal immün yan›t bafl-lat›l›r. Birçok hücre taraf›ndan sal›nan sitokinler, psö-riazisteki fenotipik de¤iflikliklerde önemli role sahip-tir8
. CD4 (+) ve CD8 (+) T hücreleri taraf›ndan T1 tip sitokin (IFN–γ ve IL-2 gibi..) salg›lan›r. Bu sitokinler di¤er hücrelerle etkileflerek kemokinler, TNF-α, GM-CSF, EGF, IL-8 gibi di¤er proteinlerin sal›n›m›na ne-den olur9. Böylelikle yeni inflamatuar hücreler deriye göç eder, bu hücrelerin ve keratinositlerin aktivitesi artar ve psöriatik plak oluflur.
Biyolojik Tedavi
Biyolojik ajanlar canl› organizmalardan elde edilen pro-tein yap›s›nda ilaçlard›r10. ‹nsan proteinlerinin etkilerini taklit ederek ya da ekstraselüler hedeflerine ba¤lana-rak moleküler aktivasyon basamaklar›n› bloke eder-ler10,11
. Farmakolojik hedefleri aras›nda ekstraselüler adezyon proteinleri, reseptörler, sitokinler ve kemokin-ler yer al›r. Monoklonal antikorlar, füzyon proteinkemokin-leri ve rekombinan sitokinler olmak üzere üç gruba ayr›l›rlar10
. Biyolojik tedaviler dermatoloji d›fl›nda birçok alanda kullan›lmaktad›r. Özellikle psöriazis olmak üzere der-matolojik hastal›klarda da kullan›m› h›zla artmaktad›r11
. Biyolojik Tedavilere Yönelik Stratejiler
Biyolojik tedavinin ana amac› derideki patolojik im-mün yan›tlar›n önlenmesidir. Psöriazisteki imim-mün re-aksiyon çeflitli basamaklarda bloke edilebilir11:
A- Patojenik T hücre say›s›n›n azalt›lmas› 1-Alefacept
2-DAB389IL-2
B- T hücre aktivasyon ve migrasyonunun önlenmesi 1-Efalizumab 2-CTLA4Ig 3-IDEC-114 4-Siplizumab 5-Daclizumab 6-Basiliximab 7-OKTcdr4a 8-SDZ ASM 981 C- ‹mmün de¤iflikliklerin düzenlenmesi 1-Rekombinan insan IL-10
2-Oprelvekin 3-Psoraxine 4-Peptide T
D- ‹nflamatuar sitokinlerin inaktivasyonu 1-Etanercept
2-‹nfliximab 3-ABX-IL-8
4-SMART anti-INF-γ A
A--)) PPaattoojjeenniikk TT HHüüccrree SSaayy››ss››nn››nn AAzzaalltt››llmmaass››
T hücre say›s›n›n azalt›lmas› ya da hücrelerin elimine edilmesi, psöriazis aktivitesini azalt›r. Böylelikle peri-ferde ve deride T hücre say›s›nda de¤ifliklik meydana gelir8
.
1-ALEFACEPT (Amevive®,LFA-3-Ig füzyon prote-ini=LFA3 tip)
‹nsan LFA-3(CD 58)’ünün ekstraselüler k›sm› ile in-san IgG’inin Fc k›sm›n›n birlefltirilmesi ile oluflan füz-yon proteinidir10-14. T hücrelerindeki CD2’ye ba¤lana-rak LFA-3 ile CD2 etkileflimini bloke eder11,13-15
. Böyle-likle T hücre aktivasyonu ve proliferasyonu inhibe olur. Ayr›ca NK hücreler ve makrofajlardaki FcγRIII IgG re-septörleriyle etkileflime girerek T hücre apoptozisine neden olur10,13,16. CD2 ekspresyonu aktif T haf›za hüc-relerinde daha fazla oldu¤undan selektif olarak haf›za T hücrelerinde azalma meydana gelir10-14
.
7.5 mg iv17/15mg im18 dozda haftada 1 kez olmak üzere 12 hf süreyle uygulan›r.
31.01.2003 tarihi itibariyle psöriaziste FDA onay› olan tek biyolojik ajand›r19
Psöriaziste 1500’den fazla hastada denenmifl; etkili ve güvenilir bulunmufltur11,12. 1300 hasta üzerinde ya-p›lan randomize, çift-kör ve plasebo kontrollü Faz II ve III çal›flmalar›nda 12 hafta süresince haftal›k im ya da iv tedavi alan hastalar›n 1/3’ünde PASI skorunda ≥%75’lik, 2/3’ünde ise ≥%50’lik iyileflme saptanm›fl-t›r. Baz› hastalarda ortalama 8 ayl›k uzun süreli remis-yonlar gözlenmifltir20.
Alefacept iyi tolere edilen, güvenilir bir tedavi-dir11,12,14,20
. Yan etki olarak grip benzeri semptomlar gözlenmifltir14,17,20. F›rsatç› enfeksiyon ve CD4 azal-mas›yla iliflkili enfeksiyonlara rastlanmam›flt›r17.
2-DAB389 IL-2 (IL-2 füzyon toksini, Denileukindiftitox, Ontak®)
IL-2R tafl›yan aktif T hücrelerine spesifik füzyon toksi-nidir. Difteri toksininin aminoasit parçalar›yla IL-2’nin birleflmesinden oluflur. Aktif T hücrelerindeki IL-2 re-septörlerine ba¤lanarak selektif hücre ölümüne ne-den olur10,11,21,22.
Psöriazis lezyonlar›nda T lenfosit say›s›n›n azalmas›y-la korele klinik düzelme saptanm›flt›r23
. Ancak faz II çal›flmalar›nda plasebo ile DAB389-IL-2 aras›nda belirgin farkl›l›k gözlenmemifltir22.
Yan etkileri aras›nda atefl, so¤uk alg›nl›¤› benzeri kli-nik tablo, bafl a¤r›s›, myalji, transaminazlarda geçici yükselme ve arteryel ve venöz trombozlar yer al›r10,21,22
.
‹lac›n sadece persistan ya da reküran CD25(+) kuta-nöz T hücreli lenfomalarda kullan›m› önerilmekte-dir11,21
. B
B-- TT hhüüccrree AAkkttiivvaassyyoonn vvee MMiiggrraassyyoonnuunnuunn ÖÖnnlleennmmeessii T hücre aktivasyonundaki hücre-hücre etkileflimleri-nin her biri spesifik blokaj için potansiyel bir hedeftir. Ayr›ca T hücrelerinin deriye göçündeki basamaklar da bloke edilebilir8
.
1-Efaluzimab (anti-CD11a, Raptiva®)
LFA-1, T hücre yüzeyinde bulunan ve α (CD11a) ve β (CD18) alt ünitelerinden oluflan heterodimerik adezyon molekülüdür. ICAM-1 ise antijen sunucu
hücreler, vasküler endotelyal hücreler ve keratinosit-lerin yüzeyinde bulunan bir adezyon molekülüdür10,24.
Efaluzimab, LFA-1’in α alt ünitesi olan CD11a’ya kar-fl› gelifltirilmifl monoklonal antikordur. LFA-1’i ba¤la-yarak LFA-1/ICAM-1 interaksiyonunu bloke eder10,24. Böylelikle T hücre aktivasyonu, dermise migrasyonu ve keratinosit adezyonu önlenmifl olur10-12,15,24,25.
Haftal›k 1-2 mg sc uygulan›m› mevcuttur. Ev flartla-r›nda uygulama kolayl›¤› vard›r24.
Faz I/II çal›flmalar, orta-fliddetli psöriaziste biyolojik aktivitesini kan›tlam›fllard›r25,26
. Randomize, çift-kör, plasebo kontrollü çok merkezli bir faz II çal›flmas›nda 0.3 mg/kg/hafta iv olarak 8 hafta süreyle verilmifl ve belirgin histolojik ve klinik düzelme sa¤lam›flt›r27. Yine baflka bir fazI/II çal›flmas›nda sc olarak 1, 2 ve 4mg/kg /hafta 12 hafta süresince verilmifl ve 1mg/kg alan hastalar›n %30’unda, 2mg/kg alan hastalar›n ise %25’inde PASI skorunda ≥%75’lik düzelme sa¤lan-m›flt›r. Faz III çal›flmalarda da baflar›l› bulunmufltur24.
‹laç iyi tolere edilir. En s›k görülen yan etkiler bulant›-kusma, bafl a¤r›s›, atefl-titreme, abdominal a¤r›d›r24
. Efaluzimab ile tedavide klinik yan›t›n 4 hafta gibi k›sa bir sürede ortaya ç›kt›¤› gözlenmifltir. Ancak etkisi geri dönüflümlü olup, tedavinin sonland›r›lmas›yla 60-80 gün içinde psöriazis lezyonlar›nda relaps gözlenir24.
2- CTLA4Ig
CTLA4 (sitotoksik T lenfosit ile iliflkili antijen 4)’ün ekstraselüler k›sm› ile insan IgG’sinin Fc k›sm›n›n bir-lefltirilmesi ile oluflturulmufl flimerik füzyon proteinidir. Antijen sunucu hücrelerdeki CD80 (B7-1) ve CD86 (B7-2)’ya ba¤lanarak bunlar›n T hücre yüzeyindeki CD28 ile kostimülatör interaksiyonunu önler. Böyle-likle T hücre aktivasyonu bloke olur10,15,28.
Yap›lan bir çal›flmada hastalar›n %46’s›nda doza ba¤l› olarak ≥%50 iyileflme gözlenmifltir. Bu klinik düzelme lezyonel T hücrelerinde ve keratinosit proli-ferasyonunda azalma ile iliflkili bulunmufltur. T hücre apoptozisinde art›fl gözlenmemifltir29.
Psöriaziste etkisi çal›fl›lan ilk biyolojik ajan olmas›na ra¤men kullan›m›na yönelik daha çok çal›flma öneril-mektedir28
3-IDEC-114 (primatize anti-CD80 monoklonal antikor)
Antijen sunucu hücre yüzeyinde bulunan CD80 re-septörüne yüksek afinite ile ba¤lanan primatize mo-noklonal antikordur. CD28/CD80 interaksiyonunu bloke ederken CTLA4/CD80 interaksiyonunu etkile-mez10,11,28,30
.
Yap›lan bir preliminer tek doz çal›flmada psöriaziste klinik ve histolojik düzelme gözlenmifltir28
. 4-Siplizumab
T hücre yüzeyindeki CD2’ye karfl› gelifltirilmifl huma-nize monoklonal antikordur. CD2/LFA-3 kostimülatör sinyal yola¤›n› bloke eder. Alefacept’e benzer olarak periferal lenfosit say›s›n› azaltmaktad›r10,11,28.
Faz I/II çal›flmalar›nda sc uygulama ile baz› hastalar-da doza ba¤l› olarak belirgin yan›t al›nm›flt›r28.
5-Daclizumab (anti-CD25, Zenapax®)
IL-2, T hücresinin proliferasyonunu sa¤lar. Aktif T hücre yüzeyinde bulunan IL-2 reseptörü ile T hücre proliferasyonu kontrol alt›ndad›r10. Daclizumab, IL-2 reseptörünün α(CD25) alt grubuna karfl› gelifltirilmifl humanize monoklonal antikordur. IL-2’nin reseptörü-ne ba¤lanmas›n› inhibe eder10,11,31,32
.
Psöriazis tedavisinde denenmifl, ancak etkisi s›n›rl› bulunmufltur31,32
. PASI skorlar›nda %30’luk düzelme saptanm›flt›r28,32.
6-Basiliximab ( Simulect®)
IL-2 reseptörüne karfl› gelifltirilmifl bir di¤er flimerik monoklonal antikordur10,28,33
.
fiiddetli psöriaziste siklosporin ile kombine kullan›l-m›flt›r28
. Klasik plak psöriazis ve püstüler psöriazisde etkili oldu¤u gösterilmifltir10,33,34.
7-OKTcdr4a (Imuclone®)
Humanize anti-CD4 IgG4 monoklonal antikordur. CD4(+) T hücre aktivitesini bloke eder10,28,35
.
Orta-fliddetli psöriazis tedavisinde çok merkezli, pla-sebo kontollü tek bir çal›flmada kullan›lm›fl ve iyi tole-re edilmifltir. Yüksek doz kullan›lan grupta PASI sko-runda %56’l›k azalma saptanm›flt›r35
. 8-SDZ ASM 981
Yeni bir ascomycin makrolaktam derivesidir. Antijen spesifik ya da spesifik olmayan uyar›dan sonra T hücre proliferasyonunu önler. T hücre ve mast hücre-lerinden proinflamatuar sitokin üretiminin spesifik in-hibitörüdür36.
Son zamanlarda yap›lan faz I/II randomize, çift-kör, plasebo kontrollü bir çal›flmada kullan›lm›fl ve PASI skorunda %75’lik azalma gözlenmifltir37.
C
C--IImmmmüünn DDee¤¤iiflfliikklliikklleerriinn DDüüzzeennlleennmmeessii
T hücreleri aktive olduktan sonra klonal proliferasyo-na u¤rarlar ve tip 1 veya tip 2 efektör hücrelere dife-ransiye olurlar. Th 1 ya da Tc 1 efektör hücreler, CD4(+) ya da CD8(+) T hücrelerdir ve tip 1 sitokin (IL-2, IFN-γ, TNF-α gibi.) üretirler. Psöriaziste tip 1 si-tokinlerinin afl›r› ekspresyonu söz konusudur. Th 2 ya da Tc 2 tip sitokinlerin (IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-11 gibi.) verilmesiyle T1 hücrelerin proliferasyonu ve si-tokin üretimi önlenmifl olur8,10,11,28
. 1-Rekombinan insan IL-10 (Tenovil®)
IL-10 uygulamas›, sitokin profillerini Th 2 yönünde de¤ifltirir8. Yap›lan bir pilot çal›flmada günlük sc uy-gulan›m› etkili ve güvenilir bulunmufltur38. Ancak psö-riatik artritli hastalarda yap›lan çift-kör, plasebo kont-rollü bir çal›flmada 4 haftal›k sc uygulama ile deri lez-yonlar› gerilerken eklem bulgular›nda de¤ifliklik sap-tanmam›flt›r39. Psöriaziste orta dereceli fayda sa¤-lar10,11,15
. Bununla birlikte psöriazisli hastalardaki re-laps oran›n› azalt›p, hastal›ks›z dönemleri uzatabilir40.
‹yi tolere edilmekle birlikte,10,11,15
yan etki olarak gecik-mifl tip hipersensitivite reaksiyonlar›nda azalma15
göz-lenmifltir.
2-Oprelvekin (rekombinan humanize IL-11)
Psöiaziste faz I bir çal›flmada sc olarak kullan›lm›fl ve faydal› bulunmufltur10
3-Psoraxine
Leishmaniazis’e karfl› direnç oluflturulmak üzere ge-lifltirilmifl bir afl›d›r.
fiiddetli psöriazisde afl›l› hastalarda PASI skorlar›nda belirgin azalma gözlenmifltir. Etki mekanizmas› bilin-memekle birlikte preklinik çal›flmalar kurgu aflamas›n-dad›r28.
4-Peptide T
HIV’in gp 120 proteininin V2 bölgesinden elde edi-len bir oktapeptittir. ‹mmünmodülatör etkisi bulun-maktad›r.
Spesifik olarak IL-10 üretimini artt›r›r ve IL-2 ve INF-γ üretimini engeller41
. Birkaç küçük çal›flmada psöri-aziste düzelme gözlenmifltir42.
D
D--‹‹nnffllaammaattuuaarr SSiittookkiinnlleerriinn ‹‹nnaakkttiivvaassyyoonnuu
Aktif T hücrelerinden sal›nan birçok sitokin, psöriazi-sin fenotipik ekspresyonunda önemli role sahiptir. Bu nedenle bu sitokinlerin her biri monoklonal antikorlar ve füzyon proteinleri ile blokaj için potansiyel birer hedeftir. Bunlardan en önemlisi TNF-α’d›r, çünkü psöriazisteki immün yan›t›n düzenlenmesinde primer sitokindir8,10,11.
1-Etanercept (Enbrel®)
Tamamen insan dimerik füzyon proteini olan Etaner-cept, insan IgG1’inin Fc k›sm›yla birlefltirilmifl insan TNF-α reseptöründen oluflmaktad›r. TNF-α’ya kompe-titif olarak ba¤lan›r ve aktivitesini bloke eder. Böylelikle hücre yüzey reseptörleriyle iliflkisini önlemifl olur11,43.
Psöriazisli hastalar›n deri lezyonlar›nda ve serumlar›n-da TNF-α seviyelerinin artt›¤› ve bu de¤erlerin PASI skorlar›yla korele oldu¤u ve etkili tedavi sonras›nda klinik düzelmeyle seviyesinin azald›¤› gösterilmifltir43
. Haftada 2 kez sc olarak 25-50 mg ya da haftada 1 kez sc 50 mg uygulan›m flemalar› mevcuttur. Hasta-lar taraf›ndan evde de uygulanabilir43
.
Etanercept, romatoid artrit ve psöriatik artrit tedavi-sinde FDA onay› olan bir biyolojik ajand›r43
. Psöriatik
artritte etkinli¤i ve güvenilirli¤i son y›llarda yap›lan iki randomize, plasebo kontrollü çal›flmada gösterilmifl-tir44,45
. Psöriatik artritte dramatik ve h›zl› etki sa¤la-maktad›r10,11. Orta- fliddetli psöriaziste monoterapi olarak kullan›ld›¤› çift-kör, randomize, plasebo kont-rollü bir çal›flmada, haftada 2 kez 25 mg sc uygula-ma ile 12 haftal›k tedavi sonunda etanercept alan hastalar›n %30’unda PASI skorunda ≥%75 düzelme saptanm›flt›r46.
Etanercept, iyi tolere edilir15,44. Kontrollü çal›flmalarda plaseboya oranla daha s›k görülen tek yan etki, %37 oran›nda hafif-orta derecede enjeksiyon bölgesi re-aksiyonlar›d›r. Bunlar tedavinin ilk ay› içinde ortaya ç›-k›p zamanla kaybolurlar ve tedavinin sonland›r›lmas›n› gerektirmez. Etanercept ile tedavi gören hastalarda plaseboya oranla enfeksiyon riski aç›s›ndan belirgin farkl›l›klar gözlenmemifltir. Yine tedaviyle iliflkili olarak düflük de olsa tüberküloz görülme olas›l›¤› bulunmak-tad›r43
. Di¤er yan etkileri aras›nda hematolojik ano-maliler (pansitopeni, aplastik anemi) ve allerjik reaksi-yonlar yer al›r12,43,44,47. Otoantikor (ANA, anti-DsDNA) oluflumu, nadiren SLE/SCLE görülebilir12,43,47
. Multipl skleroz gibi demyelinizan hastal›klarda kötüleflme meydana gelebilir12,43. Malinitei insidans›nda normal populasyona oranla art›fl saptanmamakla birlikte,43 yedi hastada skuamöz hücreli karsinomun geliflti¤i bir yay›n48bulunmaktad›r. Gebelikte B kategorisinde olup, süte geçip geçmedi¤i konusunda yeterli veri yoktur43
.
2-Infliximab (Remicade®)
TNF-α’ya spesifik flimerik monoklonal antikor-dur11,15,49-52. TNF-α’n›n hem solübl hem de trans-membran formlar› vard›r. ‹nfliximab, plazma ve hasta-l›kl› dokuda her iki formunu da ba¤lar ve böylelikle re-septörüne ba¤lanmas›n› bloke eder. IgG1 izotipine sahip olmas› nedeniyle transmembran TNF-α eksp-rese eden hücrelerin antikor ba¤›ml› ya da komple-man arac›l› lizisine neden olur49,52
.
Tedavinin bafllang›c›nda, 2 ve 6.haftalarda 5 ve 10mg/kg dozlar›nda iv 2-3 saatlik infüzyonla uygula-n›r11,49.
Crohn hastal›¤› ve romatoid artrit tedavisinde FDA onay› vard›r11,49,50,52
çift-kör yap›lan bir çal›flmada hastalar›n %82’sinde PASI skorunda ≥%75 düzelme saptanm›flt›r. Hastalar›n ço¤u 6-8 hafta içinde bu iyileflmeyi göstermifltir. Kli-nik yan›t h›zl› ortaya ç›kmaktad›r50
.
‹nfliximab iyi tolere edilir12,15,49-51. Yan etkileri aras›nda infüzyonla iliflkili reaksiyonlar, bafla¤r›s›, diyare, ürti-ker, serum hastal›¤› ve enfeksiyonlar yer al›r12,49,50,52. Lupus benzeri semptomlar ve geçici ANA(+)’li¤i de görülebilir49
. ‹nfliximab tedavisiyle tbc reaktivasyonu bildirildi¤inden, tedavi öncesi tbc taramas› yap›lmal›-d›r12,49
. Gebelikte kullan›m› bilinmemektedir49 . 3-ABX-IL-8
Keratinosit kaynakl› IL-8, kemotaktik bir sitokin-dir10,11,28,53. Psöriazis lezyonlar›nda IL-8 ve reseptörü-nün ekspresyonu artm›flt›r28,53. ABX-IL-8, IL-8’e karfl› gelifltirilmifl humanize IgG2 monoklonal antikorudur ve IL-8’in biyolojik etkilerini bloke eder10,11,28,53. Erken çal›flmalarda psöriaziste, hastalar›n %25’inde ≥%75 klinik ve histolojik düzelme gözlenmifltir. Herhangi bir yan etki gözlenmemifltir11.
4-SMART anti-INF-α
Humanize monoklonal antikordur. INF-γ’ya ba¤lana-rak inaktive eder. Psöriaziste kullan›m›na yönelik ça-l›flmalar› devam etmektedir10,11,28
.
Biyolojik Ajanlar›n Psöriaziste Geleneksel Tedavi Yöntemleri ‹le Kombine Kullan›m›
Psöriazis tedavisinde biyolojik ajanlar›n di¤er tedavi yöntemleriyle kombine kullan›m› additif ya da sinerjik etki aç›s›ndan önem tafl›maktad›r. Gerek topikal te-davilerin gerekse sistemik tete-davilerin bu yeni ajanlar ile kombine kullan›m› düflünülebilir54.
Topikal ajanlar›n biyolojik ajanlarla kombinasyonu, özel-likle rezidü plaklar›n tedavisi aç›s›ndan önerilebilir54.
Biyolojik ajanlar›n fototerapi ile kombinasyonunda, fototerapinin karsinogenetik etkisi yan›nda biyolojik tedavilerin immun bask›lay›c› etkileri, deri kanseri riski aç›s›ndan göz önünde bulundurulmas› gereken du-rumlard›r54
.
Metotreksat ya da siklosporin gibi sistemik immun bask›lay›c› ajanlarla kullan›m›nda ise yine additif im-mun bask›lanma potansiyeli göz önünde bulundurul-mal› ve özellikle enfeksiyonlar ve maliniteler aç›s›n-dan dikkatli olunmal›d›r54.
fiimdiye kadar yap›lan çal›flmalarda, biyolojik ajanla-r›n kemik ili¤i toksisitesi, nefrotoksik ya da hepatotok-sik etki gibi yan etkileri görülmemifltir. Bu nedenle sistemik ajanlarla kullan›m› avantaj sa¤lar54.
Biyolojik ajanlar›n bilinen teratojenik etkisi bulunma-makla birlikte bu konuda s›n›rl› say›da çal›flma yap›l-m›flt›r. Asitretin tedavisinin teratojenitesi üzerinde bir etkisi de görülmemifltir54.
Sonuç olarak, biyolojik ajanlar›n geleneksel tedavi yöntemleri ile güvenli ve etkili bir flekilde kombinas-yonu için daha çok çal›flmaya gerek duyulmaktad›r54
. Biyolojik Ajanlar›n Avantajlar›
Biyolojik ajanlar psöriazis tedavisinde yeni kullan›ma girmekle birlikte oldukça umut verici görünmektedir-ler. Her ne kadar etkinlik ve güvenilirlik aç›s›ndan da-ha çok çal›flmaya gerek duyulsa da yan etki profilleri-ne bak›ld›¤›nda birçok konuda avantajl›d›rlar.
Bu ajanlar›n en önemli avantaj› belirgin organ toksisi-te riski tafl›mamalar›d›r10-12. Teratojenik yan etkilerinin olmay›fl› nedeniyle psöriazisli gebe hastalarda iyi bir seçenek oluflturabilirler12,54. Psöriazis patogenezinde özgül basamaklar› hedeflediklerinden, geleneksel te-davilerle karfl›laflt›r›ld›klar›nda daha iyi güvenlik profili ve daha iyi etkinlik göstermekle birlikte daha uzun sü-reli remisyon sa¤larlar54.
Biyolojik Ajanlar›n Dezavantajlar›
Biyolojik ajanlar›n immun bask›lama, enfeksiyon ve yabanc› proteine karfl› anaflaksi riski gibi yan etkileri bulunmaktad›r55. Ancak di¤er tedavilerle karfl›laflt›r›l-d›¤›nda immun bask›lanma ve enfeksiyon riski daha fazla de¤ildir11
. Bu tedavi yöntemlerinin pahal› olmas› ve parenteral yolla kullan›ld›klar›ndan hasta uyumunu ileriki dönemlerde azaltabilecek olmalar› kullan›m güçlü¤ü yaratmaktad›r55,56
Kaynaklar
1. Kanitakis J, Butnaru AC, Claudy A: Novel biological im-munotherapies for psoriasis. Expert Opin ‹nvestig Drugs 2003; 12: 1111-1121.
2. Krueger JG: Pathogenic interactions of keratinocytes and T lymphocytes in psoriasis. Psoriasis. Ed. Roenigk HH, Maibach HI. New York, Marcel Decker 1998; 315-327.
3. Mehrabi D, DiCarlo JB, Soon SL, McCall CO: Advances in the management of psoriasis immunoclonal antibody therapies.Int J Dermatol 2002; 41: 827-835.
4. Heenen M: Psoriasis: pathogenesis and treatment. Rev Med Brux 2003; 24:139-147.
5. Berridge MJ: Lymphocyte activation in health and dise-ase. Crit Rev Immunol 1997;17:155-178.
6. Trowsdale J, Comphell RD: Complexity in the major his-tocompatibility complex.Eur J Immunogenet 1992; 19: 45-55.
7. Aringer M: T lymphocyte activation- an inside overview. Acta Med Austriaca 2002; 29: 7-13.
8. Stephanie L, Kenneth B: The immunology of psoriasis and biologic immunotherapy.J Am Acad Dermatol 2003; 49: 44-50.
9. Banifati C, Ameglio F. Cytokines in psoriasis. Int J Der-matol 1999; 38: 241-251.
10. Krueger JG: The immunologic basis for the treatment of psoriasis with new biologic agents. J Am Acad Dermatol 2002; 46: 1-23.
11. Singri P, West DP, Gordon KB: Biologic therapy for pso-riasis:the new therapeutic frontier. Arch Dermatol 2002; 138: 686-688.
12. Lebwohl M: New developments in the treatment of psori-asis. Arch Dermatol 2002; 138: 686-688.
13. da Silva AJ, Brickelmaier M, Majeau GR, Li Z, Su L, Hsu YM, Hochman PS: Alefacept, an immunomodulatory re-combinant LFA-3/IgG1 fusion protein, induces CD 16 signaling and CD2/CD16-dependent apoptosis of CD 2(+) cells.J Immunol 2002; 168: 4462-4471.
14. Ellis CN, Krueger JG: Alefacept Clinical Study Group: Treatment of chronic plaque psoriasis by selective targe-ting of memory effector T lymphocytes. N Engl J Med 2001; 345: 248-255.
15. Tutrone WD, Kagen MH, Barbagallo J, Weinberg JM: Bi-ologic therapy for psoriasis: a brief history, II. Cutis 2001; 68: 367-372.
16. Majeau GR, Meier W, Jimmo B, Kioussis D, Hochman PS: Mechanism of lymphocyte functio-associated mole-cule 3-Ig fusion proteins inhibition of T cell responses. Structure/ function analysis in vitro and in human CD 2 transgenic mice.J Immunol 1994; 152: 2753-2767. 17. Krueger JG, Papp KA, Stough DB, Loven KH, Gulliver
Wp, Ellis CN, et al: A randomized, double-blind, plasebo-controlled phase III study evaluating efficacy and tolera-bility of 2 courses of alefacept in patients with chronic plaque psoriasis. J Am Acad Dermatol 2002; 47: 821-833.
18. Ortonne JP: Clinical response to alefacept: results of a phase 3 study of intrmuscular alefacept in psoriasis pati-ents. J Eur Acad Dermatol Venerol 2003; 17: 12-6. 19. Menter MA, Krueger JG, Feldman SR, Weinstein GD:
Psoriasis treatment 2003 at the new millenium: position
paper on behalf of the authors.J Am Acad Dermatol 2003; 49: 39-43.
20. Krueger JG, Callis KP; Development and use of alefa-cept to treat psoriasis. J Am Acad Dermatol 2003; 49: 87-97.
21. Martin A, Gutierrez E, Muglia J, McDonald CJ, Guzzo C, Gottlieb A, Pappert A, Garland WT, Bagel J, Bacha P: A multicenter dose-escalation trial with denileukin difti-tox(ONTAK, DAB389IL-2) in patients with severe psori-asis. J Am Acad Dermatol 2001; 45: 871-881.
22. Bagel J, Garland WT, Breneman D, Holick M, Littlejohn TW, Crosby D, Faust H, Fivenson D, Nichols J: Administ-ration of DAB389IL-2 to patients with recalcitrant psori-asis: a double-blind, phase II multicenter trial. J Am Acad Dermatol 1998; 38: 938-944.
23. Gottlieb SL, Gilleaudeau P, Johnson R, Estes L, Wood-worth TG, Gottlieb AB, et al: Response of psoriasis to a lymphocyte-selective toxin (DAB-389 IL-2) suggests a primary immune, but not keratinocyte, pathogenic basis. Nat Med 1995; 1: 442-447.
24. Leonardi CL: Efalizumab: An overview. J Am Acad Der-matol 2003; 49: 98-104.
25. Gottlieb AB, Krueger JG, Wittkowski K, Dedrick R, Wa-licke PA, Garovoy M: Psoriasis as a model for T-cell-me-diated disease: immunobiologic and clinical effects of treatment with multiple doses of efalizumab, an anti-CD 11a antibody. Arch Dermatol 2002; 138: 591-600. 26. Gottlieb A, Krueger JG, Bright R, Ling M, Lebwohl M,
Kang S, et al: Effects of administration of a single dose of humanized monoclonal antibody to CD 11a on the im-munobiology and clinical activity of psoriasis. J Am Acad Dermatol 2000; 42: 428-435.
27. Papp K, Bissonnette R, Krueger JG, Carey W, Gralton D, Gulliver WP, et al: The treatment of moderate to seve-re psoriasis with a new CD11a monoclonal anti-body. J Am Acad Dermatol 2001; 45: 665-674. 28. Cather JC, Cather JC, Abramovits W: Investigational
the-rapies for psoriasis. J Am Acad Dermatol 2003; 49: 133-138.
29. Abrahms JR, Lebwohl MG, Guzzo CA, Jegasothy BV, Goldforb MT, Goffe BS, et al: Ig-mediated blockade of T-cell costimulation in patients with psoriasis vulgaris. J Clin Invest 1999; 103: 1243-1252.
30. Schoph RE: IDEC-114 (IDEC). Curr Opin Investig Drugs 2001; 2: 635-638.
31. Wohlrab J, Fischer M, Taube KM, Marsch WC: Treat-ment of recalcitrant psoriasis with daclizumab. Br J Der-matol 2001; 144: 209-210.
32. Krueger JG, Walters IB, Miyozawa M, Gilleaudeau P, Ha-kimi J, Light S, Sherr A, Gottlieb AB: Successful in vivo blockade of CD25 (high- affinity interleukin 2 receptor) on T cells by administration of humanized Tac anti-body to patients with psoriasis. J Am Acad Dermatol 2000; 43: 448-458.
33. Salim A, Emerson RM, Dalziel KL: Successful treatment of severe generalized pustular psoriasis with basiliximab (›nterleukin-2 receptor blocker).Br J Dermatol 2000; 143: 1121-1122.
34. Owen CM, Harrison PV: Successful treatment of severe psoriasis with basiliximab, an interleukin-2 receptor mo-noclonal antibody.Clin Exp Dermatol 2000; 25: 195-197.
35. Gottlieb AB, Lebwohl M, Shirin S, Sherr A, Gilleaudeau P, Singer G, et al: Anti-CD4 monoclonal antibody treat-ment of moderate to severe psoriasis vulgaris: results of a pilot, multicenter, multiple-dose, placebo-controlled study. J Am Acad Dermatol 2000; 43: 595-604. 36. Grassberger M, Baumruker T, Enz A, Hiestand P,
Hultsch J, Kalthoff F, et al: A novel anti-inflammatory drug, SDZASM 981, for the treatment of skin disease: in vitro pharmacology.Br J Dermatol 1999; 141: 264-273. 37. Rappersberger K, Komor M, Ebelin M, Scott G, Burtin P,
Greig G, et al: Pimecrolimus identifies a common geno-mic anti-inflammatory profile, is clinically highly effective in psoriasis and is well tolerated. J Invest Dermatol 2002; 119: 876-877.
38. Asadullah K, Sterry W, Ebeling M, Friedrich M, Leupold M, Jasulaitis D, et al: Clinical and immunological effects of IL-10 therapy in psoriasis. Br J Dermatol 1999; 141: 989.
39. McInnes IB, Illei GG, Danning CL, Yarbom CH, Crone M, Kuroiwa T, et al: IL-10 improves skin disease and mo-dulates endothelial activation and leucucyte effector function in patients with psoriatic arthritis. J Immunol 2001; 167: 4075-4082.
40. Friedrich M, Docke WD, Klein A, Philipp S, Vo›k HD, Sterry W, et al: Immunomodulation by ›nterleukin-10 the-rapy decreases the incidence of relapse and prolongs the relaps –free intervalin psoriasis. J Invest Dermatol 2002; 118: 672-677.
41. Raychaudhuri SP, Farber EM, Raychaudhuri SK: Immu-nomodulatory effects of peptide T on Th 1/Th2 cytoki-nes. Int J Immunopharmacol 1999; 21: 609-615. 42. Gulliver WP, Adams M, Farnand D, Farber E: Peptide-T:
a novel neuro peptide analog for the treatment of psori-asis. Br J Dermatol 1999; 141: 969-1000.
43. Goffe B, Cather JC: Etanercept: an overview. J Am Acad Dermatol 2003; 49: 105-111.
44. Mease PJ, Goffe BS, Metz J, Vanderstoep A, Finck B, Burge DJ: Etanercept in the treatment of psoriatic arthri-tis and psoriasis: a randomized trial. Lancet 2000; 356: 385-390.
45. Mease P, Kivitz A, Burch F, Siegel E, Cohen S, Burge D: Inprovement in disease activity in patients with psoriatic arthritis receiving etanercept (ENBREL): results of a
pha-se 3 multicenter clinical trial [abstract].Arthtritis Rheum 2001; 44: 226.
46. Gottlieb AB, Lowe N, Matheson RT, Lebsack ME: Effi-cacy of etanercept in patients with psoriasis. Ann Derma-tol Venereol 2002; 129: 280.
47. Misery L, Perrot J-L, Gentil-Perret A, Pallot-Prades B, Cambazard F, Alexandre C: Dermatological complicati-ons of etanercept therapy for rheumatoid arthritis. Br J Dermatol 2002; 146: 334-335.
48. Smith KJ, Skelton AG: Rapid onset of cutaneous squ-amous cell carcinoma in patients with rheumatoid arthri-tis after starting tumor necrosis factor alpha receptor Ig G1-Fc fusion complex therapy. J Am Acad Dermatol 2001; 45: 953-956.
49. Gottlieb AB: Infliximab for psoriasis. J Am Acad Dermatol 2003; 49: 112-117.
50. Chaudhari U, Romano P, Mulcahy LD, Dooley LT, Baker DG, Gottlieb AB: Efficacy and safety of infliximab monot-herapy for plaque-type psoriasis: a randomized trial. Lan-cet 2001; 357: 1842-1847.
51. Mang R, Stege H, Ruzicka T, Krutmann J: Response of severe psoriasis to infliximab. Dermatology 2002; 204: 156-157.
52. Voigtlander C, Luftl M, Schuler G, Hertl M: Infliximab (an-ti-tumor necrosis factor alpha antibody): a novel, highly effective treatment of recalcitrant subcorneal pustular dermatosis (Sneddon-Wilkinson disease). Arch Dermatol 2001; 137: 1571-1574.
53. Yang XD, Corvalan JR, Wang P, Roy CM, Davis CG: Ful-ly human anti-interleukin-8 monoclonal antibodies: poten-tial therapeutics for the treatment of inflammatory dise-ase states. J Leukoc Biol 1999; 66: 401-410.
54. Lebwohl M: Combining the new biologic agents with our current psoriasis armamentarium. J Am Acad Dermatol 2003; 49: 118-124.
55. Callen JP: New psoriasis treatments based upon a de-eper understanding of the pathogenesis of psoriasis vul-garis and psoriatic arthritis: a personal appraisal of their use in practice. J Am Acad Dermatol 2003; 49: 351-356.
56. Craze M, Young M: Integrating biologic therapies into a dermatology practice: practical and economic considera-tions. J Am Acad Dermatol 2003; 49: 139-142.
