192
Olgu Sunumu
1) Haydarpafla Numune E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi Dermatoloji ve Zührevi Hastal›klar Klini¤i, Dermatoloji Uzman›, ‹stanbul 2) Haydarpafla Numune E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi Dermatoloji ve Zührevi Hastal›klar Klini¤i, Dermatoloji Baflasistan›, ‹stanbul 3) Haydarpafla Numune E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi Dermatoloji ve Zührevi Hastal›klar Klini¤i, Dermatoloji Asistan›, ‹stanbul
4) Haydarpafla Numune E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi Enfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji Klini¤i, ‹nfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji Uzman›, ‹stanbul 5) Haydarpafla Numune E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi Patoloji Klini¤i, Patoloji Uzman›, ‹stanbul
‹
laç hipersensitivitesi, ilac›n toksik ya da reaktif me-tabolitlerine karfl› çeflitli organlardaki duyarl›l›k ile ortaya ç›kar. Bu tablo en s›k, antikonvülsanlar, sülfo-namidler, allopürinol, dapsonla, bunun yan› s›ra amitrip-tilin, gabapentin ve di¤er birçok ilaç ile de ortaya ç›kabi-lir. Hipersensitivite sendromu atefl ve eozinofili ilesiste-mik semptomlar›n eflli¤inde DRESS sendromu olarak adland›r›l›r. Baz› yazarlar DRESS sendromu ile antikon-vülzan hipersensitivite reaksiyonunu ayn› kategoride de-¤erlendirirken, baz›lar› iki sendromu ay›r›rlar; bu konu tam aç›kl›¤a kavuflmam›flt›r.1
Antikonvülzan hipersensiti-vite sendromu (AKHS) atefl, lenfadenopati, hepatit,
nef-Olgu Sunumu | Case Report Türk Aile Hek Derg 2010; 14(4): 192-195 doi:10.2399/tahd.10.192
Lamotrijin kullan›m› ile iliflkili antikonvülzan
hipersensitivite sendromu: Olgu sunumu
Anticonvulsant hipersensitivity syndrome related with the use of lamotrigine: case study
Zehra Afliran Serdar1, fiirin Yaflar2, Nurhan Döner3, Tu¤ba Doruk3, Derya Öztürk Engin4, Pembegül Günefl5
Özet
Antikonvulzan hipersensitivite sendromu atefl, döküntü, lenfade-nopati, hepatit, nefrit, konjonktivit ve baz› hematolojik bozukluk-larla karakterize bir ilaç reaksiyonudur. Deri bulgular› morbiliform döküntüden toksik epidermal nekrolize kadar de¤iflebilmektedir. Bu tablo en s›k aromatik antikonvulzanlarla geliflmekle beraber, la-motrijin gibi yeni kuflak antiepileptiklerde etken olabilir. Burada, denetlenemeyen nöbetleri nedeniyle lamotrijin kullan›rken toksik epidermal nekroliz geliflen 68 yafl›ndaki kad›n hasta sunulmakta-d›r. Hastan›n dermatolojik muayenesinde kol ve bacaklarda, göv-dede ve gluteal bölgede çok say›da eritemli bül saptand›. Histopa-tolojisi toksik epidermal nekrolizle uyumluydu. Hasta atefl, karaci-¤er fonksiyon testleri yüksekli¤i ve deri bulgular› ile antikonvulzan hipersensitivite sendromu olarak de¤erlendirildi. Kortikosteroid te-davisi ile tüm lezyonlar k›sa sürede geriledi. Yeni kuflak antiepilep-tiklerden lamotrijin ile bildirilmifl toksik epidermal nekroliz olgula-r› az say›da olmas›na ra¤men bu antiepilepti¤in de hipersensitivi-teye yol açabilece¤i unutulmal›d›r.
Anahtar sözcükler:Antikonvülzanlar, afl›r› duyarl›l›k, lamotrijin.
Summary
Anticonvulsant hypersensitivity syndrome is a drug adverse reaction characterized with fever, lymphadenopathy, nephritis, conjuntivitis, and some hematologic abnormalities. Skin lesions range from morbili-form skin eruptions to toxic epidermal necrolysis. Although, this syn-drome is most frequently associated with aromatic anticonvulsants, it can also be seen in association with new drugs such as lamotrigine. Herein, 68 year-age old, female, diagnosed with toxic epidermal necrolysis after lamotrigine treatment for uncontrolled epileptic seizures is represented. In her dermatologic examination, numerous bullous lesions were established with erythema on upper and lower extremities and also trunk and gluteal region. Histopathologic exami-nation was compatible with toxic epidermal necrolysis. Patient was evaluated as anticonvulsant hypersensitivity syndrome with fever, increased liver function tests and skin eruptions. Lesions regressed in a short period of time with corticosteroid treatment. Although there is limited number of hypersensitivity cases associated with the new gen-eration antiepileptic lamotrigine in the literature, we should remember that, it may cause the anticonvulsant hypersensitivity syndrome.
Key words:Anticonvulsants, hypersensitivity, lamotrigine.
2010 © Yay›n haklar› Türkiye Aile Hekimli¤i Uzmanl›k Derne¤i (TAHUD)'a aittir. Her hakk› sakl›d›r. Deomed Medikal Yay›nc›l›k taraf›ndan yay›mlanmaktad›r. Copyright © 2010 Turkish Society of Family Practice. All rights reserved. Published by Deomed Medical Publishing, Istanbul.
Olgu Sunumu
Türkiye Aile Hekimli¤i Dergisi | Turkish Journal of Family Practice | Cilt 14 | Say› 4 | 2010 193
rit, konjonktivit, baz› hematolojik bozukluklar›n görül-dü¤ü, iç organ tutulumunun efllik etti¤i bir ilaç reaksiyo-nudur. Deri bulgular› eritema multiforme, Stevens-Johnson sendromu (SJS) ya da toksik epidermal nekroliz (TEN) fleklindedir.2
Bu tablo en s›k aromatik antikonvül-zanlarla geliflir; yeni kuflak ilaçlardan lamotrijinle geliflen reaksiyon da literatürde bildirilmifltir.3
Burada menenji-om nedeniyle opere edildikten sonra lamotrijin kullan›-m›na ba¤l› TEN geliflen bir kad›n hasta sunulmaktad›r.
Olgu Sunumu
Altm›fl sekiz yafl›nda kad›n hasta atefl, gövde kol ve ba-caklarda su dolu kabarc›klar flikayeti ile klini¤imize bafl-vurdu. Öyküsünde menenjiom nedeniyle 2.5 y›l önce opere edilen ve nöbet geçirdi¤i için 2.5 y›ld›r karbamaze-pin, levetirasetam kullanan hastan›n nöbetleri denetlene-medi¤i için, 3 hafta önce tedavisine lamotrijin eklendi¤i ö¤renildi. Dermatolojik muayenede; gövde ön ve arka yüzde, kol ve bacaklarda; avuç içi ve ayak taban›nda vü-cudun %45’ini kaplayan eritemli zeminde Nikolsky (+) büller görüldü (Resim 1ve2). Belirgin a¤›z, genital böl-ge ve konjonktiva tutulumu yoktu. Laboratuvarda; mik-rositer anemi, hafif eozinofili, GGT, LDH, CRP yük-sekli¤i saptand›. Kan ve idrar kültüründe üreme olmad›. Histopatolojik incelemede; epidermiste tam kat nekroz,
yayg›n nekrotik keratinosit varl›¤›, bazal tabakada ayr›fl-ma ve sübepiderayr›fl-mal büllerin yan› s›ra perivasküler lenfo-sit infiltrasyonu saptand› (Resim 3).
Olgu klinik, laboratuvar ve histopatolojik bulgular› ile AKHS olarak kabul edildi. 2.5 y›ld›r kulland›¤› karba-mazepin ve 3 haftad›r kulland›¤› lamotrijin kademeli ola-rak kesildi. Nöbetlerin kontrolü için levetirasetama
bar-Resim 1.Gövde ön yüzde, bacaklarda, avuç içinde eritemli zemin
üze-rinde büller.
Resim 2. Avuç içinde ve bacakta bulunan eritemli zemin üzerinde
büller.
Afliran Serdar Z ve ark. |Lamotrijin kullan›m› ile iliflkili antikonvülzan hipersensitivite sendromu: Olgu sunumu 194
Olgu Sunumu
beksaklon eklendi. 1 mg/kg dozunda prednizolon tedavi-si baflland›. Serum fizyolojik ile ›slak pansuman sonras›n-da topikal antibiyotik uyguland›.
Tedavinin 10. gününde (Resim 4) yeni bül oluflmama-s› ve ateflin düflmesi üzerine steroid dozu azalt›ld›. ‹zleme-de, steroid dozu kademeli olarak düflülerek kesildi. Bir ay sonra lezyon yerlerinde hafif hiperpigmentasyon gözlen-di. Laboratuvar incelemesinde GGT, LDH düzeyleri ge-riledi, eozinofil say›s› ve CRP düzeyi normale döndü.
Tart›flma
Antikonvülzan hipersensitivite sendromu (AKHS); aromatik antiepileptiklerin (fenitoin, fenobarbital, karba-mazepin) kullan›m›yla ortaya ç›kabilen, atefl, deri dökün-tüsü ve iç organ tutulumu ile seyreden, fatal sonlanabilen bir sendromdur.2
Karbamazepin gibi s›k kullan›lan anti-konvülsanlarla bu reaksiyonun görülme riski yüksektir ve bu konuda dikkatli olunmal›d›r. Deri lezyonlar› makülo-papüler döküntüden, eritrodermi, purpura, atipik hedef lezyonlar ile fliddetli deri soyulmas› ve s›kl›kla müköz membran tutulumuna yol açan mortal seyirli TEN’e ka-dar de¤iflmektedir.1
Özellikle TEN ve Stevens-Johnson Sendromunda (SJS) di¤er organ tutulumlar› olmasa bile mortalite artmaktad›r.2
AKHS, genellikle ilaç kullan›m›-n›n ilk 2-6. haftas›nda (ortalama 3. hafta) atefl yükselme-si ile bafllar. Patojenezde, ilaca karfl› oluflan tokyükselme-sik, reak-tif oksijen radikalleri sorumlu tutulmaktad›r. Proteinlere ba¤lanan bu metabolitler immün duyarlanma ile çoklu organ tutulumuna neden olur, özellikle karaci¤erde di-rekt toksik etki yaparlar. Birçok antikonvülsan ayn› yol-dan metabolize oldu¤unyol-dan çapraz reaksiyon geliflebilir; özellikle bu durum ilaç seçiminde zorluk yaratmaktad›r.1,2 Lamotrijin güvenle kullan›lan bir antiepileptik olmas›na ra¤men, hastalar›n %8-20’sinde görülen hipersensitivi-teye ba¤l› deri döküntüleri önemli bir yan etkisidir.4
Ste-vens-Johnson Sendromu ve TEN gibi hayat› tehdit ede-bilecek deri reaksiyonlar› riski, ilaç valproik asitle birlik-te kullan›ld›¤›nda artmaktad›r.3
Karbamazepin ve leveti-rasetam kullanan olgumuzun tedavisine 3 hafta önce la-motrijin eklenmiflti. Levetirasetam güvenle kullan›lan, ilaç etkileflimleri oldukça az olan yeni kuflak bir antiepi-leptiktir.5
Literatürde levetirasetam kullan›m› ile SJS ve
TEN geliflen bir olguya rastlanmam›flt›r. Kombine anti-lepileptik kullan›m›nda ilaçlar›n glukuronidasyon meta-bolizmas› ile rekabete girerek birbirlerinin kan düzeyini artt›rd›¤› ve daha fliddetli deri reaksiyonlar›na yol açt›¤› bildirilmektedir.6,7
Lamotrijin tek bafl›na bu reaksiyonu bafllatm›fl olabilece¤i gibi, karbamazepin de lamotrijinle rekabete girerek daha fliddetli deri reaksiyonuna yol aç-m›fl olabilir.
Antikonvülzan hipersensitivite sendromundaki ek-zantematöz ya da makülopapüler deri döküntüleri enfek-siyöz hastal›klarla kar›flabilmektedir. Büllöz reaksiyon, yayg›n eritem ya da adeta hafllanm›fl görünümdeki deride frozen ile tam kat deri nekrozunun gösterilmesi TEN ta-n›s› koymada oldukça faydal›d›r.1
Toksik epidermal nek-rolizde tutulan vücut yüzeyinin yan› s›ra a¤›z, genital bölge ve konjonktiva tutulumu mortaliteyi olumsuz yön-de etkiler. TEN’yön-de mukoza tutulumu s›k görülmekle bir-likte mukoza tutulumu olmayan olgularda bulunmakta-d›r.8
Olgumuzda da belirgin mukoza tutulumu olmama-s›na ra¤men klinik ve histopatolojik bulgular TEN tan›-s›n› desteklemekteydi.
Bu sendromda deri bulgular›na yayg›n lenfadenopati, de¤iflik derecelerde iç organ tutulumu da efllik edebilmek-tedir. Hepatit, nefrit, pnömoni ve hematolojik bozukluk-lar iç organ tutulumunun göstergesidir. ‹ç organ tutulu-mu; ALT, AST, GGT, LDH, lökositoz, lenfositoz, eozi-nofili, atipik lenfositler, BUN, kreatin yüksekli¤i ile kan tablosuna yans›maktad›r.1,2,9
Hastam›z atefli olmas›
Olgu Sunumu
Türkiye Aile Hekimli¤i Dergisi | Turkish Journal of Family Practice | Cilt 14 | Say› 4 | 2010 195
niyle önce enfeksiyon hastal›klar› klini¤ine yat›r›ld›. Kan ve idrar kültürlerinde üreme olmad›. Ancak di¤er tetkikle-rinde GGT, LDH, CRP yüksekli¤i ve eozinofili saptan-mas› üzerine ateflin enfeksiyöz olmad›¤› düflünüldü. Olgu klinik, laboratuvar ve histopatolojik bulgular› ile AKHS olarak kabul edildi.
Antikonvülzan hipersensitivite sendromunda ilk ola-rak hipersensitivite geliflimine sebep olabilecek ilaçlar›n kesilmesi, lezyonlar›n yayg›nl›¤›na ba¤l› olarak destek te-davisinin düzenlenmesi gerekir. Özellikle TEN, koruyu-cu epidermisin ortadan kalkmas›na yol açt›¤› için, hasta steril flartlarda yan›k ünitesinde, yo¤un bak›m flartlar›nda destek tedavisi almal›d›r. S›v› replasman›, atefl ve enfeksi-yon kontrolü tedavide önemlidir.1,2,9
Baz› hastalar sorum-lu ilac›n kesilmesi ile iyileflebilir. Karaci¤er ya da böbrek tutulumu varsa ya da kiflinin genel durumu bozuksa has-ta yat›r›lmal›, kontrendikasyon yoksa sistemik steroid bafllanmal›d›r.2,7,9
Steroidler, TEN hastalar›nda artm›fl sepsis riskine ve yara epitelizasyonunda gecikmeye yol açabilir.1
Nadir görülen ve ölümcül olabilen bu ilaç reak-siyonunun tedavisinde yeri tart›flmak olan sistemik stero-idler hayat kurtar›c› da olabilmektedir. Kesin protokolü belirlenmemifl tedavide intravenöz immünglobulin (‹V‹G), siklofosfamid, plazmaferez, siklosporin, N-asetil sistein denenmifltir.1,2,7,9
Olgumuzda öncelikle kullanmakta oldu¤u karbama-zepin ve lamotrijin kademeli olarak kesildi, deri reaksiyo-nu riski daha düflük olan barbeksaklon4eklendi. Predni-zolon ve destek tedavisi ile hastal›k k›sa sürede kontrol alt›na al›nd›.
Antikonvülzan hipersensitivite sendromu daha s›kl›k-la aromatik antiepileptik kuls›kl›k-lan›m›na ba¤l› geliflir, ancak yeni kuflak antiepileptiklerden lamotrijin de bu sendroma neden olabilmektedir. Antiepileptik tedavi alan kiflilerde deride k›zar›kl›k, bül oluflumu, aç›klanamayan laboratu-var de¤erleri saptand›¤›nda, hastan›n dermatolo¤a yön-lendirilmesi ölüme yol açabilecek AKHS’nun erken tan›-s›n› sa¤layabilir. Bu olgu ile AKHS’nun 1. basamak he-kimlerine tan›t›lmas›, tablonun lamotrijin kullan›m›nda da geliflebilece¤inin vurgulanmas› amaçlanm›flt›r.
Kaynaklar
1. James WD, Berger TG, Elston DM. Andrew’s Deri Hastal›klar›. Çeviri ed. Aydemir EH. ‹stanbul, ‹stanbul Medikal Kitabevi, 2008: 117-8. 2. Baba M, Karakafl M, Aksungur VL ve ark. The anticonvulsant
hypersen-sitivity syndrome. J Eur Acad Dermatol Venereol 2003; 17: 399-401. 3. Jan M,M. Potentially serious lamotrigine-related skin rash. Neurosciences
2007; 12: 17-20.
4. Alvestad S, Lydersen S, Brodtkorb E. Cross-reactivity pattern of rash from current aromatic antiepileptic drugs. Epilepsy Res 2008; 80: 194-200. 5. Perucca E, Johannessen SI. The ideal pharmacokinetic properties of an antiepileptic drug: how close does levetiracetam come? Epileptic Disord 2003; 5: 17-26.
6. Staines AG, Coughtrie MW, Burchell B. N-glucuronidation of carba-mazepine in human tissues is mediated by UGT2B7. J Pharmacol Exp
Ther 2004; 311: 1131-7.
7. Kar›ncao¤lu Y, Özcan H, Sa¤lam H, Seyhan M. A case of Steven’s Johnson syndrome triggered by combined use of antiepileptics. T Klin J
Dermatol 2004; 14: 162-5.
8. Qadir SN, Raza N, Qadir F. Drug induced toxic epidermal necrolysis: two case reports. Cases J 2009; 2: 77-65.
9. Yavuz C, Gürgey E. Toksik epidermal nekrolizde tedavi yaklafl›mlar›.
Türkiye Klinikleri J Dermatol 2006; 16: 59-68.
Gelifl tarihi: 21.06.2010 Kabul tarihi: 15.10.2010 Çıkar çakıflması:
Çıkar çakıflması bildirilmemifltir.
‹letiflim adresi:
Dr. Nurhan Döner
Haydarpafla Numune E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi Deri ve Zührevi Hastal›klar Klini¤i, T›bb›ye Cad. No:40 Üsküdar ‹stanbul
Tel: (0216) 414 45 02
