1) ‹stanbul Üniversitesi Cerrahpafla T›p Fakültesi Biyokimya Anabilim Dal›, Prof. Dr., ‹stanbul 121
Sürekli T›p E¤itimi
O
mega-3 (Gröndland eskimolar› üzerine yap›lan çal›flma-ω-3) ya¤ asitlerinin önemi ilk defa, larda farkedilmifltir. Geleneksel g›dalar› yüksek oranda ya¤ içermesine ra¤men, eskimolar›n kalp ve ro-matizmal hastal›klar, ast›m ve endüstriyel ülkelerde s›k görülen pek çok hastal›¤a karfl› dirençli olduklar› gözlen-mifltir.1Bunun nedeninin doymam›fl ya¤lar› içeren bal›k etleri ve deniz memelilerinin ya¤lar›n› yayg›n olarak tü-ketmeleri oldu¤u ileri sürülmüfltür.2
Günümüzde meta-bolizma ve etkileri aç›s›ndan ya¤ asitlerini inceleyen çok say›da çal›flma bulunmaktad›r. Bu derlemede ya¤ asitleri-nin yap›sal özellikleri özetlenmifl ve esansiyel ya¤
asitle-rinin (EYA) kardiyovasküler hastal›klar ile iliflkileri göz-den geçirilmifltir.
Ya¤ Asitlerinin Yap›sal Özellikleri
Hidrojen, karbon ve oksijenden meydana gelen ve or-ganik bir bileflik olan ya¤lar içerdikleri ya¤ asitleri ile bir-birinden farkl›lafl›rlar. Karbon (C) say›lar›na göre k›sa (C2-4), orta (C6-10), uzun (C12-20) ve çok uzun zincir-li (C>22) olarak isimlendirilen ya¤ asitleri, yap›lar›nda çift ba¤ içermiyorlar ise doymufl (satüre), çift ba¤ içeri-yorlarsa doymam›fl (ansatüre) ya¤ asitleri olarak tan›mla-n›r. Doymam›fl ya¤ asitleri çift ba¤lar›n›n say›s›na göre
Omega-3 ve omega-6 ya¤ asitlerinin özellikleri,
etkileri ve kardiyovasküler hastal›klar ile
iliflkileri
Türk Aile Hek Derg 2008; 12(3): 121-129 STE | CME
doi:10.2399/tahd.08.121
Properties, functions of omega-3 and omega-6 fatty acids and relationship between essential fatty acids and cardiovasculer diseases
Dildar Konuko¤lu1
Özet
Esansiyel ya¤ asitleri (EYA) insan ve di¤er memelilerde yaflam için mutlak gerekli olan ve vücutta sentezlenemedi¤inden diyetle al›n-mas› gereken ya¤ asitleridir. Vücutta do¤al olarak iki tipi bulunur. Omega-6 (ω-6) serisi cis-linoleik asitten, omega-3 (ω-3) serisi α-li-nolenik asitten kaynaklan›r. ω-3 ve ω-6 ya¤ asitlerinin çeflitli organ ve hastal›klarda yararl› etkileri bulunur. EYA metabolizmas› obezi-te, hipertansiyon, diyabetes mellitus, koroner kalp hastal›klar›, fli-zofreni, Alzheimer hastal›¤›, ateroskleroz ve kanser oluflumunda de¤iflir. Bu derlemede ya¤ asitlerinin yap›sal özellikleri ve metabo-lizmalar› ile kardiyovasküler hastal›klarla iliflkileri gözden geçiril-mifltir.
Anahtar sözcükler:Esansiyel ya¤ asitleri, omega-3 ya¤ asitleri,
omega-6 ya¤ asitleri.
Summary
Essential fatty acids (EFAs) are essential for survival of humans and other mammals, and they can not be synthesized in the body; hence, they have to be obtained by the diet. There are two types of natu-rally occurring EFAs in the body, the omega-6 (ω-6) series derived from cis-linoleic acid and the omega-3 series (ω-3) derived from α-linolenic acid (ALA, 18:3). ω-3 and ω-6 fatty acids display a variety of beneficial effects on various organ systems and diseases. The metab-olism of EFAs is altered in several diseases such as obesity, hyperten-sion, diabetes mellitus, coronary heart disease, schizophrenia, Alzheimer’s disease, atherosclerosis, and cancer. In this paper, we review both the structure properties and metabolisms of fatty acids and the relationship between EFAs and cardiovascular diseases.
Key words:Essential fatty acids, omega-3 fatty acids, omega-6
fatty acids.
Sürekli T›p E¤itimi
tekli (monoansatüre) ve çoklu doymam›fl (poliansatüre) ya¤ asitleri olarak s›n›fland›r›l›r. Ya¤ asidi molekülünün biri karboksil ve di¤eri metil karbon içeren iki sonlanma bölgesi bulunur. Metil karbonuna omega “ω’’ karbonu denir ve ilk çift ba¤›n bulundu¤u ω karbonuna göre de doymam›fl ya¤ asitleri ω-3, ω-6, ω-7 veya ω-9 gibi isim-ler al›r. Yap›ya çift ba¤lar›n kat›lmas›n› sa¤layan ‘’desatü-raz’’lar, çift ba¤›n eklendi¤i karbonlara göre Δ4
, Δ5
, Δ6
ve-ya Δ9–desatüraz olarak tan›mlan›r. Çoklu doymam›fl ya¤
asitlerindeki “a:b” fleklindeki ifade de “a” karbon say›s›n›, “b” çift ba¤ say›s›n›, “ω (n):x” ise metil karbonuna en ya-k›n çift ba¤›n pozisyonunu gösterir (C 18:2 ω-6 gibi). Çift ba¤lar›n ucundaki karbonlara ba¤l› hidrojen atomlar›n›n yerleflimine göre de ya¤ asitlerinin cis ve trans olmak üze-re iki geometrik izomeri bulunur. Organizmada kullan›-lan doymam›fl ya¤ asitleri cis konumundad›r. Trans ya¤ asitlerinin erime noktas› ve termodinamik stabilitesi daha yüksek olup farkl› fiziksel özellikte sert bir moleküldür.3
Vücudun üretemedi¤i ve mutlaka besinler yoluyla al›nmas› gereken ya¤ asitlerine esansiyel ya¤ asitleri (EYA) denir. EYA, insan ve di¤er memeliler için mutlak gerekli olup çoklu doymam›fl ya¤ asitleridir. Vücutta ω-3 ve ω-6 olmak üzere iki tip EYA bulunur. ω-3 serisi 18 karbonlu ve üç çift ba¤ içeren a-linoleik asitten (ALA, 18:3), ω-6 serisi ise 18 karbonlu ve iki çift ba¤ içeren cis-linoleik asit (LA, 18:2)’ten oluflur. ω-9 serisinden olan oleik asit (OA, 18:1) ve ω-7 serisinden kaynaklanan pal-mitoleik asit (PA, 16:1) organizmada yayg›n flekilde kul-lan›lan ancak esansiyel olmayan ya¤ asitleridir. EYA, or-ganizmada eikozanoid ve ürünlerinin (prostaglandin: PG, tromboksan: TX ve lökotrienler: LT) öncüsüdür. Eikozanoidler sindirim, üreme ve ba¤›fl›kl›k sistemlerinin düzenlenmesinde önemli rol oynarlar. Ayr›ca EYA’nin do¤rudan biyolojik aktiviteleri de bulunur.4
Esansiyel Ya¤ Asitlerinin Metabolizmas›
Diyetle al›nan LA, Δ6
desatüraz ile γ-linolenik asit (GLA, 18:3, ω-6) dönüfltürülür ve GLA’de iki karbon ek-lenerek zincir uzunlu¤unun artt›r›lmas› ile dihomo-GLA (DGLA, 20:3, ω-6) meydana gelir. DGLA’den 1. seri PG’ler sentezlenir. DGLA’dan , D5 desatüraz ile sentez-lenen araflidonik asidi (AA, 20:4, ω-6) 2. seri PG ve TX, 4. seri LT’lerin öncü ya¤ asididir (proenflamatuvar). Di-yetle al›nan ALA’dan, zincir uzatma ve Δ6
ve Δ5
desatüraz
reaksiyonlar› ile sentezlenen eikosapentaenoik asit (EPA, 20:5, ω-3), 3. seri PG ve TX’lar›n, 5. seri LT’lerin ve di-¤er bir ω-3 olan dokosahekzoenoik asidin (DHA, 22:6) öncüsüdür (antienflamatuvar). PG ve TX sentezindeki metabolik yolda siklooksijenaz (COX), LT sentezinde ise lipoksijenaz enzimi yer al›r. AA, EPA ve DHA, ayn› za-manda lipoksin (LX) ve resolvin olarak adland›r›lan anti-enflamatuvar moleküllerin de öncüsüdür. fiekil 1’de EYA sentezi özetlenmifltir.5
EYA’nin sentezinde yer alan desatüraz enzimleri çeflit-li faktörlerden etkilenir: Doymufl ya¤lar, alkol, kolesterol, adrenalin, trans–ya¤ asitleri ve glukokortikoidler Δ6
ve Δ5
desatüraz aktivitesini inhibe eder. Diabetes mellitus, hi-pertansiyon, hiperlipidemi ve metabolik sendromda desa-türaz aktivitesinin azald›¤› bildirilmifltir. Özellikle yafllan-ma, açl›k ve protein eksikli¤i Δ6
desatüraz aktivitesini azal-t›r. Δ6
aktivitesi için pridoksal fosfat, çinko ve magnezyum iyonlar›na da ihtiyaç vard›r. Ya¤dan fakir beslenme ve özellikle kalori k›s›tlamas› Δ6
desatüraz aktivitesini art›r›r-ken, glukozdan zengin beslenme aktiviteyi azalt›r.6-9
ω-3 ve ω-6 ya¤ asitleri vücutta birbirlerine dönüfltürülemezler.
EYA etkilerinin birço¤u sentezledikleri eikazonoidler arac›l›¤› ile gerçekleflir. EYA eksikli¤i pro ve antienfla-matuvar moleküller olan eikozanoidlerin kendi aralar›n-daki dengeyi bozar.10
PG serileri aras›nda TXA2,
prosta-siklin (PGI2), PGF2α, E2 ve E1 önemli üyelerdendir.
EPA’tan sentezlenen 3. seri PG’lerden PGI3, AA
kaynak-l› PGI2 kadar antitrombotik etkinlik gösterdi¤i halde
TXA3, trombosit fonksiyonunu TXA2'ye göre zay›fca
uyar›r. Böylece EPA'dan zengin diyetle beslenme PGI/TX dengesinin antitrombotik yönde de¤ifltirir. EYA’lerinin eksiklik bulgular› ve iliflkili olduklar› hasta-l›klar Tablo 1’de özetlenmifltir.
Ya¤ Asitlerin Besinsel Kaynaklar›
11,12ω-3 Kaynaklar›
Hayvansal kaynak olarak bal›k (ringa, uskumru, sar-dalye, alabal›k ve somon) ve az miktarda yumurtada bu-lunur. Bitkisel olarak; keten tohumu ya¤›, kanola ya¤›, soya fasulyesi ya¤›, ceviz, balkaba¤› çekirde¤i, kenevir to-humu ya¤› ve semizotu gibi yeflil yaprakl› sebzeler, kuru baklagiller ve kolza tohumu ALA’dan zengindir. ‹nsan sütünde ω-3 ya¤ asitleri önemli miktarda bulunur. EPA ve DHA’n›n ana kayna¤› deniz bal›klar›d›r.
Sürekli T›p E¤itimi
fiekil 1.Esansiyel ya¤ asitlerinin sentezi.5
Omega-6 serisi Omega-3 serisi
Mg+2, Zn, Ca+2 ‹nsülin (+) γ-Linolenik aset (GLA,18:3) Linoleik asit (LA,18:2) Alfa-Linoleik asit (ALA,18:3) B6 vitamini + Resolvinler Lipoksinler
Dihomo-GLA, 20:3 1. seri prostaglandinler
Eikozopentaenoik asit (20:5) Dokosahekzaenoik asit (22:6) Araflidonik asit (20:4) S‹KLOOKS‹JENAZ L‹POKS‹JENAZ
Omega-6 kaynakl› eikozanoidler
2. seri prostanoidler TXA2 PGE2 PGI2 4. seri lokotrienler LTB4 LTC4 LTE4 PRO‹NFLAMATUVAR 3. seri prostanoidler TXA3 PGE3 PGI3 5. seri lokotrienler LTB5 LTC5 LTE5 ANT‹-‹NFLAMATUVAR Omega-3 kaynakl› eikozanoidler Diyet
Zincir uzatma -6 desatüraz
Sürekli T›p E¤itimi
ω-6 Kaynaklar›
M›s›r ya¤›, soya fasulyesi ya¤›, ayçiçek ya¤›, aspur (ya-lanc› safran) ya¤›, ceviz, balkaba¤› çekirde¤i ve keten to-humu ya¤› ω-6 ya¤ asitlerinin önemli kaynaklar›d›r. Yu-murta, kümes hayvanlar›n›n eti, tam bu¤day unundan ya-p›lm›fl ekmek, f›r›nlanm›fl besinler, bitkisel ya¤lar ve margarin ya¤› LA içerir. Anne sütünün GLA içeri¤i ol-dukça zengindir. Çuha çiçe¤i ya¤›, siyah kufl üzümü ve kenevir tohumu ya¤› önemli miktarda GLA içerir. Baz› mantar türlerinin de GLA miktar› fazlad›r. DGLA ise in-san sütünde, karaci¤er, testis, adrenal ve böbrekte ›l›ml› miktarda bulunur. Anne sütü s›n›rl› miktarda AA içerir-ken inek sütünde miktar ise çok düflüktür. Et, yumurta sar›s›, baz› deniz yosunlar› ve baz› karides türleri yo¤un miktarda AA içerir.
ω-9 Kaynaklar›
Rafine edilmemifl ham zeytinya¤›, zeytin, avokado, badem, yer f›st›¤›, susam ya¤›, pecan f›nd›¤›, antep f›st›-¤›, mahun cevizi, f›nd›k, kanola yaf›st›-¤›, f›nd›k ya¤› ve keten tohumu ya¤› bafll›ca ω-9 kaynaklar›d›r. Oleik asit, kalp krizi ve damar sertli¤i riskini düflürür ve kanserden ko-runmaya yard›mc› olur.
Trans Ya¤ Asitleri
‹nek ve koyun gibi gevifl getiren hayvanlar›n sütlerin-de ve ya¤lar›nda az miktarlarda bulunurlar. Buna karfl›l›k, hidrojenasyonla elde edilen margarinlerde büyük miktar-da trans ya¤ asidi bulunur.13
Hidrojenasyon iflleminde, doymam›fl ya¤ asitlerinin trans izomerleri meydana gelir. Do¤al kaynakl› trans ya¤ asitlerinin olumsuz etkisi bildi-rilmemifltir, ancak sentetik trans ya¤ asitlerinin doymufl ya¤ asitleri gibi LDL kolesterol miktar›n› art›r›rken, HDL kolesterol miktar›n› düflürdü¤ü ve kalp hastal›klar› riskini yükseltti¤i gösterilmifltir.14
ω-3 Ya¤ Asitleri ve
Kardiyovasküler Hastal›klar
Diyetle ω-3 ya¤ asitlerinin al›nmas›n›n kalbi koruma-da etkili oldu¤u, günde 0.5-2.0 g ω-3 ya¤ asidi al›nmas›-n›n kardiyovasküler hastal›k (KVH) ölümlerini azaltt›¤›, daha yüksek dozun ek yarar sa¤lamad›¤› ileri sürülmek-tedir.15 Sekonder korumada statin tedavisine eklenen
1800 mg/gün EPA’n›n, - serum kolesterol düzeyindeki de¤iflikliklerden ba¤›ms›z olarak - stabil olmayan anjina ve revaskülarizasyonda azalmaya yol açt›¤›
bildirilmekte-Tablo 1. Esansiyel ya¤ asitleri eksikli¤i bulgular› ve bunlara iliflkin hastal›klar
Omega-3 eksikli¤i bulgular› Yavafl büyüme Görme zay›fl›¤› Ö¤renme yetene¤inde zay›fl›k
Konsantrasyon eksikli¤i Motor hareketlerde düzensizlik Kol ve bacaklarda uyuflukluk hissi
Davran›fl de¤ifliklikleri
Egzema benzeri deri k›zart›lar› Saç kayb› Karaci¤er harabiyeti Davran›fl bozukluklar›
Böbrek harabiyeti Afl›r› terleme
Enfeksiyonlara karfl› hassasiyet art›fl› Yara iyileflmesinde gecikme Erkeklerde cinsel güç zay›flamas›
Kad›nlarda düflük riski ‹nflamasyon
Kalp ve dolafl›m sistemi rahats›zl›klar› Büyümede yavafllama Ast›m Hiperaktivite sendromlar› Bipolar bozukluk Kanser Kardiyovasküler hastal›klar Depresyon Diyabet Alzheimer Egzema Hipertansiyon Huntington hastal›¤› Lupus Migren tipi bafl a¤r›s›
Multipli skleroz Obesite Osteoartrit Osteoporoz Psoriasis Romatoid artrit
dir.16
Hiperlipidemik kiflilerde doza ba¤›ml› olarak, ω-3 ya¤ asitleri serum trigliserid ve çok düflük dansiteli lipop-rotein düzeylerinde (VLDL) azalmaya yol açm›fl, düflük dansiteli lipoprotein düzeylerinde de¤ifliklik yapmam›fl-t›r.17
Dehmer ve arkadafllar›18
koroner arter by-pass gref-ti yap›lan hastalarda bal›k ya¤› takviyesinin greft t›kan›k-l›¤›n› önledi¤ini göstermifllerdir. Lyon Diyeti Kalp Ça-l›flmas›nda19 miyokard enfarktüsü geçiren hastalar 4 y›l
boyunca anjina, kalp yetersizli¤i, inme, akci¤er ya da pe-riferik emboli, ani kardiyak ölüm ve nonfatal miyokard enfarktüsü aç›s›ndan takip edilmifl, deney grubunda sa¤-lanan 4:1 omega 6: omega 3 oran›n›n koruyucu ve önle-yici oldu¤unu ileri sürülmüfltür. Akdeniz Diyeti Kalp Ça-l›flmas›nda,20
diyete eklenen yüksek ALA’n›n, GISSI-Pre-venzione Çal›flmas›nda21
ise, miyokard enfarktüsü geçi-ren hastalara 850 mg/gün omega 3 ya¤ asidi eklenmesi-nin kardiyovasküler mortaliteyi azaltt›¤› bulunmufltur. Bucher ve arkadafllar›22
1966-99 y›llar› aras›nda yap›lan çal›flmalar› gözden geçirmifller ve koroner kalp hastalar›-n›n günde 40-60 g bal›k yemelerinin mortaliteyi ve mi-yokard enfarktüsünü önledi¤i sonucuna varm›fllard›r. Bu çal›flmalar›n aksine Zutphen23
çal›flmas›nda ALA art›fl› ile kardiyovasküler hastal›k riskinin artt›¤› gösterilmifl; Nil-sen ve arkadafllar›24
Norveçli hastalar›n omega 3 ya¤ asi-di takviyesi almalar›n›n karasi-diyak olaylar için sekonder korumada etkisiz oldu¤unu ileri sürmüfllerdir. Schacky25
EPA ve DHA’lar›n supraventriküler ve ventriküler dü-zeyde antiaritmik ve antiaterosklerotik olduklar›n› genifl ölçekli bir klinik çal›flmada gözlemlemifltir.
ω-3 ya¤ asitlerinin zincir uzunlu¤unun ve çift ba¤ sa-y›s›n›n etkilerinin araflt›r›ld›¤› çal›flmalarda; çift ba¤ say›-s›n›n art›fl›n›n bu ya¤ asitlerinin kalp hastal›klar›n› önle-yici özelliklerini artt›rd›¤› ancak zincir uzunlu¤u art›fl›n›n ek etki yapmad›¤› gözlenmifltir.26
ω-3 endeksi, eritrosit ya¤ asitlerinin EPA/DHA ora-n› olarak ifade edilir. Epidemiyolojik verilere göre, ani kardiyak ölümler, ω-3 endeksi %4’den az olanlarda, in-deksi %7-8 olanlardan 10 kat daha yüksektir. Bu endek-sin, EPA ve DHA tedavisinin izlenmesinde kullan›lmas› önerilmektedir.27,28
Ancak metil–civa içeren bal›k kaynak-l› ω-3 ya¤ asitlerinin kardiyovasküler hastal›klar için bir risk faktörü oldu¤u bildirilmektedir.
ω-3 Ya¤ Asitlerinin KVH’daki Etkilerinin Moleküler Mekanizmalar›
Plazma lipidleri üzerindeki olumlu etkilerinin meka-nizmas› tam olarak belirlenememifltir. Karaci¤erde trigli-serid ve VLDL sentezini azaltt›¤› düflünülmektedir. Di-yetteki DHA ve EPA’n›n mambranda AA’n›n yerini al-mas›, meydana gelen ürünlerin daha az protrombotik ve vazokonstriktif olmas› antiaterosklerotik etkilerinde önem tafl›r.29ω-3 ya¤ asitlerinin endotel aktivasyonu
üze-rindeki etkileri; sitokin üretiminin azalt›lmas›, doku fak-tör ekspresyonunun azalt›lmas›, nitrik oksidin (NO) biyo-yararlan›m›n›n artt›r›lmas›, monosit kemoatraktan prote-in-1 gen ekspresyonunun ve endotelyal adezyon molekül-lerinin expresyonunun azalt›lmas› yer almaktad›r.30
Col-lins ve arkadafllar›,31
DHA’n›n, enflamasyonda yer alan nükleer faktör-kB (NF-kB) aktivasyonunu inhibe ederek endotel aktivasyonunu engelledi¤ini gösterdiler.
ω-3 ya¤ asitleri membran›n ak›flkanl›k özelliklerini dü-zenler. EYA eksikli¤ine ba¤l› geliflen membran sertli¤i transport fonksiyonlar›n›, reseptör etkileflimini ve say›s›n› olumsuz yönde etkiler.32Örne¤in membran
ak›flkanl›¤›n-daki art›fl insülin reseptörlerini art›r›rken, membran›n ka-t›laflmas› reseptör say›s›nda azalmaya yol açarak insülin direncine neden olabilir.33
Di¤er yandan ω-3 ya¤ asitleri kolesterol sentezinin düzenlenme enzimi olan 3-hidroksi 3-metilglutaril koenzimA aktivitesini bask›lar.34
Koleste-rol sentezinde oluflan aktif izopren bilefliklerinin bir gru-bu lipidlerin, ras onkogeninin ve küçük molekül a¤›rl›kl› GTPazlar›n modifikasyonunda rol oynar. Böylece EYA, antiproliferatif etki ile tümor hücrelerinde apoptozu uya-rabilmektedir.35
ω-3 ya¤ asitleri anjiyotensin dönüfltürücü enzim akti-vitesini inhibe ederek anjiotensin II oluflumunu kontrol eder.36
Transgenik farelerde anjiotensinojen gen ekspres-yonunun art›fl›n›n hipertansiyona neden oldu¤u ve AA’dan epoksi-eikozotrienoik asitlerin ve hidroksieika-zotetraenoik asit oluflumunun azald›¤› bildirilmifltir.37
Bu ya¤ asitleri IL-6 ve TNF’a indüklü NF-kB aktivasyonu-nu önleyerek vasküler enflamasyoaktivasyonu-nu inhibe ederler.38
ω-3 ya¤ asitlerinin antienflamatuvar etkileri aras›nda ayr›ca IL-1, IL-2 ve makrofaj göçünü inhibe edeci faktör gibi proenflamatuvar sitokinlerin sal›n›m›n› bask›lad›¤›, “Li-pid-activated transcription factor’’ olarak bilinen PPAR-γ mRNA ve protein aktivitesindeki art›fl da bulunur.39,40
Di¤er taraftan ω-3 ya¤ asitleri, antienflamatuvar ve anti-aterosklerotik özellikleri bulunan nitrik oksit’in (NO) oluflumunda yer alan enzimlerin sentezini uyararak en-dotelyal NO üretimini artt›r›rlar.41Bu etkinin
oluflmas›n-da akut enflamasyonun güçlü inhibitör moleküllerinden LX’lerin rolü oldu¤u ileri sürülmektedir.3
AA, EPA ve DHA’den oluflan LX serilerine enflamasyonun çözülme-sine neden olduklar› için “resolvin’’de denir. Resolvinle-rin beyinde iskemi-reperfüzyon hasar›n› önledi¤i göste-rilmifltir.42
DHA’n›n 17-hidroksi türevleri (dokosatrien-ler) ve resolvinlerin 17S serileri (10,17, S-dihidroksido-kosatrien) ayn› zamanda nöroprotektin D1 (NPD1) ola-rak isimlendirilir. Bu moleküller güçlü antienflamatuvar ve nöron koruyucu etkiye sahiptir.43
ω-3 ya¤ asitlerinden nitrik oksitle oluflan nitrolipidler (örne¤in nitrolinoleat) ise düz kaslarda gevfleme, trombosit aktivasyonu, nötro-fil fonksiyonlar›n›n ve inflamasyonun bask›lanmas› gibi olaylara neden olur.3
Omega ya¤ asitlerinin kardiyovas-küler hastal›klar üzerine etkileri ve etki mekanizmalar›
Tablo 2’de özetlenmifltir.44
ω-6 Ya¤ Asitleri ve Kardiyovasküler Hastal›klar LA’n›n diyetle daha fazla oranda al›nmas›na ba¤l› olarak proenflamatuvar molekül olan AA oluflumu artar.
Yar›flmal› olan bu inhibisyona ba¤l› olarak diyetteki ω-6 ve ω-3 oran› koroner kalp hastal›klar› için önemli bir risk faktörü oluflturmufltur.45Ancak, diyetteki LA
etkile-rinin araflidonik asitten ba¤›ms›z oldu¤u ve yüksek mik-tarda LA al›m›n›n tek bafl›na koroner kalp hastal›¤› ris-kini artt›rmad›¤› da ileri sürülmektedir.46
Özellikle LA’n›n kan total kolesterol düzeyini azaltt›¤›, serum ko-lesterol düzeyi ile doymufl ya¤lar aras›nda pozitif, poli-ansatüre ya¤ asitleri ile negatif yönde iliflki oldu¤u bu-lunmufltur.47 Genifl merkezli çal›flmalarda LA ile KKH
riski aras›nda pozitif bir iliflki saptanmam›flt›r.48
ω-6 ya¤ asitlerinin antienflamatuvar etkilerinin COX yolundan ba¤›ms›z oldu¤u ve NF-kB düzeyini azaltarak enflamas-yonu inhibe etti¤i, ayn› zamanda sistemik inflamasyon belirteçlerinin düzeyini azaltt›¤› ve C-reaktif protein gi-bi enflamasyon belirteçlerinin düzeyinde de¤iflikli¤e yol açmad›¤› bildirilmektedir.49,50 Moleküler mekanizmas›
tam olarak bilinmemekle birlikte LA al›nmas›n›n tip 2 diyabet geliflme riski ile ters orant›l› oldu¤u ve daha faz-la LA al›nmas›n›n insülin direncini düzeltti¤i ileri sürül-mektedir.51
ω-6/ω-3 Ya¤ Asitleri Oran›
ω-6 ve ω-3 ya¤ asitlerinin hangi oranda al›nmas› ge-rekti¤i konusunda tam bir birlik sa¤lanamam›flt›r: Bat› tarz› beslenmede bu oran 10:1 - 30:1 aras›ndad›r. Dünya Sa¤l›k Örgütü bu oran›n 5:1 - 10:1 aras›nda tutulmas›n› önermektedir. Ancak gerçekte sa¤l›kl› oran 1:1 - 4:1 ara-s›ndad›r. ω-3 ya¤ asidi olarak günde 650 g EPA + DHA ve 2.22 g ALA ve 6 olarak 4.44 g LA al›nd›¤›nda ω-6/ω-3 oran› 1.5:1’dir.43Bu oranlar ω-3 ve ω-6 ya¤
asitle-rinin farkl› miktarlar› ile de sa¤lanabilece¤inden günlük gereksinim olarak farkl› miktarlar da bildirilmektedir. ‹deal günlük miktar›n›n 1.5-2 g olmas› benimsenmifltir. Ancak bu miktar erkek ve kad›nlarda, sporcularda ve gençlerde farkl›l›k gösterebilmektedir. Vejeteryanlar›n diyetine ω-3 ya¤ asitlerinin ilavesi gereklidir. Di¤er bir gereksinim belirleme yönteminin günlük kalori gereksi-niminin %0.6-2’sinin EYA’lerinden sa¤lanmas› oldu¤u ileri sürülmektedir.52
‹deal oranlar›n sa¤lanmas›n›n bat› tarz› beslenmede çok zor oldu¤u düflünüldü¤ünde ω-3 ya¤ asitlerinin diyete eklenmesi benimsenmektedir. Ayr›-ca KVH’da al›nmas› gerekli miktarlar›n diyetle sa¤lana-mayaca¤› ve takviye edilmesi görüflü de yayg›nd›r. Tablo 3 ve 4’de ω-3 ya¤ asitlerinin KVH’lara iliflkin
gereksi-Tablo 2. Omega ya¤ asitlerinin kardiyovasküler etkileri ve
mekanizmalar›44
Kardiyovasküler etki Mekanizma
Antiaritmik Membran ak›flkanl›¤›n› düzenler Atriyal fibrilasyonu önler Antitrombotik Trombosit agregasyonunu inhibe eder Antiaterojenik ‹ntimal hiperplaziyi inhibe eder
Antiinflamatuvar
ω-6 kaynakl› proinflamatuvar eikazonoid sentezini azalt›r
Adezyon molekül ekspresyonunu azalt›r Trombosit kaynakl› büyüme faktör düzeyini
azalt›r
Endotel fonksiyonu düzenler
Vazomotor fonksiyon üzerine do¤rudan etkilidir
Nitrik oksit sentezini artt›r›r
Kan bas›nc›n› azalt›r
Antiaterojenik ve antiinflamatuvar etkiler ve endotel fonksiyon bozuklu¤unu düzenleyici
etkiler ile
Lipit düzeyini azalt›r
Karaci¤erde trigliserit ve çok düflük dansiteli lipoprotein sentezini azalt›r, yüksek dansiteli lipoprotein düzeyini artt›r›r, apoprotein
B-100 düzeyini azalt›r.
nimleri ve kaynaklar› özetlenmifltir.52,53
Di¤er taraftan günde 15 g’dan fazla bal›k ya¤› almak, kanama e¤ilimini artt›rmaktad›r. Bu nedenle hekim kontrolü olmaks›z›n EYA’nin kapsül formunun günde 3 g’dan fazla al›nma-mas› önerilmektedir. ‹laç – EYA etkileflimleri de
önemli-dir: Digoksin ile beraber al›nd›klar›nda digoksin yan›t›n-da art›fla, kumadin ile al›nd›¤›nyan›t›n-da ise kanama zaman›nyan›t›n-da uzamaya neden olabilmektedir. Hipotansiyon yap›c› et-kileri yan›s›ra nadir de olsa alerjik olaylara da yol açabil-mektedir.54
Sürekli T›p E¤itimi
ALA: alfa-Linolenik asit, DHA: dokosohekzoenoik asit
Tablo 3. Amerikan Kalp Birli¤inin ve Avrupa Klinik Araflt›rmalar Toplulu¤unun önerdikleri omega-3 ya¤ asidi miktarlar›
Klinik
Koroner arter hastal›¤› olmayanlar
Amerikan Kalp Birli¤inin önerisi53
Haftada iki kez ya¤l› bal›k; 1.5-3.0 g ALA/gün; Ya¤ ve yiyeceklerden
Avrupa Klinik Araflt›rmalar Toplulu¤unun önerisi54
Haftada 1-2 ya¤l› bal›k Enerjinin %1’ini karfl›layan bitkisel kaynakl› omega-3 ya¤ asidi Koroner arter hastal›¤› olanlarda 1 g /gün EPA+ DHA (ya¤l› bal›klar veya kapsül) Yüksek veya düflük bal›k tüketimi hesaba
kat›lmaks›z›n EPA+DHA Hipertrigliseridemi 2-4 g/gün EPA-DHA kapsülleri 1-4 g özellikle deniz ürünleri kaynakl›
omega-3 ya¤ asitleri Alternatif olarak statin ile kombinasyon Hipertansiyon Doza ba¤›ml› yan›t, ancak azami etki için
4 g/gün’den fazla al›nmas›n› sürdürmek zor
Orta dereceli hipertansiyon 4 g/gün deniz ürünleri kaynakl› omega-3 ya¤ asitleri. Kalp transplantl›
hastalarda hipertansiyonu önlemek amaçl› Koroner arter bypass grefti Önerilmiyor Greft t›kan›kl›k oran›n› 4 g özellikle deniz ürünleri
kaynakl› omega-3 azalt›yor Koroner anjioplasti Omega-3 ya¤ asitleri önerilmiyor Omega-3 ya¤ asitleri önerilmiyor
Tablo 4. Esansiyel ya¤ asitlerinin kaynaklar›
Taze Tuna Konserve Tuna Pasifik somon Sardalya Alabal›k Uskumru Morina bal›¤› Mezgit Pisi bal›¤› ‹stiridye 66-357 323 42.5-70.9 50-87 87 54-250 323 417 8-213 500 DHA, EPA DHA, EPA DHA, EPA DHA, EPA DHA, EPA DHA, EPA DHA, EPA DHA, EPA DHA, EPA HHA, EPA Omega-3 kaynaklar 1 g EPA+DHA için al›nmas› gereken miktar (g) Esansiyel ya¤ asidi
Bal›klar
53
Keten tohumu Keten tohumu ya¤›
Semiz otu Kenevir ya¤› Kanola ya¤› Soya ya¤› Ceviz ve çam f›st›¤› ya¤›
2.2 g/5 ml 8.5 g/5 ml Çok düflük 3.1 g/5 ml 1.3 g/5 ml 0.9 g/5 ml 0.7 g/5 ml ALA ALA ALA ALA ALA ALA ALA
‹çerik Esansiyel ya¤ asidi
Omega-3 kaynaklar
Bitkisel kaynaklar
55
Sonuç
Hem ω-3 hem de ω-6 ya¤ asitleri insan sa¤l›¤› aç›s›n-dan önem tafl›r. Ancak dikkat edilmesi gereken konu bu ya¤ asitlerinin belirli bir oranda al›nmas› ve aralar›ndaki dengenin sa¤lanmas›d›r. Esansiyel ya¤ asidi eksikli¤i bafl-ta KVH’lar olmak üzere enflamatuvar hasbafl-tal›klar, nöro-lojik, nöropsikiyatrik hastal›klar, kanser ve (diyabet, ar-trit, kolit gibi) kronik hastal›klarda rol oynayabilmekte ve tedavi protokollerine bu ya¤ asitlerinin eklenmesinin olumlu etkileri gözlenmektedir.
Kaynaklar
1. Bang HO, Dyerberg J. Plasma lipids and lipoproteins in Greenlandic west coast Eskimos. Acta Med Scand 1972; 192: 85-94.
2. Dyerberg J, Bang HO, Hjorne N. Fatty acid composition of the plasma lipids in Greenland Eskimos. Am J Clin Nutr 1975; 28: 958-66. 3. Das UN. Essential fatty acids: biochemistry, physiology and pathology.
Biotechnol J 2006; 1: 420-39.
4. Harris WS, Miller M, Tighe AP, Davidson MH, Schaefer EJ. Omega-3 fatty acids and coronary heart disease risk: clinical and mechanistic pers-pectives. Atherosclerosis 2007; 197: 12-24.
5. Das NU. Essential fatty acids- A review. Curr Pharm Biotechnol 2006; 7: 467-82.
6. Nakamura MT, Nara TY. Structure, function, and dietary regulation of Δ6, Δ5, and Δ9 desaturases. Annu Rev Nutr 2004; 24: 345–76.
7. Brenner RR. Nutritional and hormonal factors influencing desaturation of essential fatty acids. Prog Lipid Res 1982; 20: 41-8.
8. Tang C, Cho HP, Nakamura MT, Clarke SD. Regulation of human del-ta-6 desaturase gene transcription: identification of a functional direct re-peat-1 element. J Lipid Res 2003; 44: 686-95.
9. Das UN. A defect in the activity of Δ6 and Δ5 desaturases may be a factor predisposing to the development of insulin resistance syndrome.
Prostag-landins Leukot Essent Fatty Acids 2005; 72: 343-50.
10. Horrobin DF. The regulation of prostaglandin biosynthesis by the mani-pulation of essential fatty acid metabolism. Rev Pure Appl Pharmacol Sci 1983; 4: 339-83.
11. Meyer BJ, Mann NJ, Lewis JL ve ark. Dietary intakes and food sources of omega-6 and omega-3 polyunsaturated fatty acids. Lipids 2003; 38: 391-8. 12. Sanders TAB. Essential and trans-fatty acids in nutrition. Nutr Res Rev
1988; 1: 57-8.
13. Taflan M. Da¤l›o¤lu O. Trans ya¤ asitlerinin yap›s›, oluflumu ve g›dalarla al›nmas›. Tekirda¤ Ziraat Fakültesi Dergisi 2005; 2: 79-88.
14. Mensink RP, Katan MB. Effect of dietary trans fatty acids on high-den-sity and low-denhigh-den-sity lipoprotein cholesterol levels in healthy subjects. N
Eng J Med 1990; 323: 439-45.
15. Sackh FM, Stone PH, Gibson CM, Silverman DI, Rosner B, Pasternak RC. Controlled trial of fish oil regression of human coronary atheroscle-rosis. HARP Research Group. J Am Cardiol 1995; 25: 1492-8.
16. Yokoyama M, Origasa H, Matsuzaki M ve ark. On behalf of the Japan EPA Lipid Intervention Study (JELIS) Investigators. Effects of eicosa-pentaenoic acid on major coronary events in hypercholesterolaemic
pati-ents: a randomised open-label, blinded endpoint analysis. Lancet 2007; 369: 1090-8.
17. Richter WO, Jacob BG, Ritter MM, Schwandt P. Treatment of primary chylomicronemia due to familial hypertriglyceridemia by omega-3 fatty acids. Metabolism 1992; 41: 1100-5.
18. Dehmer GJ, Popma JJ, van den Berg EK ve ark. Reduction in the rate of early restenosis after coronary angioplasty by a diet supplemented with n-3 fatty acids. N Engl J Med 1988; n-319: 7n-3n-3-40.
19. Leaf A. Dietary prevention of coronary heart disease: the Lyon Diet He-art Study. Circulation 1999; 99: 733-5.
20. De Lorgeril M, Salen P, Martin JL, Monjaud I, Delaye J, Mamelle N. Mediterranean diet, traditional risk factors, and the rate of cardiovascular complications after myocardial infarction: final report of the Lyon Diet Heart Study. Circulation 1999; 99: 779-85.
21. Marchioli R, Schweiger C, Tavazzi L, Valagussa F. Efficacy of n-3 pol-yunsaturated fatty acids after myocardial infarction: results of GISSI-Pre-venzione trial. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’In-farto Miocardico. Lipids 2001; 36: 119-26.
22. Bucher HC, Hengstler P, Schindler C, Meier G. N-3 polyunsaturated fatty acids in coronary heart disease: a meta-analysis of randomized con-trolled trials. Am J Med 2002; 112: 298-304.
23. Oomen CM, Ocke MC, Feskens EJ, Kok FJ, Kromhout D. Alpha-Lino-lenic acid intake is not beneficially associated with 10-y risk of coronary artery disease incidence: the Zutphen Elderly Study. Am J Clin Nutr 2001; 74: 457-63.
24. Nilsen DW, Albreksten G, Landmark K, Moen S, Aarsland T, Woie L. Effects of a high-dose concentrate of n-3 fatty acids or corn oil introdu-ced early after an acute myocardial infarction on serum triacylglycerol and HDL cholesterol. Am J Clin Nutr 2001; 74: 50-6.
25. Schacky C. Omega-3 fatty acids and cardiovascular disease. Curr Opin
Clin Nutr Metab Care 2007; 10: 129-35.
26. De Caterinaa R, Zampolli A. Omega-3 fatty acids, atherogenesis, and en-dothelial activation. Cardiovasc Med 2007; 8: 11-4.
27. Harris WS, von Schacky C. The omega-3 index: a new risk factor for de-ath from coronary heart disease? Prev Med 2004; 39: 212-20.
28. von Schackya C, Haris WS. Cardiovascular risk and the omega -3 index.
J Cardiovasc Med 2007; 8: 46-9.
29. Nakamura N, Ohta M, Okuda K ve ark. Joint effects of HMG-CoA re-ductase inhibitors and eicosapentaenoic acids on serum lipid profile and plasma fatty acid concentrations in patients with hyperlipidemia. Int J
Clin Lab Res 1999; 29: 22-5.
30. Bezard J, Blond J, Bernard A, Clouet P. The metabolism and availability of essential fatty acids in animal and human tissues. Semin Nephrol 1994; 34: 539-68.
31. Collins T, Read MA, Neish AS, Whitley MZ, Thanos D, Maniatis T. Transcriptional regulation of endothelial cell adhesion molecules: NF-kappa B and cytokine-inducible enhancers. FASEB J 1995; 9: 899-909. 32. Bonaa KH, Bjerve KS, Nordoy A. Docosahexaenoic and
eicosapentaeno-ic acids in plasma phospholipids are divergently associated with high den-sity lipoprotein in humans. Arterioscler Thromb 1992; 12: 675-81. 33. Risérus U. Fatty acids and insulin sensitivity. Curr Opin Clin Nutr Metab
Care 2008; 11: 100-5.
34. Nakamura N, Hamazaki T, Jokaji H, Minami S, Kobayashi M. Effect of HMG-CoA reductase inhibitors on plasma polyunsaturated fatty acid
concentration in patients with hyperlipidemia. Int J Clin Lab Res 1998; 28: 192-5.
35. Narayanan BA, Narayanan K, Simi B, Reddy BS. Modulation of ›nducib-le nitric oxide synthase and related proinflammatory genes by the omega-3 fatty acid docosahexaenoic acid in human colon cancer cells. Cancer Res 2003; 63: 972-9.
36. Kumar KV, Das UN. Effect of cis-unsaturated fatty acids, prostaglandins, and free radicals on angiotensin-converting enzyme activity in vitro. Proc
Soc Exp Biol Med 1997; 214: 374-9.
37. Kaergel E, Muller DN, Honeck H, Theuer J ve ark. P450-dependent arachidonic acid metabolism and angiotensin-II-induced renal damage.
Hypertension 2002; 40: 273-9.
38. Danao-Camara TC, Shintani TT. The dietary treatment of inflammatory arthritis: case reports and review of the literature. Hawaii Med J 1999; 58: 126-31.
39. Li H, Ruan XZ, Powis SH, Fernando R ve ark. EPA and DHA reduce LPS-induced inflammation responses in HK -2 cells: evidence for a PPAR-gamma-dependent mechanism. Kidney Int 2005; 67: 867–74. 40. Okuda Y, Kawashima K, Sawada T ve ark. Eicosapentaenoic acid
enhan-ces nitric oxide production by cultured human endothelial cells. Biochem
Biophys Res Commun 1997; 232: 487-91.
41. Marcheselli VL, Hong S, Lukiw WJ ve ark. Novel docosanoids inhibit brain ischemia-reperfusion-mediated leukocyteinfiltration and pro-inf-lammatory gene expression. J Biol Chem 2003; 278: 43807-17. 42. Hong S, Gronert K, Devchand PR, Moussignac RL, Serhan CN. Novel
docosatrienes and 17S-resolvins generated from docosahexaenoic acid in murine brain, human blood, and glial cells. Autacoids in anti-inflammati-on. J Biol Chem 2003; 278: 14677-87.
43. Simopoulos AP, Leaf A, Salem Jr N. Statement on the essentiality of and recommended dietary intakes for ω−6 and ω−3 fatty acids. Prostaglandins
Leukot Essent Fatty Acids 2000; 63: 119-21.
44. Din JN,Newby DE, Flapan AD. Omega 3 fatty acids and cardiovascular disease-fishing for a natural treatment. BMJ 2004; 328; 30-5.
45. Goyens PL, Spilker ME, Zock PL, Katan MB, Mensink RP. Conversion of alpha-linolenic acid in humans is influenced by the absolute amounts of alpha-linolenic acid and linoleic acid in the diet and not by their ratio. Am
J Clin Nutr 2006; 84: 44-53.
46. Willett WC. The role of dietary n-6 fatty acids in the prevention of car-diovascular disease. J Cardiovasc Med 2007; 8: 42-5.
47. Mensink RP, Zock PL, Kester AD, Katan MB. Effects of dietary fatty acids and carbohydrates on the ratio of serum total to HDL cholesterol and on serum lipids and apolipoproteins: a meta-analysis of 60 controlled trials. Am J Clin Nutr 2003; 77: 1146-55.
48. Sacks FM, Campos H. Polyunsaturated fatty acids, inflammation, and cardiovascular disease: time to widen our view of the mechanisms. J Clin
Endocrinol Metab 2006; 91: 398-400.
49. Mozaffarian D, Ascherio A, Hu FB ve ark. Interplay between different polyunsaturated fatty acids and risk of coronary heart disease in men.
Cir-culation 2005; 111: 157-64.
50. Pischon T, Hankinson SE, Hotamisligil GS, Rifai N, Willett WC, Rimm EB. Habitual dietary intake of n- 3 and n-6 fatty acids in relation to inf-lammatorymarkers among US men and women. Circulation 2003; 108: 55-160.
51. Hu FB, Manson JE, Stampfer MJ ve ark. Diet, lifestyle, and the risk of type 2 diabetes mellitus in women. N Engl J Med 2001; 345: 790-7. 52. Kris-Etherton PM, Harris WS, Appel LJ. Omega-3 fatty acids and
cardi-ovascular disease: new recommendations from the American Heart Asso-ciation. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003; 23: 151–2.
53. Schwalfenberg G. Omega-3 fatty acids, their beneficial role in cardiovas-cular health. Can Fam Physician 2006; 52: 734-40.
54. Nordøy A, Marchioli R, Arnesen H, Videbaek J. n-3 polyunsaturated fatty acids and cardiovascular diseases. Lipids 2001; 36: 127-9.
Sürekli T›p E¤itimi
Gelifl tarihi: 03.04.2008 Kabul tarihi: 14.05.2008
Çıkar çakıflması:
Çıkar çakıflması bildirilmemifltir. ‹letiflim adresi:
Prof. Dr. Dildar Konuko¤lu
‹stanbul Üniversitesi Cerrahpafla T›p Fakültesi Biyokimya Anabilim Dal›
Cerrahpafla 34098 ‹stanbul Tel: (0212) 414 30 55 e-posta: dkonuk@istanbul.edu.tr
