METİLMALONİK ASİDEMİ
(METAYLMALONİC
ACİDEİA)
VE
DİVET TEDAVİSİ
Perihan Arslan * / Güneş Soysal**
Giriş
S on y ılla ra kadar m etabolik araştırmalai'in yetersizliği nedeniy le vücudun büyüm esi ve gelişmesinde «özellikle mental gelişme sinden ro l oynayan besin öğelerinin görevleri pek bilinmemektey di. A n cak araştırm aların çoğalmasıyla toplumda geri zekâh ola ra k yaşayan insanların hastalıklarının nedenleri incelenmiş ve ço ğunun besin öğelerin in metabolizmalarındaki bozukluk nedeniyle olu ştu ğu gösterilm iştir. Bu yazıda bu hastalıklardan biri olan me-
tilm a lo n ik asid em i’den vc diyet tedavisinden bahsedilecektir.
Tanım ı
M e tih n a lo n ik asidem i veya asidürti doğuştan protein metaboliz m ası b ozu klu ğu hastalığıdır. Bu hastalık neonatal veya bebek ke- to a sid ezisi, m etilm alon ik asitin kan ve idrarda artması ile tanım la n ır1.
H a s ta lık isoleucin, methionin, threonin ve valin amino asit lerin in m etabolizm alarındaki bozukluklarla ilgilidir. Hastalık ka lıtım sa l olu p otozom al resesif genlerle taşınır. Bu amino asitlerin n orm al m etab olizm aları özetle şövledir;
1) T h r e o n in ---« — Amino krotonat ---Ketobutirat Transam inaz
--- > P ropionat + « amino butirat.
* H a c e tte p e Ü n iv e rs ite s i Çocuk Hastanesi Diyet Bölüm ü Şefi * * H a c a tte p e Ü n iv e rsite si Hastanesi Tedavi Diyetisyeni
O k s id a tif
Transam inaz de k a r b o k s ila z
2) V a lin --- a - K e to is o v a le r a te --- * İ s o b u t ir il C o A
Birçok metabolik
olaylardan sonra CO— Cn B,
--- —--- —> M etilm a lo n a t --- S u ssin il C o A B irç o k m e ta b o lik
d eğişm elerd en son ra
2) îsoleu cin ---*a -K e to B m etil ■---»■ A s e til C o A b u tiril C oA
A setil CoA + P ro p io n il CoA
(k etojen ik (G lik o je n ik )
G örüldüğü gib i bu am ino asitlerin m e ta b o lizm a s ın d a p r o p io n a l C oA oluşm aktadır. M etilm a lo n ik asit m e m e lile rd e p r o p io n ik asi- tin karboksilasyonu ile oluşur.
îsoleusin, valin, m ethion in, th reon in, b arsa k fe rm a n ta s y o n u ile az m iktarda yağ asitleri, k olestero l, safra a s itle r i, u ra s il, A alaııin propionil CoA ya çevrilir.
P ro p ion il CoA K arbok silaz
Propionil C o A --- M e tilm a lo n il C o A
A T P B iotin \DP + P i
m etilm alonil CoA M e til m a lo n il
Racemasc CoA is o m e ra z
--- --- —> L -M etil m alonil CoA --- S u ssin il C oA Bu CO — en zim Sussinil CoA sitrik asit (K r e p s ) halkasında k u lla n ılır.
M etil m alonik asidemi 1) M e tilm a lo n il C oA is o m e ra z e n zim in in yetm ezliğinde, 2) ko fa k tö r olarak rol oynayan k o b a m id ( B12) k o
enzim inin yetm ezliği ile m eydana g e lir2.
Vitamini ve Metilmalonik Asidemi
B12 vitam ini, biraz önce an la tıld ığı g ib i m e til m a lo n il C o A nın sussinil Co-A ya dönüşümünde ro l oynar. M e til m a lo n ik asit (M .M .A.) norm alde idrarda ender görü lü rk i (2-5 m g/ g ü n ) an ca k hastalıkta bu m iktar günde 1 g m ’a k adar çık a r3.
Pernisiyöz anem ili hastalarda M .M .A a tım ı fa z la d ır . A n ca k bu vitam in B12 tedavisi ile gid erilir. Fakat bazen M .M .A . nın p e r n is i yöz anemi ilişkisi yoktur. V erilen v ita m in B ı2 ile k an ta b lo su düzelse b ile M.M.A. atım ı ısrarla devam eder4
M E T İL M A L O N İK ASİDEM İ VE DİYET TEDAVİSİ 77
E d w a r t v e Leon e 5 1970 de 1967'den beri izledikleri hasta la rd a v ita m in B12 nin etkisi üzerine yaptıkları bir araştırmada yü k sek d ozla rd a B]2 verild iğin d e M.M.A. atımının % 70 azaldığını g ö s te rm iş le rd ir.
H a s ta la rı 3 gnı prot/kg/giiıı alırken beşinci kontrol gününde 5 m g B12 v e rile r e k id rarla atılan M.M.A. daha evvelkilerle kıyaslan- m ıştır. D ö rt günden sonra B12 15 mg — 200 mg yükseltilmiştir. S ek izin ci gün 1C00 m g sonra (4 üncü haftada 10000 mg B12 veril m eye b aşlanm ıştır. İdrard a M.M.A hemen bir düşme olduğu ve bu nunla ilg ili olarak m etilm alonatın periferal kan lokositleri ile ok- sidasyonun a rttığ ı görülmüştür. B12 10000 mg yükseltildiğinde id
ra rd a k i M .M .A ’nın 0,31 M. moleîkg/gün düştüğü görülmüştür. B12
tam am en m etilm alonilasidem iyi iyileştirmiyorsada hiç olmazsa
v a lin yü k lem elerin d e onun tcksik etkisini ortadan kaldırmaktadır. V a lin yü k len ild iğin d e C N B 12’de verilirse kusma veya asidosiz gö rülm ez. N ad iren keton cisim leri görülür.
M e tilm a lo n a t atım ı olan yenidoğan çocuklara tokoferol ase tat v e rild iğ in d e m etilm alonatın kaybolduğu görülmüştür. Burada v ita m in E ile B]2 arasında da ilişkinin olduğu zannedilmektedir4. Bu ilişk i şu şekilde açıklanmaktadır.
Vitamin E?
Sussinil C o A ---• s u s s i n a t --- > Fumarate
Metilmalonik Asidemi Tanısı Klinik Belirtileri ve Diyet Tedavisi
A m n io tik m ayinin kullanılışı ile metilmalonik asideminin ta
nısı kolaylaşm ıştır. Bu ya, amniotik sıvıda anormal metabolik ö- ğ elerin bulunuşu ya da amniotik hücrelerin kültüründe enzim akti- vitesin in incelenm esi ile olabilir. Fetüs metilmalonik CoA yı hüc- ce içinde toplar. Bunlar büyük moleküller olduklarından dışarı çı
k am azlar ve enzim le metilmalonata hidrolize edilir. Son bileşim anneye tran sfer e d ilir ve onun böbreklerinden geçen ve genellikle geb eliğin üçüncü döneminde annenin idrarında metilmalonat sapta nır.
M arrovv ve arkadaşları8 doğumdan sonra birinci çocuğu beşin ci gün, ikinci çocuğu da dördüncü ayda ölen bir annenin üçüncü ço cuğu için araştırm a yapmışlar; Gebeliğin 17, 25, 31 ve 39 uncu haftalarında amniosentez yapılmış, başlangıçta örnekte eser me
görülm em iştir. 25, 31 ve39 uncu haftalarda a m n io tik s ıv ıd a k i m e til m alonat konsantrasyonu %0,4, %6,5, ve %0,1 m g (N o r m a ld e hiç olm am ası gerekir) bulunmuştur. Doğum dan son ra anne id ra rın d a m etilm alonat sıfıra inm iştir. M. M alon at ilk d e fa h a m ile liğ in 17 nci haftasında görülmüştür. N orm a l b ir geb elik ten son ra 2625 gm ağırlığında b ir bebek doğmuştur. Annenin vücut s ıv ıla rın d a M .M . A. konsantrasyonu Tablo 1 deki gibi bulunmuştur.
TA B LO 1
İdrar Plazma ve Amniotik Sıvıda H am ile Annenin ,M. M alonat Konsantrasyonu M e til M a lo n a t H am ilelek süresi P la z m a A m n io t ik (h a fta ) id ra r/ m g / g ü n s ıv ı m g % a ıg % 0 0 — — 17 hafta 0 1 , 0 eser 2 0 » 2 , 6 0 — 25 » 6,7 — 0,4 31 » 32,6 0 0,5 37 » 28,6 — 1 , 0
Doğumdan sonra ilk 1 2 saat 0 —
-» » » 2 gün 0 — —
» >> » 4 gün 0 — —
Norm al 5 0 0
M etilm alonik asidemi yaşamın ilk an larından itib a re n kusm a, gelişm ede gerilik, hepatom egali la te rji v e k a to a s id o zis le k en d in i belli eder. 1967 de Stokke ve arkadaşlarının y a p tık la rı b ir a ra ş tır mada sezeryanla olan doğumda 2940 g r ağ ırlığ ın d a , 49 cm b oy u n da hiç b ir anormallik gösterm eyen bebek ik in ci gü nde ağlam ad a zayıflık, renginin m orarm ası ve ak tivitesin d ek i aza lm a ile d ik k a ti çekm iş onu izleyen 24.cü saatte çocukta dyspnea vc d c h id ra ta s y o n görülmüştür. Labaratuvar çalışm alarında m e ta b o lik a s id o zis p ro - teinüri ve ketonuri oluşmuştur.
Bebeğe ilk 24 saatte % 5 lik g lik o z daha sonra in ek sütü v e rilm iştir. İlk birkaç gün bebek bunu iyi alm ışsa da, id ra rla atılan
M E T İL M A L O N İK ASİDEMİ VE DİYET TEDAVİSİ 79
asidin doğrudan doğruya diyetten geçtiği düşünülerek altıncı ve
dokuzuncu günler arasında diyeti kesilmiş, sonra yağdan kısıtlı (1.-4 gm /gün) protein ve karbohhidratı yüksek bir diyet verilm eye başlanm ıştır. Çocuk bu şekilde zorlukla ve çoğunlukla tüple bes
lenm iş. Üçüncü haftada çocuk 2490 gm d?.n 1920 gm a düşmüş, d eri a ltı yağ dokusu erimiş karciğeri büyümüş ve aktivitesi azal m ıştır. A sidozis nedeni ile çocuğa %5 glikoz içeren N aH C 03 veril miş v e total m ayi 350-500 mlt/gün olarak ayarlanmıştır. Dehidra- tasyon nedeni ile serum Na, Cl, K, Ca, Mg, P dengesi bozulmuştur. 350-500 m it m ayi olmasına karşın ancak 150-200 mit çıkarmıştır. İk in c i haftada moniliazis ve deride bir takım lezyonlar, dördüncü
h aftad a dekübitis görülmüştür. Enfeksiyon nedeniyle endojen
p rotein y ık ım ı artmış ve idrarda üre yükselmiştir. Çocuk sonunda septisem iden ölmüştür.
T ed a vid e isoleusin, valin, threonin, methioninden fakir diyet v e rilm iştir. D iğer aminoasitlerin alımı normalmiş. Kalori, yüksek
karbonh idrattan karşılanmıştır. Bunun için intravenöz olarak a-
m in ofu sin olan b ir amino asit karışımı kullanılmıştır.
K a rışım günde 100 mit. olup; 5 gm protein, 140 mg iseleusin, 160 m g valin, 100 mg threonin, 240 mg methionin içermektedir. Ay rıca kullanılan aminofusin, giysin ve alanın halinde ekstra nitro- gen içerm ektedir. Aminofusinin verilişinin 25 inci günü yağ ve kar b on h id rat karışım ı da tüple verilmiştir. Bu diyetle M.M.A. 800 -1000 m g/gün den 10C-200 gm/gün e düşmüştür. Çocuğun klinik durum u da düzelmiş, 260 gm ağırlık kazanmıştır. Ancak daha önce de b e lirtild iğ i gibi çocuk septisemiden ölmüştür.
L in d b lad ve arkadaşlarının yaptıkları bir araştırmada bir biri ile akrabalığı olmayan ailenin ikinci çocuğunda bu hastalık gö rülmüştür.
Anne bütün hamilelik süresince midesi bulanmış ve kus
muş başka da şikayeti olmamış. Doğum komplikasyonsuz olmuş.
B ebeğin doğum ağırlığı 3730 gm imiş. Neonatal devrede bebek
kusmuş ve çok kg kaybetmiştir. îlk 1. ayda doğum ağırlığında de ğ işik lik olm am ış, sadcce 2 hafta anne sütü almış daha sonra dü şük p ro te in li inek sütü formülası almış. Bu takriben 2 gm prot/kg/ gün imiş. N adiren kusmasına rağmen gelişme geriliği görülmüş.
4 aylık olunca protein alımı belirli bir şekilde azalmış. Y i
yeceğin in değiştirilm esinden 2 gün sonra çocuk konjonktivitle bera b er üst solunum yolları enfeksiyonuna tutulmuş ve şiddetle kusma ya başlam ış. Takriben b ir hafta sonra bebek, orta derecede
denidra-tasyon ve ağır m etabolik asidozu nedeni ile hastaneye a lın m ış. Ç o cukta yutma güçlüğü ve kaslarda hipoteni m evcutm uş. A ğ ır lığ ı 5200 g r imiş. K araciğer barizce büyükmüş. F izik m uayenede d iğ e r o r ganlarında anormallik görülm em iş. Y aygın ketonuri ve düşük b i karbonat seviyesi görülmüş ( 1 0 m E q / m lt). D ehidratasyonu v e asi- dozisi düzeltmek için intravenöz m ayi ve ele k tro lit ted avisi başlam ış. Başlangıçta çabuk bir iyileşm e görülmüş fakat b irk aç gün son ra bikorbonat tedavisi ilave edildiğinde, asidozisle b irlik te , p a ra litik ileus’u tekrarlamış. Serum K seviyesi düşükmüş. R cnal asid ozisin nedeni şüpheli imiş, fakat idrar P H ’sı 5 ile asit bulunm uş ve h ip eı- kloremi görülmemiş. Bebek biraz iyileşince 12-18 m E q/ gü n N aH C O s
verilm eye devam edilmiş. Sonra alınan kan b ik a rb o n a t sevi-
vesi normal bulunmuş altı hafta tedaviye devam e d ild iğ in d e ço cu ğun kusmaları artmış, şiddetlenmiş, bununla b irlik te la te r ji, a ğ ır
müsküler hipotoni ve asidozis görülmüş. Daha sonra b e b e k te k i
ısrarlı m etabolik rsidozis ve devam eden asit-baz in b a la n sın ı d ü zeltmek için bikarbonat verilm iş, Çocukta ayrıca h ip e rk a ls e m iy e doğru bir meyil görülmüş, bu da fazladan K v e rilm e si g e re ğ in i hissettirmiştir. Altı aylıkken ağırlığ ı 6410 gm , b oyu 66,5 cm , baş çevresi 41,5 cm imiş. U yarıcılara karşı cevap v e rm e k le b e ra b e r 2 ay kadar b ir gerilik gösteriyorm uş, desteksiz o tu ra m ıy o r v e b a ş ı
nı tutmada tam kontrolü yokmuş. H ip o to n ik v e iy i g e liş m e m iş kasları varmış. B ıngıldağı (an terio r fon tan el) ölçü lm ü ş. 1,0-1,5 cm gelmiş. İskeletinde anorm allik yokm uş. H b 12,1 gm/100 m İ v e he- matokrit seviyesi 3 7%, lok o sitler 6700/mm3 im iş. İd r a r d a a n o rm a l miktarda protein, glikoz keton cisim leri ve sed im a n ta syo n d a da hücreler görülmemiş. Serum Na, K , Cl, Ca, P s e v iy e le ri n o rm a lm iş . Uzun kem ikleri röntgeninde de o s te o p o ıo s is d lm a k la b e r a b e r ri- kets görülmemiş.
Hastaneye atımından sonra ilk 6 hafta, inek sütü k a r ış ım ı b ir fom ulâ verilm iş. Bu p eriyot süresince hastanın a ğ ır lığ ın d a d a lg a lanma olduysa da neticede a ğ ırlık k aybı g ö rü lm e m iş in e k sütü formulası anne sütü ile yer d eğiştird iğin d e çocuk a ğ ırlık k a za n m a ya başlamış, 6 haftada 650 gm artm ış. T abu rcu o lu rk e n (9 a y lık ken) deri altı yağ dokusu hala azm ış ve a ğ ırlığ ı 7130 g m im iş. Uzunlamasına büyümesi norm al olm asına rağm en b o y u 8,5 a y lık ken 70 cm imiş. Baş çevresi 6 aydan 9 aya k adar 1. cm büyüm ü ş. 9 uncu ayda bile desteksiz otu ra m ıyor ve b aşın ı tu ta m iy o rm u ş . Fiziko-m otor retardasyon görülm üş. H astan eye g e ld iğ in d e neut- ropenia varm ış ve anne sütü alıncaya k adar d eva m etm iş.
M E T İL M A L O N İK ASİD E M İ VE D İYET TEDAVİSİ 81
Ç ocu k düşük p ro tein li inek sütü form ulası ile taburcu edil m iş M e ta b o lik asid osizi kon trol için günde 10 m E q bikarbonat ve rilm esi söylen m iş. H astaneye geldiğinde çocuk akut enfeksiyon ile
hastalanm ış ertesi gün akut asidosis ve komaya girmiş. Verilen
b ik a rb o n a t 7 m E q/ lt düşürülmüş ve akut komaya girmiş. Verilen ven oz 36 m E q b ik arb on at verilerek tedavi edilmiş. Çocuk bu du ru m dan kurtulunca orta derecede portem i kısıtlı bir diyet 1 1. ci aya k a d a r v e rilm iş. 14. cü ayda fiziko-m otor gelişme kaydedilmiş. A ğ ır lığ ı 880 gm imiş. H alâ hipotonik olmasına rağmen desteksiz otu ra m ıyorm u ş. Daha canlı, iştahlı olup kusmuyormuş. 21 aylık ken y ü rü m ey e başlam ış daha sonra 2 ve 3. cü yaşlarında tekrar hastaneye götürülm üş. A rtık hipoionisi yokmuş. Yaşma göre fi zik o -m o to r gelişm esi varm ış ve ağırlığı 14,7 kg boyu 8 8 cm imiş.
B ir m ik ta r p ro te in kısıtlam ası yapılmış. Açlık hallerinde keton- üri görü lm ü ş. A y rıc a standart 15 m Eq/lt birakbonat seviyesi ile ısra r eden asid osizler görülm üş kan P H sı 7,31 imiş.
H a cettep e H astanesinde M etilm alonik Asidem ili b ir Hastanın T e d avisi
H ik ayesi: 10 kardeşi de doğumun 2-6 günlerinde ölen, normal bir d oğu m la evd e doğan bebek, 1 0 saat sonra sulandırılmış sütle bes lenm iş. B ir m ik tarın ı kusmuş daha sonrada kusmaları olmuş.
D iğ er kadeşlerinin; 3. günden sonra yeşil ishalleri olmuş, ka rın la rı şişm iş, m orarm ış sonra da ölmüşler. Anne baba arasında uzak ak ra b a lık var. Doğum kilosu 3200 kg, boy: 52 cm. B.Ç. 36 G.
Ç: 35 cm
F izik m uayene: Deri, kuru yer yer çatlaklar var
B u lgu lar: Doğum un 2. günü idrarda keton asimleri ( + + + ) a-keto asitler ( + + ) idi. Spat testi ile, idrarda methyl malonik a- cid ( + + + + ) bulundu. Aynı idrarda; 5,8 gr metil malonik acid/- litred e idi
T ed a vi: M e tilm a lo n ik asidemi ve hiperammonemia düşünüle
rek h astalığın Bu ye bağlı olup olm adığı araştırılmak içir önce 1 gm B12 yap ıld ı, ve kilo başına 0,5 gm proteinli diyete geçildi.
17.1.1974 de 1 gm protein/kg verildi.
19.1.1974 de 1,2 gm protein/kg yükseltildi. Hasta kilo veriyordu. 20.1.1974 de hasta 1,3 gm protein/kg alırken toplanan idrarda M.M.A 4,49 gm / lt veya 25 m g m etil M.A/kreatinin olarak bulundu. V eri len Bu 500 M g 'a indi.
24.1.1974 de 1,5 gm protein/kg alırken idrarda M.M.A. 4.9 gm/lt bu lundu. K a n am ino asitleri normal düzeyde idi.
25.1..1975 de 1 , 7 gm /kg protein verilm eye başlandı.
26-1.75 de hastanın kusmaları yoktu. K ilo alm aya başlam ıştı ve 2 gm protein/kg içeren diyetle taburcu edildi.
Görüldüğü gibi bu hastalıkta ilg ili am ino asit d e ğ e rle ri daha düşük olduğundan inek sütünden yara rlan ılm a k tad ır. S M A için deki değerler de inek sütüne yakın olduğundan bu m am adan da ya rarlanılabilir Tablo 2 de anne sütü, inek sütü v e S M A nın isoleuine threonin methionin ve valin değerleri görü lm ek ted ir.
T A B L O 2
İnek Sütü Anne Sütü ve SM A nın İsoleu cin e M eth io n in , T h reo nin ve Valin Değerleri
Anne sütü/İt S M A İn e k sütü/lt îsoleucine 2130 860 860 Threonin 1520 790 620 Methionim 870 320 230 Valin 2280 1 . 1 1 0 900 K A Y N A K L A R
1. L in d b lad , B. Patric O., R o lf G. M e th y lm a lo n ic a c id e m ia associated w ith acidosis, h y p e rgly cem ia , a n d h y p e rla c ta te m ia A ç t a ped. Scand. 57:417, 1968.
2. H a rp e r H A R e v ie w o f P h y sio g ic a l C h em istry , 1969.
3. Stokke O., E ld ja n L. N o r u m K .R . S te en J. a n d H a lv o r s e n s M e th y l- M alonic acidemia. A nevvboen e rro o f m o ta b o lis im w h ic h m a y cauesG fatal acidosis in the n eonatal p sriy o d . Scan. J. C lin a n d L a b . In v e sti- gation. 20: 313, 1967
4. B arn ess A .L . V i t - B12 deficien cy w it h e m p h a sis o n m e t h ly m alonic acid as a diagnostic acid. A m e r. J. Clin . N u t. 6: 573, 1967.
5. Edvvard Y H , L e o n E. V i t - B i 2 dep en d en t m e th y lm a lo n ic a c id u r ia : A m i no acid toxicity, lo n g ch ain k eta n u ria an d p ro tc c tiv e e ffe c t o f vit B,2 Ped. 4: 497, 1970
.6. M o r r o w I I I 6., O ’N e ill R. M e tliy i M a lo n y l C o A , c a r b o n y J m ııt a s e . ac-tivity in htrnıan fetal an d in fant liv e rs J. P e d . 80: 118, 1972.
7. H a rn e y L., L e v y M .D . A D e ra n g e m e n t in BJ2 m e t a b o lis m associated w ih t hom ocystinem ia. c y stath ıon in em ia h y p o m e th io n e m ia a n d m etlyl m alonic aciduria. A ç ta ped, S cand. 57: 512, 1968.
M E T lL M A L O N İK A S İD E M İ VE D İY E T TED AVİSİ 83
8. M a r r o w R. E t a l H . P r e n a t a l detection m eth ylm alon ic acidem ia -P e d . 77: 120, 1970.
9. L i n b d la d , B L in d s t r a n d K , S v a n b e c g B . T h e effeet o f C obam id e C o - e n z y m e in m e th y l m a lo n ic ac id em ia A çta. Ped. Scand 58: 178, 1969. 10. H a n d b o o k o f in fa n t fo rm u la s. J.B. R o e v in g D ivision , P-26, 1967.
