G‹R‹fi
Enterobacteriaceae ailesinde bir çok tür bulunmak-tad›r. 1997’de bu ailede 139 tür oldu¤u aç›klanm›fl ancak klinik örneklerde bugüne kadar sadece 20 türe rastlanm›flt›r (1). Tüm bu türlerin antibiyotiklere du-yarl›l›klar› do¤al olarak birbirlerinden çok farkl›d›r. Antibiyotiklerin bakterilere etkisi konusunda yap›lan araflt›rmalarda elde edilen sonuçlar, bir suflun beta-laktamlara karfl› duyarl›l›¤›n›n temel olarak üç faktö-re ba¤l› oldu¤unu göstermektedir. Bu faktörler anti-biyoti¤e karfl› bakteri hücre duvar›n›n geçirgenli¤i, do¤al veya kazan›lm›fl bir beta-laktamaz›n salg›lan-mas›, antibiyoti¤in hedefi olan penisilin ba¤layan proteinlere afinitesidir (2). Antibiyotiklere duyarl›l›k deneylerinin yorumlanmas›nda, antibiyotiklerin kimyasal yap›s›n›n ve etki mekanizmas›n›n, bunlara karfl› direnç mekanizmalar›n›n ve fenotipik direnç paternlerinin, bakterilerde türlere göre de¤iflen
in-trinsik direncin dikkate al›nmas›n› gerekmektedir. Bir suflun çeflitli beta-laktamlara karfl› duyarl›l›¤›n›n bilinmesi, suflun beta-laktam direnç fenotipinin ve tafl›d›¤› direnç mekanizmalar›n›n tan›mlanmas›na imkan sa¤lamaktad›r. Direnç mekanizmalar› türlerde do¤al olarak bulunabilmekte veya farkl› genetik de-¤ifliklikler (plazmidler, transpozonlar, mutas-yonlar) sonucunda kazan›lm›fl olabilmektedir. Bu bak›mdan rutin laboratuvarda bir antibiyoti¤in seçimi, antibi-yotiklere duyarl›l›k deneylerinde duyarl› ve dirençli fenotiplerin ay›r›m›n›n çok iyi yap›lmas›n› gerektir-mektedir (3). Antibiyotiklere duyarl›l›k deneyi za-man zaza-man bakterinin do¤ru tan›mlanmas› için de kullan›lmaktad›r. Örne¤in, 10 μg kolistin diski ile Pseudomonas türleri daima duyarl›, Ralstonia pic-ketti ise daima dirençlidir. Bilindi¤i gibi enterobakte-riler do¤al olarak penisilinlere azalm›fl olan duvar permeabilitesinden dolay› dirençlidirler. Bu bakteri-lerin fenotipleri afla¤›da belirtilen penisilin grubu
an-ÖZET
Son 10 y›lda Enterobacteriaceae ailesi üyelerinde beta-laktamlara direnç çok artm›flt›r. Bu derlemede Enterobacteriaceae tür-lerinde rastlan›lan ve son y›llarda gündeme gelen, en önemli direnç fenotipleri aç›klanm›flt›r. Beta-laktam direnç fenotiplerin tan›nmas› yeni ç›kabilecek direnç mekanizmalar›n tan›mlanmas›na ve beta-laktam direnç epidemiyolojisinin bilinmesine im-kan tan›yacakt›r. Penisilinazlar, inhibitörlere dirençli fenotipler, dereprese mutantlar›n antibiyotik direnç paternleri, geniflle-mifl spektrumlu beta-laktamaz fenotipin özellikleri, Enterobacteriaceae türleri gruplara ayr›larak de¤erlendirilgeniflle-mifltir. Anahtar kelimeler: Enterobacteriaceae, beta-laktam direnç fenotipleri, beta-laktamazlar
SUMMARY
Beta-lactam Resistance Phenotypes of Enterobacteriaceae
Within the last 10 years, beta-lactam resistance have emerged among Enterobacteriaceae. In this paper, we focus on some of the beta-lactam resistance phenotypes of Enterobacteriaceae that have emerged recently. The knowledge of these phenotypes may help to detect novel beta-lactam resistance mechanisms and their epidemiological features. Penicillinases, inhibitor-re-sistant penicillinases, cephalosporinases, extended spectrum beta-lactamases phenotypes features were analysed taken acco-unt on the diversity of Enterobacteriaceae.
Key words: Enterobactericeae, beta-lactam resistance phenotypes, beta-lactamases
Enterobacteriaceae Ailesi’nin Beta-laktam
Direnç Fenotipleri
Nevriye GÖNÜLLÜ(*)
tibiyotiklere, sefalosporinlere, monobaktamlara ve karbapeneme duyarl›l›klar›na göre belirlenir (4): - Aminopenisilinler, tek bafl›na (ampisilin, amoksisilin) veya beta-laktamaz inhibitörü ile kom-binasyon fleklinde (amoksisilin-klavulanik asit), - Karboksipenisilinler, tek bafl›na (tikarsilin) veya beta-laktamaz inhibitörü ile kombinasyon fleklinde (tikarsilin-klavulanik asit),
- Üreidopenisilinler (mezlosilin, piperasilin), - Birinci kuflak sefalosporinler (sefalotin, sefaleksin), - ‹kinci kuflak sefalosporinler (sefuroksim, sefamandol), - Üçüncü kuflak sefalosporinler (sefotaksim,
seftriakson),
- Dördüncü kuflak sefalosporinler (sefepim, sefpirom),
- Sefamisinler (sefoksitin, moksalaktam), - Monobaktamlar (aztreonam),
- Karbapenemler (imipenem, meropenem). DUYARLI FENOT‹PLER
Duyarl› enterik bakteriler, fenotiplerine göre dört gruba ayr›labilmektedir:
1.Grup: Do¤al olarak tüm beta-laktamlara du-yarl› türler
Bu grubun içerisinde Escherichia coli, P roteus mira-bilis, Salmonella ve Shigella türleri bulunur. E.coli ve Shigella türleri çok düflük düzeyde kromozomal bir sefalosporinaz salg›lamaktad›r ancak bu beta-lak-tamaz aminopenisilinlerin, karboksipenisilinlerin ve sefalosporinlerin klinik etkinliklerini yok etmedikle-ri için, pratikte do¤al olarak beta-laktamaz salg›la-mad›klar› kabul edilmektedir (4).
2. Grup: Amino ve karboksipenisilinlere do¤al olarak dirençli, di¤er beta-laktamlara duyarl› türler
Bu grubun üyeleri Klebsiella pneumoniae, Klebsiel-la oxytoca ve pratikte daha az s›kl›kKlebsiel-la rastKlebsiel-lan›Klebsiel-lan Escherichia hermanii’dir. Do¤al olarak ve düflük dü-zeyde salg›lad›klar› kromozomal beta-laktamaz, pe-nisilinleri ve baz› sefalosporinleri inaktive etmekte-dir. Salg›lanan beta-laktamaz K.pneumoniae’de SHV tipidir, di¤er bakterilerde ise türe spesifiktir. Bu beta-laktamazlar klavulanik asit veya sulbaktam ile
inhibe olmaktad›r ve antibiyotiklere duyarl›l›k de-neylerinde sufllar ampisilin-sulbaktama, amoksisilin-klavulanik asite ve tikarsilin-amoksisilin-klavulanik asite duyar-l›d›r (5).
3. Grup: Aminopenisilinlere ve birinci kuflak sefa-losporinlere dirençli, karboksipenisilinlere ve di-¤er beta-laktamlara duyarl› türler
Bu grubun içinde Enterobacter (E.cloacae, E.aero-genes, E.agglomerans), Serratia marcescens, Citro-bacter freundii, Morganella morgani-i ve P rovmorgani-idencmorgani-ia (P.stuartmorgani-imorgani-i, P.rettgermorgani-i) türlermorgani-i bulu-nur. Bu grubun ortak özelli¤i, do¤al olarak salg›la-nan ve sefalosporinleri inaktive eden s›n›f I Rich-mond kromozomal beta-laktamaz (sefalosporinaz) salg›lamalar›d›r. Karboksipenisilinler, üreido-penisi-linler, üçüncü kuflak sefalosporinler, aztreonam ve imipenem bu sefalosporinazdan az etkilenir. Bu be-ta-laktamaz klavulanik asit veya sulbaktam ile inhi-be olmamakta ve sufllar amoksisilin-klavulanik asite ve ampisilin-sulbaktama dirençlidirler(6).
Bu grupta bulunan türler ikinci kuflak sefalosporinle-rinlere (sefuroksim ve sefamandol) ve sefamisinlere (sefoksitin) karfl› duyarl›l›klar›na göre üç altgruba ayr›lmaktad›r:
1. altgrup: Sefuroksime, sefamandole ve sefoksitine duyarl› türler: E.agglomerans, Hafnia alvei, P.rettge-ri ve P.stuartii.
2. altgrup: Bu altgrupta bulunan S.marcescens, sefa-mandole ve sefuroksime dirençli, sefoksitine ise orta duyarl›d›r.
3. altgrup: Bu altgrupta bulunan türler sefoksitine göre, sefamandole daha duyarl›d›r. M. morgani-i sefamandole, sefuroksmorgani-imden ve sefoksmorgani-itmorgani-inden daha duyarl›d›r. E.cloacae, E.aerogenes ve C.freundi-i C.freundi-ise sefamandole ve sefuroksC.freundi-ime duyarl›, sefoksC.freundi-itC.freundi-ine dirençlidir (4).
Özel bir fenotipi olan P roteus vulgaris ve P roteus penneri’yi dördüncü bir altgrupta s›n›fland›rabiliriz. Bu türler sefoksitine duyarl›, sefamandole orta du-yarl› ve sefuroksime dirençlidir. Do¤al olarak salg›-lanan ve Bush 2. grubuna ait bu beta-laktamaz, sefa-mandol ve sefuroksimi inaktive etti¤i için sefuroksi-maz ad›n› tafl›r. Yukarda anlat›lan di¤er üç altgrubun beta-laktamazlar›ndan farkl› olarak, bu
beta-lakta-maz klavulanik asit ve sulbaktam ile inhibe olur ve kloksasilinden etkilenmez (4).
Bu grubun içerisinde bulunan bakterilerin salg›lad›k-lar› kromozomal beta-laktamaz indükle-nebilme özelli¤indedir. Antibiyotiklere duyarl›l›k deneylerin-de sefoksitin veya imipenem gibi güçlü bir beta-lak-tamaz indükleyicisinin yan›na aztreonam veya üçün-cü kuflak bir sefalosporin diski yerlefltirildi¤inde, za-y›f olan›n inhibisyon zonunun güçlü indükleyici ta-raf›ndan kesintiye u¤rat›ld›¤› görülür. Bu durum, bi-rinci antibiyoti¤in aktivitesinin ikinci antibiyotik ta-raf›ndan inhibe edildi¤inin iflaretidir (6).
D‹RENÇL‹ FENOT‹PLER
Enterobacteriaceae ailesinin dirençli sufllar›n›n en s›k rastlan›lan fenotipi, penisilinaz fenotipidir. Bu fe-notip TEM-1, 2 veya SHV-1 beta-laktamazlar›na ba¤l›d›r (7). Daha az s›kl›kla rastlan›lan bir baflka fe-notip, dereprese mutantlar›n kromozomal sefalospo-rinazlar›n afl›r› üretimine ba¤l›d›r. 1980’den itibaren K.pneumoniae sufllar›nda genifllemifl spektrumlu be-ta-laktamaz (GSBL) fenotipi de bildirilmeye bafllan-m›flt›r. Daha az s›kl›kla rastlanan fenotipler: nadir beta-laktamazlar, duvar permeabilitesinin azalmas› ve d›fl membran proteinlerinin de¤iflikli¤e u¤ramas› ile meydana gelen fenotiplerdir (4).
Yukarda anlat›lan "Duyarl› Fenotipler" bölümünde, üç grubun herbirine ait en s›k rastlan›lan dirençli fe-notiplerin özellikleri afla¤›da özetlenmifltir:
1. Grup: Yüksek düzeyde penisilinaz üreten feno-tip
Yüksek düzeyde penisilinaz salg›layan sufllar, amino ve karboksipenisilinlere karfl› dirençlidir [minimal inhibitör konsantrasyon (M‹K) >512 μg/ml, s›kl›kla ≥2048 μg/ml]; amino veya karboksipenisilinlerin ve beta-laktamaz inhibitörlerin kombinasyonlar›na kar-fl› duyarl›d›r; 1. ve 2. kuflak sefalosporinlerin ve az-treonam›n aktivitesi de¤iflik derecelerde etkilenmifl-tir; 3. kuflak sefalosporinlerin, aztreonam›n, sefoksiti-nin ve imipenemisefoksiti-nin aktivitesi etkilenmemifltir (4). Genifllemifl spektrumlu beta-laktamaz üreten fe-notip
E.coli, P.mirabilis ve Salmonella türlerinde bildiril-mifltir ve özellikleri 2. grubun bakterilerinde
anlat›l-m›flt›r (4).
‹nhibitörlere dirençli (Inhibitor Resistant TEM, I RT) fenotip
Bu fenotip ilk olarak 1989’da Fransa’da ve daha son-ra ‹spanya’da, E.coli sufllar›nda bildirilmifltir. Bu grupta bulunan 30, 41, 44, TEM-45 beta-laktamazlar›, TEM-1 beta-laktamaz›n nokta mutasyonlar› ile oluflmufltur. Sufllar amoksisilin veya tikarsilin ve klavulanik asit kombinasyonlar›na karfl› dirençlidir, üreidopenisilinlere ise duyarl›d›r. Penisi-linaz fenotipinden farkl› olarak, bu fenotipte 1. ve 2. kuflak sefalosporinler etkilidir.
Dereprese mutant (afl›r› sefalosporinaz üretimi) fenotipi
Bu fenotip AmpC geni taraf›ndan kodlanan ve bir mutasyon sonucunda kromozomal beta-laktamaz›n afl›r› üretilmesi sonucunda oluflur. Kromozomal sefa-losporinaz, C beta-laktamazlar›n s›n›f›nda grupland›-r›l›r ve klavulanik asit ile inhibe olmaz. K.pneumo-niae, E.coli ve Salmonella türlerinde plasmid kay-nakl› s›n›f C beta-laktamazlar› bildiren çal›flmalar vard›r, ancak Enterobacter veya Serratia türlerinin salg›lad›klar› sefalosporinazdan farkl› olarak, bu be-ta-laktamaz indüklenebilir olmamas›yla ay›rtedilir. Bu sufllar karboksi ve üreidopenisilinlere, aminope-nisilinlerin ve klavulanik asit kombinas-yonlar›na, 1., 2., ve 3. kuflak sefalosporinlere, sefoksitine karfl› dirençli, sefepime, sefpiroma ve imipeneme ise du-yarl›d›r. Sefepimin ve sefpiromun en önemli özelli¤i, yüksek miktarda salg›lanan AmpC beta-laktamazla-r›n varl›¤›nda az hidrolize olmas›d›r (4, 8).
Fenotiplerin bulunma s›kl›¤›
Yap›lan epidemiyolojik bir çal›flmada, 1996-1998 y›llar› aras›nda Fransa’da 1072 P.mirabilis suflunda %78.3 penisilinaz, %7.5 IRT, %14.2 ise GSBL feno-tipine rastlanm›flt›r (9). Hastanemizde izole edilen E.coli sufllar›n %14’ünde GSBL fenotipi saptanm›fl-t›r (10). Plazmidik sefalosporinazlar›n epidemiyolo-jisi henüz çok iyi bilinmemektedir.
2. Grup
Yüksek düzeyde penisilinaz üreten fenotip Bu grupta bulunan mikroorganizmalar do¤al olarak
amino ve karboksipenisilinlere dirençlidir. Bu feno-tipinin özellikleri afla¤›da s›ralanm›flt›r: amino ve karboksipenisilinlere direnç düzeyi çok yüksektir (M‹K ≥2048 μg/ml); duyarl› fenotipinde M‹K düze-yi ise ≤512 μg/ml alt›ndad›r; penisilinlerin (ampisi-lin, amoksisi(ampisi-lin, tikarsi(ampisi-lin, piperasilin) ve beta-lakta-maz inhibitörleri ile olan kombinasyonlar›n, üreido-penisilinlerin, 1. ve 2. kuflak sefalosporinlerin aktivi-tesi azalm›flt›r; sefoksitin, 3. kuflak sefalos-porinler, aztreonam, imipenemin aktivitelerinde de¤ifliklik yoktur (4, 11).
GSBL ü reten fenotip
Bu fenotip ilk defa K.pneumoniae’de belirlenmifltir. Bu laktamazlar TEM-1, TEM-2 ve SHV-1 beta-laktamazlar›ndan türemifllerdir ve klavulanik asit ile inhibe olurlar. 3. kuflak sefalosporinler veya aztreo-nam (30 μg) ile klavulanik asit (10μg) içeren diskler aras›nda sinerji testi 30 mm’de pozitiftir. Sefalospo-rinlerin veya aztreonam›n zon çap›nda klavulanik asit taraf›nda bir geniflleme oluflmaktad›r. Direnç dü-zeyi çok yüksek oldu¤unda (zon çap›<10 mm), disk-ler 20 mm’ye kadar yaklaflt›r›larak, test tekrarlanabi-lir (8). Bu fenotipin özellikleri 1. ve 2. grubun bakte-rileri için ayn›d›r ve afla¤›da s›ralanm›flt›r: amino, karboksi, üreidopenisilinlere, 1. ve 2. kuflak sefalos-porinlere karfl› yüksek düzeyde direnç; 3. kuflak sefa-losporinlerin, sefepimin, sefpiromun, aztreonam›n aktivitelerinde azalma; sefamisinlerin ve imipene-min aktiviteleri de¤iflme-mifltir. GSBL fenotipinin, sefotaksim (CTX), seftazidim (CAZ) ve aztreonam (ATM)’›n direnç düzeylerine göre dört farkl› tipleri görülebil-mektedir:
- CTX fenotipi-Sefotaksime, seftazidime ve aztre-onama karfl› M‹K de¤erleri birbirlerine çok yak›nd›r (örn. TEM-3, SHV-2).
- CAZ a-Bu fenotipinde seftazidimine karfl› direnç düzeyi di¤er iki antibiyoti¤e göre daha yüksektir (örn. TEM-7).
- CAZ b-Seftazidime ve aztreonama karfl› direnç dü-zeyi daha yüksektir (örn. TEM-5, SHV-4, SHV-5) - ATM fenotipi-Aztreonama karfl› M‹K de¤eri, sefta-zidimin ve sefotaksimin M‹K de¤erlerine göre daha yüksektir (12, 13). Dünyan›n farkl› bölgelerinde ve tüm Enterobacteriaceae ailesinin üyelerinde (örn.
K.pneumoniae, K.oxytoca, E.coli, S.typhimurium, P.mirabilis) çok çeflitli GSBL’ler izole edilmifltir. Ör-ne¤in, CTX-M-1/MEN-1, PER-1, PER-2, VEB-1, Toho-1/2 beta-laktamazlar›, TEM veya SHV derive-leri ile az homoloji göstermektedir (14, 15). K.oxytoca’da kromozomal beta-laktamaz› afl›r› ü reten fenotip
1980’den itibaren izole edilmeye bafllan›lm›flt›r ve türe spesifik kromozomal beta-laktamaz›n mutas-yonlar›na ba¤l›d›r. Bu bakterilerin dirençli fenotiple-ri amino, karboksi ve üreidopenisilinlere dirençlidir; 1. ve 2. kuflak sefalosporinlere, seftriaksona ve aztre-onama karfl› dirençli; sefotaksim, seftazidime ve se-foksitine duyarl›d›r; seftriakson veya aztreonam ve klavulanik asit diskleri aras›nda kromozomal beta-laktamaza ba¤l› sinerji vard›r, ancak GSBL fenoti-pinde görülen sinerjiden farkl› olarak, daha az belir-gindir (4, 16).
K.pneumoniae sufllar›nda sefamisinlere dirençli fenotipler
Son y›llarda, özellikle hastane kökenli K.pneumonia-e sufllar›nda, sK.pneumonia-efamisinlK.pneumonia-erK.pneumonia-e dirK.pneumonia-ençli fK.pneumonia-enotiplK.pneumonia-er artan s›kl›kla izole edilmeye bafllan›lm›flt›r. Bu sufllar 1. ve 2. kuflak sefalosporinlere dirençlidir; üreidopenisi-linlere ve 3. kuflak sefalosporinlere karfl› duyarl›l›k-lar› azalm›flt›r; baflka antibiyotiklere karfl› da kombi-ne direnç görülmektedir (kinolonlar, kloramfenikol, siklinler, trimetoprim). Bu fenotipin nedeni, d›fl membran›n proteinlerinin ekspresyonun azalmas›na ba¤l›d›r (4). Özellikle hastane infeksiyonu etkeni olan K.pneumoniae sufllar›, E.cloacae, C.freundi-i veya P.aerugC.freundi-inosa’n›n kromozomal sefalosporC.freundi-ina- sefalosporina-za benzer bir beta-laktamaz oluflturmaktad›r ancak bu beta-laktamaz plazmidik kaynakl›d›r ve sufllar imipenem d›fl›nda, tüm beta-laktamlara dirençlidir. (17, 18).
K.pneumoniae’de imipeneme dirençli fenotip D›fl membran›n geçirgenli¤in azalmas› ile birlikte, plasmidik sefalosporinaz (ACT-1) veya GSBL kom-binasyonu oldu¤u durumlarda bildirilmifltir (19, 20). Fenotiplerin bulunma s›kl›klar›
Yap›lan çal›flmalarda dirençli K.pneumoniae sufllar›-n›n en s›k rastlanan fenotipleri, yüksek düzeyde
pe-nisilinaz üreten ve GSBL oluflturan fenotipleridir. Sefamisinlere dirençli fenotipi, penisilinaz ve GSBL ile beraber %20 oran›nda bulunmufltur. K.oxytoca sufllar›nda kromozomal beta-laktamaz›n afl›r› üreti-mi, hastane kökenli sufllar›nda %10 oran›nda rastlan-m›flt›r (4, 14). Hastanemizde GSBL oran›, K.pne-umoniae’de %48 olarak bulunmufltur(10).
3. Grup
Yüksek düzeyde penisilinaz üreten fenotip Bu grupta bulunan türler do¤al olarak amino ve boksipenisilinlere ve 1.ci kuflak sefalosporinlere kar-fl› dirençlidir; 3. kuflak sefalosporinlere ve sefamisin-lere duyarl›d›r (4).
Genifllemifl spektrumlu beta-laktamaz üreten fe-notip
Bu fenotip en çok E.aerogenes, E.cloacae, S.mar-cescens türlerinde görülmektedir ve sufllar karboksi ve üreidopenisinlere dirençlidir; 3. kuflak sefalospo-rinlerin ve aztreonam›n aktivitelerinde azalma var-ken, sefamisinlerin ve imipenemin aktivitelerinde de¤ifliklik yoktur (4).
Afl›r› sefalosporinaz üreten (dereprese mutant) fe-notip
Son y›llarda hastanelerde 3.kuflak sefalosporinlere dirençli Enterobacter (E.cloacae), C.freundii,
S.mar-cescens ve
M.morgani-i sufllar› M.morgani-izole edM.morgani-ilmeye bafllan›lm›flt›r. Bu bakterM.morgani-iler do¤al olarak indüklenebilir kromozomal bir sefalos-porinaz salg›lamaktad›r. Afl›r› sefalossefalos-porinaz üreten fenotip, kromozomal bir mutasyon sonucunda oluflur (4, 8). Bu fenotipin özellikleri afla¤›da s›ralanm›flt›r: karboksi ve üreidopenisilinlerin, 2. kuflak sefalospo-rinlerin, latamoksefin ve aztreonam›n aktiviteleri de-¤iflik derecelerde etkilenmifltir; M.morganii, karbok-sipenisilinlere ve latamoksefe duyarl›d›r. S.marces-cens latamoksefe, seftazidime ve aztreonama duyar-l›d›r. E.cloacae ve C.freundii, bu beta-laktamlara di-rençli, imipeneme ise duyarl›d›r. E.cloacae, C.freun-dii, M.morganii’de afl›r› sefalosporinaz üretimi tek bafl›na, S.marcescens’de ise, ek olarak d›fl membra-n›n proteinlerin de¤ifliklikleri de kombine olarak bu-lunmaktad›r. Yüksek düzeyde penisilinaz üretimi ile afl›r› sefalosporinaz üretimi birlikte
görülebilmekte-dir. Bu sufllar sadece imipeneme duyarl›d›r (21, 22). GSBL ve dereprese mutant fenotiplerin ay›r›m›, bir sefamisin ailesinin üyesi olan latamoksefin aktivite-sine göre yap›labilir. Latamoksef GSBL fenotipinde etkilidir, dereprese mutantlarda ise etkisizdir. ‹kinci bir ay›r›m kriteri ise, 3. kuflak sefalosporinler, aztreo-nam ve klavulanik asit sinerji testi GSBL üreten sufl-larda pozitif, dereprese mutantsufl-larda ise negatiftir. Bu test 300μg/ml oksasisilin içeren besiyerinde de yap›-labilmektedir. Oksasilin ile sefalosporinaz aktivitesi-nin inhibe olmas›, penisilinaz ve GSBL tipi beta-lak-tamazlar›n etkisinin daha iyi görülmesini sa¤lamak-tad›r (4, 8).
D›fl membran proteinlerin de¤iflikliklerine ba¤l› direnç fenotipleri
E.cloacae ve S.marcescens sufllar›nda d›fl membran proteinlerinin de¤iflikliklerine ba¤l› direnç fenotiple-ri görülebilmektedir. Sufllar latamoksef ve sefotaksi-me karfl› dirençlidir. Kinolonlar, kloram-fenikol, siklinler ve trimetoprime karfl› kombine direnç bulu-nabilmektedir (21).
Fenotiplerin bulunma s›kl›klar›
E.cloacae sufllar›nda duyarl› fenotipler %55-65 ora-n›nda, S.marcescens’de ise %25-35 oran›nda bildiril-mifltir; penisilinaz üretimine E.cloacae sufllar›nda %10, S.marcescens’de ise %40 oran›nda rastanmak-tad›r; dereprese mutant fenotipi E.cloacae’de %20, S. marcescens’te %30 oran›nda bulunmufltur. 1980’den sonra, dereprese mutantlar›n bulunma s›k-l›¤› çok artm›flt›r (4, 8, 23).
Antibiyotiklere duyarl›l›k deneylerinin sonuçlar›n›n yorumu ve direnç fenotiplerin bilinmesi, yeni olufla-cak direnç mekanizmalar›n ve nadir rastlanan direnç fenotiplerin tan›mlanmas›na yard›mc› olmaktad›r. Direnç mekanizmalar›n tan›nmas›, bakteriler ile olu-flan infeksiyonlar›n tedavisinin baflar›l› olmas› ve epidemiyolojik çal›flmalar için gerekli bir unsurdur.
KAYNAKLAR
1. Koneman EW, Allen SD, Janda WM, Schreckenber-ger PC, Winn WC: Color atlas and textbook of diagnos-tic microbiology. p 172, 5th ed Lippincott, Philadelphia (1997).
2. Sykes RB, Matthew M: The beta-lactamases of Gram negative bacteria and their role in resistance to beta-lactam antibiotics. J Antimicrob Chemother 27: 437 (1976). 3. Courvalin P: Interpretative reading of antimicrobial susceptibility tests. Molecular analysis and therapeutic in-terpretation of in vitro tests to improve antibiotic therapy. ASM News 58: 368 (1992).
4. Jarlier V, Nordmann P: Entérobacteries et beta-lacta-mines. ‘’ J Freney, F Renaud, W Hansen, C Bollet (eds): Précis de Bacteriologie Clinique’’, p 649, Éditions ESKA, Paris (2000).
5. Labia RC, Fabre C, Masson JM, Berthelemy M: Klebsiella pneumoniae strains moderately resistant to am-picillin and carbenicillin: characterization of a new beta-lactamase. J Antimicrob Chemother 5: 375 (1979). 6. Bush K, Jacoby GA, Medeiros AA: A functional clas-sification scheme for beta-lactamases and its correlation with molecular structure. Antimicrob Agents Chemother 39: 1211(1995).
7. Livermore DM: Beta-lactamases mediaded resistance and opportunities for its control. J Antimicrob Chemother 41 (suppl. D): 25 (1998).
8. Nordmann P: Trends in beta-lactam resistance among Enterobacteriaceae. Clin Infect Dis 27 (Suppl. 1): 100 (1998).
9. Chanal C, Bonet R, De Champs C, Sirot D, Labia R, Sirot J: Prevalence of beta-lactamases among 1072 clini-cal strains of Proteus mirabilis: a 2-year survey in a French hospital. Antimicrob Agents Chemother 44: 1930 (2000). 10. Bülüç M, Gürol Y, Bal Ç: Genifllemifl spektrumlu be-ta-laktamaz oranlar›: 2000-2002. Türk Mikrobiyol Cem Derg 33: 31 (2003).
11. Petit A, Bouslama HBY, Sofer L, Labia R: Characte-rization of chromosomally encoded penicillinases in clini-cal isolates of Klebsiella pneumoniae. J Antimicrob Che-mother 29: 629 (1992).
12. Hart CA, Percival A: Resistance to cephalosporins among gentamicin-resistant Klebsiellae. J Antimicrob Chemother 9: 275 (1982).
13. Jacoby GA, Carreras I: Activities of beta-lactam an-tibiotics against Escherichia coli strains producing exten-ded-spectrum beta-lactamases. Antimicrob Agents Che-mother 34: 858 (1990).
14. Bauernfeind A, Stemplinger R, Jungwirth R, Man-gold P, Amann S, Akal›n E, An¤ Ö, Bal Ç, Casellas JM: Characterization of beta-lactamase gene blaPER-2 which encodes an extended-spectrum class A beta-lactamase. An-timicrob Agents Chemother 40: 616 (1996).
15. Poirel L, Naas T, Guibert M, Chaibi EB,Labia R, Nordmann P: Molecular and biochemical characterizati-on of VEB-1, a novel class A extended-spectrum beta-lac-tamase encoded by and Esherichia coli integron gene. An-timicrob Agents Chemother 43: 573 (1999).
16. Fournier B, Lu CY, Lagrange PH, Krishnamoorty R, Philippon A: Point mutations in the Pribnow box, the molecular basis of beta-lactamase overproduction in Kleb-siella oxytoca. Antimicrob Agents Chemother 39:1365 (1995).
17. Papanicolaou GA, Medeiros AA, Jacoby GA: Novel plasmid-mediated beta-lactamase (MIR-1) conferring re-sistance to oxyimino and a methoxy beta-lactams in clini-cal isolates of Klebsiella pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother 34: 2200 (1990).
18. Bauernfeind A, Stemplinger R, Jungwirth R, Wil-helm R, Chong Y: Comparative characterization of the cephamycinase blaCMY-1 gene and its relationship with other beta-lactamase genes. Antimicrob Agents Chemother 40: 1926 (1996).
19. Bradford PA, Urban C, Mariano N, Progan SJ, Ra-hal JJ, Bush K: Imipenem resistance in Klebsiella pne-umoniae is associated with the combination of ACT-1, a plasmid-mediated AmpC beta-lactamase, and the loss of an outer membrane protein. Antimicrob Agents Chemother 41: 563 (1997).
20. Ardanuy C, Linares MA, Dominguez MA, Hernan-dez-Alles S, Benedi VC, Martinez L: Outer membrane profiles of clonally related Klebsiella pneumoniae isolates from clinical samples and activities of cephalosporins and carbapenems. Antimicrob Agents Chemother 42: 1636 (1998).
21. Gutmann L, Chabbert YA: Different mechanisms of resistance to latamoxef (moxalactam) in Serratia marces-cens. J Antimicrob Chemother 13: 15 (1984).
22. Werner V, Sanders CC, Sanders WE, Goering RV: Role of beta-lactamase and outer membrane proteins in multiple beta-lactam resistance of Enterobacter cloacae. Antimicrob Agents Chemother 27: 455 (1985).
23. Sirot DL, Goldstein CJ, Soussy CJ, Courtieu AL,Husson MO, Lemozy J, Meyran M, Morel C, Perez R, Quentin-Noury C: Resistance to cefotaxime and seven other beta-lactams in members of the family Enterobacte-riaceae: a 3-year survey in France. Antimicrob Agents Chemother 36: 1677 (1992).
