T.C.
TRAKYA ÜN VERS TES
TIP FAKÜLTES
KARD YOLOJ ANAB L M DALI
Tez YöneticisiYrd.Doç.Dr.Ersan Tatl
ANEM K VE ANEM K OLMAYAN KALP
YETERS ZL KL HASTALARDA LEVOS MENDANIN
PRO NFLAMATUAR S TOK NLER, BEY N
NATR ÜRET K PEPT T VE MATR KS
METALLOPROTE NAZ-1 ÜZER NE ETK LER
(Uzmanl$k Tezi)
Dr.Mutlu BÜYÜKLÜ
TE,EKKÜR
E itimim süresince mesleki bilgi ve deneyimimi artt rmamda büyük ilgi ve yard mlar n gördü üm Anabilim Dal Ba(kan say n Prof.Dr.Arma an ALTUN’a, tezimin uzun süre yöneticili ini yapan ve çok büyük katk lar olan de erli hocam say n Prof.Dr.A.Turhan KÜRÜM’e, tezimin haz rlanmas nda büyük katk s olan hocam say n Yrd.Doç.Dr.Ersan TATLI’ya, Hematoloji Bölümü Ba(kan say n Doç.Dr.Muzaffer Demir’e, Biyoistatistik Bölümü Ba(kan say n Doç.Dr.Mevlüt TÜRE’ye, asistan, hem(ire ve teknisyen arkada(lar ma, manevi desteklerini esirgemeyen e(ime ve k z ma te(ekkür ederim.
S MGE VE KISALTMALAR
ADEI: Anjiyotensin Dönü(türücü Enzim nhibitörleri
AKD: Avrupa Kalp Derne i
ANP: Atriyal Natriüretik Peptid
ATP: Adenozin Trifosfat
BNP: Beyin Natriüretik Peptit
EPO: Eritropoetin
GFH: Glomerüler Filtrasyon H z
Hb: Hemoglobin
KBY: Kronik Böbrek Yetersizli i
KY: Kalp Yetersizli i
MI: Miyokard nfarktüsü
MMP: Matriks Metalloproteinaz
NP: Natriüretik Peptit
NT-proBNP: Amino Terminal pro Beyin Natriüetik Peptit NYKC: New York Kalp Cemiyeti
sAMP: Siklik Adenozin Monofosfat
Ç NDEK LER
G R , VE AMAÇ
... 1GENEL B LG LER
... 3KALP YETERS ZL 6 ... 3
KALP YETERS ZL 6 VE ANEM ... 3
KALP YETERS ZL 6 VE MATR KS METALLOPROTE NAZLAR... 7
KALP YETERS ZL 6 VE NATR ÜRET K PEPT TLER... 7
KALP YETERS ZL 6 VE S TOK NLER... 9
KALP YETERS ZL 6 VE POZ T F NOTROP K LAÇLAR ... 11
GEREÇ VE YÖNTEMLER
... 18BULGULAR
... 21TARTI,MA
... 27SONUÇLAR
... 30ÖZET
... 31SUMMARY
... 32KAYNAKLAR
………34EKLER
G R , VE AMAÇ
Kalp yetersizli i (KY), kalp i(levlerinde bozulma ve nörohormonal faaliyette art ( ile tan mlanan, ilerleyici, süregen bir sendromdur. KY, ya(am beklentisi kötü olan bir sa l k sorunudur. Ölüm tehlikesi, hafif belirtilerin varl nda y ll k %5-10 iken, belirgin belirtilerin varl nda %30-40’a kadar ç kmaktad r (1).
Kronik KY hastalar n n %15-20’sinde kalp kas lmas kötüle(erek belli aral klarla karars z hale gelir ve akut KY geli(ir. Yine akut KY, yeni olu(mu( bir hastal k örne in miyokard infarktüsü (M ) sonucu kardiyak karars zl k durumunda da geli(ebilir (2). Karars z KY’nin ileri tedavisi, pozitif inotropik olarak adland r lan hücre içi kalsiyumu etkileyerek kalp kas lmas n güçlendiren ilaçlar n infüzyonuna dayanm (t r. Bu tedavinin amac , hastalar karars z dönemden ç kartmak ve intravenöz tedavi d ( ndaki tedavilerin uygun biçimde yeniden düzenlenmesini sa lamakt r. Bu nedenle intravenöz ilaç tedavisi, ili(kin hemodinamik bozukluklar n h zla düzeltilmesini amaçlar. Levosimendan ciddi kronik KY’nin akut karars zl tedavisinde kullan lan, miyofibrilleri kalsiyuma kar( duyarl la(t rma ve adenozin trifosfata (ATP) duyarl vasküler potasyum kanallar n açma gibi ikili düzenekle kalbe destek sa layan, yeni bir intravenöz tedavidir (3). Kalsiyum duyarl la(t rma, hücre içi kalsiyumu artt rmaks z n meydana geldi inden, levosimendan aritmik ve direnç geli(imi gücüne sahip de ildir (3). Levosimendan’ n ATP’nin düzenledi i potasyum kanallar yla etkile(ime girmesine ba lanan tamamlay c vazodilatatör etkisi, toplam kardiyak i( yükünü yararl biçimde azaltmaktad r. Ayr ca levosimendan, miyokard n oksijen gereksiniminde herhangi bir art (a neden olmaks z n bu yararlar sa lamakta olup, beta blokerlerle birlikte uygulanabilme yetene ine sahiptir (4). Levosimendan, KY olan hastalar n kardiyovasküler i(levinin ve kötüle(mi( organ perfüzyonunun düzeltilmesini
destekler. Diüretik, anjiyotensin dönü(türücü enzim inhibitörleri (ADE ) ve beta adrenerjik blokerler gibi geleneksel ilaçlarla tedaviye yan t vermeyen, semptomatik, sistolik yetersizli e ba l geli(en dü(ük at m hacimli KY olan ve hipotansiyonu olmayan hastalar n k sa süreli tedavisinde önerilmektedir (5).
Kalp yetersizli inde, dü(ük kalp debisi nedeniyle kan ak m bozulan organlardan biri de hemopoetik sistemdir. KY’de hemopoetik sistemin etkilenmesi sonucu olu(an anemi KY olan hastalarda belirtilerin kötüle(mesine ve tedaviye direnç geli(mesine neden olur (6). Anemi, KY’de durumu kötüle(tirici bir faktördür ve tedavi edilmesi gerekmektedir. Ancak akut KY’de ço u zaman anemiyi düzeltecek kadar zaman bulunamaz.
Proinflamatuar sitokinlerin sol ventrikülün yeniden biçimlenmesine öncülük etme ve kas lma i(levi bozuklu una yol açma gibi de i(ik düzenekler yoluyla kardiyovasküler i(levin de i(tirilmesine katk da bulunduklar yap lan çal (malarla gösterilmi(tir (7). KY’nde proinflamatuar sitokinlerin kandaki düzeylerinin artt ve bu art ( n ölüm ile do ru orant l oldu u saptanm (t r (8). Beyin natriüretik peptit (BNP), 108 aminoasit içeren proBNP’nin y k lmas yla olu(an bir hormondur. Ventriküler hacim ve bas ç yükü art ( na cevap olarak, kardiyomiyositlerden sal n r. Plazma BNP düzeyleri, sol ventriküler bozuklu u olan hastalarda yüksektir. KY belirtilerinin (iddeti ve ya(am beklentisi ile ili(kilidir (9). Plazma amino terminal proBNP (NT-proBNP) yo unluk de i(iklikleri, kalp yetmezli inin tedaviye cevab n iyi bir (ekilde yans t r (10). Matriks metalloproteinazlar (MMP) hücre d ( yap n n düzenlenmesinde rol oynayan geni( bir enzim toplulu udur. Yap lan çal (malarda, kardiyak yeniden (ekillenme ve KY ilerlemesinin güçlü belirteçleri olduklar kan tlanm (t r (11,12).
Levosimendan’ n akut KY tedavisinde etkinli i, yap lan geni( ölçekli çal (malarla ortaya konmu(tur (4,13). Ayr ca KY’de serum düzeyleri artm ( olan proinflamatuar sitokinler, BNP ve MMP’ler üzerine etki ederek serum düzeylerini azalt r (14-16). Ancak bu çal (malarda levosimendan n etkinli i, anemisi olan ve olmayan hastalar n alt grup ayr ( m yap larak ara(t r lmam (t r. Bizim ara(t rmam zda, NYKC (New York Kalp Cemiyeti) s n f 3 ve 4 olan, geleneksel KY tedavisine cevap vermeyen, pozitif inotropik destek tedavisine ihtiyac olan hastalar, anemisi olan ve olmayan (eklinde iki gruba ayr lm (t r. Geleneksel tedaviye ek olarak uygulanan intravenöz levosimendan tedavisinin, anemisi olan ve olmayan KY hastalar nda, olumsuz olarak artan proinflamatuar belirteçler, NT-proBNP ve MMP’ler üzerine olan etkisi ara(t r lm (t r.
GENEL B LG LER
KALP YETERS ZL 6
Kalp yetersizli i, kan n at l m veya dolumu ile ilgili yap sal ve fonksiyonel kalp hastal klar ndan kaynaklanan, nefes darl ve çabuk yorulma, h zl nefes alma, kalp h z n n artmas , pulmoner raller, kardiyomegali, ventriküler galo sesleri ve periferik ödem gibi de i(ken belirti ve bulgularla kar( m za ç kan, karma( k bir klinik sendromdur. Sadece volüm yüklenmesi ve doku perfüzyon yetersizli inin semptom ve bulgular ile karakterize bir durum de il, ayn zamanda nörohormonal aktivasyonun e(lik etti i, ilerleyi(i önlenebilir biyolojik bir bozukluktur (1).
Kalp yetersizli i olgular hastaneye en s k dekompanse KY klini i ile müracaat ederler. Dekompanse KY’nin genel olarak kabul edilmi( bir tan m olmamakla birlikte, ya kronik KY’nin herhangi bir nedenle daha da kötüle(mesi, ya da akut durumu kötüle(tirici bir olayla hastada ani a r KY klini inin geli(mesidir (17). Dekompanse KY tedavisine al nan cevap; mevcut kalp hastal na ve diabetes mellitus, kronik böbrek yetersizli i (KBY), akci er hastal klar ve anemi gibi birlikte bulunan di er sistem hastal klar ile ili(kilidir (17).
KALP YETERS ZL 6 VE ANEM
Akut ve kronik KY yönetiminde aneminin tedavisi büyük öneme sahiptir. KY çe(itli nedenlerle anemiye yol açarken, anemi de KY olu(umuna, ilerlemesine ve tedavide dirence neden olup, k s r bir döngüye yol açar.
Dünya Sa l k Örgütü’nün yapt tan mlamaya göre anemi; erkeklerde hemoglobin (Hb) <13g/dl, kad nlarda Hb <12g/dl olarak belirtilmi(tir (18). KY (iddeti ile anemi derecesi ve s kl aras nda do ru orant mevcuttur. Yap lan bir çal (mada NYKC s n f 1 olan
hastalarda anemi oran %9,1 iken NYKC s n f 4 olan hastalarda %79,1 oldu u bulunmu(tur (19). Tablo 1’de, yak n zamanda yap lm ( üç büyük KY çal (mas nda anemi prevalans gösterilmektedir.
Tablo 1. Klinik çal$@malarda kronik kalp yetersizliCinde anemi prevalans$
Çal$@ma (Kaynak) Cinsiyet Tan$mlama (g/dl) Prevalans (%)
COPERNICUS (20) E+K <12,5 19 K <12 16,6 ELITE II (21) E <12 7,2 K <11 9,0 Val HeFT (22) E <12 9,0 E: erkek, K: kad n
Kalp YetersizliCinde Anemi
Kalp yetersizli inde bir çok durum anemi olu(umuna katk da bulunabilir (19). Bu durumlar:
1) Al m azalmas , malabsorbsiyon ve proflaktik aspirin kullan m na ba l kronik kanama nedeniyle geli(en demir eksikli i,
2) KY hastalar nda s k bulunan KBY nedeniyle eritropoetin (EPO) üretiminin azalmas (23,24),
3) KY’de izlenen proteinüri nedeniyle EPO ve transferrinin renal kayb sonucu geli(en eksiklikleri,
4) Yüksek doz ADE kullan m na ba l geli(en EPO üretim azalmas ve kemik ili inde EPO duyars zl geli(mesi,
5) KY’de artan sitokinlerden özellikle tümör nekrotizan faktör alfa (TNF-alfa)’n n, kemik ili inde EPO duyarl l n azaltmas (25),
6) Hemodilüsyon sonucu kan Hb düzeyinin göreceli azalmas (26),
Yukar da da bahsedildi i gibi birçok tan mlanm ( anemi nedeni vard r. skemik KY hastalar nda aspirin kullan m ile olu(abilen kronik kan kayb veya alkolik kardiyomiyopati hastalar nda al m yetersizli i sonucu demir eksikli i geli(ebilir (27). KY’de kullan lan ADE , artm ( olan EPO üretimini azaltarak, göreceli EPO yetersizli ine neden olurlar (28).
Kalp yetersizli i olan hastalarda doruk egzersiz tolerans , kan n oksijen ta( ma kapasitesi ile ili(kilidir (29). Oksijen sunum yetersizli i, kalbin fonksiyon bozuklu una katk da bulunabilir. Anemi, egzersiz kapasitesinde azalma, semptomlarda kötüle(me ve kötü prognozla ili(kilidir. Sol ventrikül yetersizli i olan hastalarda anemi, mortalite için ba ms z bir risk faktörüdür (29). Geni( epidemiyolojik çal (malar sonucunda, Hb ve hayatta kalma
aras nda U e risi (eklinde bir ili(ki oldu u görülmü(tür (30,31). Hb için U e risinde 14,5-15,4 g/dL aral nda prognoz en iyidir. KY hastalar nda anemi kötü hemodinamik fonksiyon, dü(ük glomerüler filtrasyon h z (GFH), dü(ük serum albümin, serum kolesterol ve vücut kitle indeksi, KY semptomlar n n kötüle(mesi ve dü(ük hayatta kalma oran ile ili(kili bulunmu(tur (32). Hb düzeyi ile ilerlemi( KY olan hastalarda kötü prognoz, dü(ük egzersiz kapasitesi ve semptomlarla önemli derecede ili(ki bulunmu(tur (33). Yine Hb de erinde her 1 g/dL azalma, hayatta kalma oran n %13 azaltt tespit edilmi(tir (33). Kosiborod ve ark. (34)’n n yapt bir çal (mada 65 ya( n üstünde ve KY olan 2281 hasta incelenmi(tir. Hematokrit de erinde %1 oran nda azalma, 1 y ll k mortalitede %2 art ( ile ili(kili bulunmu(tur. Dü(ük hematokrit de eri tekrarlayan hastaneye yat ( oran n da artt rm (t r (34). Bu nedenlerden dolay , KY’de aneminin yo un (ekilde tedavisinin gereklili i vurgulanm (t r (35).
Anemide Kalp YetersizliCi
Anemi, kalp hastal olmayan ki(ilerde KY’ne neden olabilir. Bu ki(ilerde transfüzyon ile aneminin düzeltilmesi, KY’ni düzeltebilir (36). Anemi doku hipoksisine neden olur. Doku hipoksisi sonucu geli(en vazodilatasyon hipotansiyona yol açar ve bu durum sempatik sinir sistemini aktive eder. Sempatik sistemi aktivasyonu, periferal vazokonstrüksiyona ve ta(ikardiye neden olur. Renal vazokonstrüksiyon sonucu renin anjiyotensin aldosteron sistemi aktive olur. Artan anjiyotensin II, renal ve periferal vazokonstrüksiyona yol açarak, aldosteron üretimini daha da artt r r. Renal ak m azalmas na ba l GFH azal r ve s v birikimi olur. Renal yetersizlik, EPO üretimi azalmas na ba l anemi geli(imine katk da bulunur. Aldosteron art ( da s v birikimine katk sa lar. Belirgin s v art ( , ventriküler dilatasyon, santral ve periferal ödeme neden olabilir. Uzun dönemde bir taraftan kalp at m volümü ve kalp h z n artt r rken, di er taraftan anemi, kan n oksijen ta( ma kapasitesinin azalmas na neden olmaya devam eder. Bu nedenle kalp yeniden yap lanmaya u rar ve ventriküller dilate olur. Sonuçta miyokardiyopati ve KY geli(ir. KY sitokin art ( na, sitokin art ( ise aneminin derinle(mesine neden olur.
Kardiyo-Renal Anemi Sendromu
Kalp yetersizli i ile KBY aras nda, anemi olu(umu aç s ndan bir k s r döngü mevcuttur. KY, renal fonksiyonlar bozarak EPO üretimini azalt r. EPO azalmas , anemi olu(umuna katk da bulunur. Anemi ise hem KY hem de KBY’yi olumsuz etkiler. Bu
döngüye kardiyo-renal anemi sendromu ad verilir. Bu k s r döngüden kurtulman n tek yolu, yo un KY ve anemi tedavisidir.
Renal fonksiyonlar n bozulmas n yava(latmak, kardiyak fonksiyonlar düzelterek, renal kan ak m n ve GFH’yi artt r r. Ayr ca renal fonksiyonlar n düzeltilmesi iki aç dan önemlidir. Birincisi, yükselmi( serum kreatinin düzeyi KY hastalar nda ölüm için majör risk faktörüdür (37-39). kincisi, renal fonksiyonlarda bozulman n devam etmesi, bir süre sonra diyaliz ihtiyac n kaç n lmaz k lar.
Kalp YetersizliCinde Anemi Tedavisi
Kan transfüzyonu, KY’de tart ( lan bir konu olmaya devam etmektedir. Kardiyovasküler hastal klarda hematokrit düzeyinin >30 olmas gerekti i, kan ta dayal de ildir (40). Kan transfüzyonunun, infeksiyon bula(ma olas l ve immün sistemi bask lay c etkisi bulunmaktad r. Bu konu ile ilgili yap lan çal (malardan birinde, kan transfüzyonu ile anemi düzeltildikten sonraki 30 günlük takipte, mortalitede anlaml bir fark izlenmemi(tir (41). Bu durum, KY olan hastalarda, anemi tedavisindeki günlük uygulamalarda yerini almam (t r.
Rekombinant insan eritropoetini, anemisi olan KBY hastalar nda temel tedavi haline gelmektedir. KY’nde kullan m konusunda küçük çal (malar yap lm (t r. lk yap lan, kontrol grubu olmayan, 26 KY hastas ndan olu(an bir çal (mada; anemi, EPO ve intravenöz demir ile tedavi edilmi(tir. Ortalama 7,2 ay takip sonucunda Hb 10 g/dL’den 12 g/dL’ye, sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu %27’den %35’e yükselmi(, hastaneye yat ( oran %91 azalm ( ve diüretik kullan m ihtiyac azalm (t r (19). kinci bir çal (ma yine ayn grup hastada kontrol grubu al narak yap lm (t r. Tedavi alan grupta sonuçlar, kontrol grubuna göre daha iyi bulunmu(tur (42). Üçüncü çal (ma ise plasebo kontrollü, çift kör ve randomize olarak düzenlenmi(tir (43). Tedavide yaln z EPO kullan lm ( ve pik oksijen tüketimi de erlendirilmi(tir. Bu çal (mada, egzersiz performans ndaki düzelme, hem dilüsyonel, hemde dilüsyonel olmayan anemi durumlar n n her ikisinde de gözlenmi(tir. Dilüsyonel anemisi olan hastalarda k rm z kan hücre art ( s ras nda, total plazma volümü art ( olmam (t r. Bu durum diüretik kullanma ihtiyac n azaltm (t r (44).
Eritropoetin kullan m , son dönem diyaliz ba ml KBY hastalar nda, ya(am kalitesini artt r r (45). Geleneksel olarak eritroid öncül hücrelerin ço almas n uyarsa da, birçok hücre ve doku üzerinde etkileri bilinmektedir. Endotel hücrelerini uyararak proliferasyon ve anjiyogenez üzerine yararl etkiler gösterir (46). Bunun yan nda trombositleri aktive ederek, tromboz riski art ( na da yol açabilir. Bu aç klamalar ( nda, bu bulgular destekleyecek ve
EPO etkisini deneyecek ilave çal (malara ihtiyaç vard r. Göreceli olarak (iddetli anemisi olan (Hb<11 g/dL) ve KBY birlikteli i olan (GFH<40ml/dk) hastalara EPO uygulamas , büyük yarar sa layacakt r (44). EPO’nun s k aral klarla cilt alt na uygulanmas , kullan m n s n rlayan önemli bir faktördür. Bu amaçla üretilen darbepoetin alfa, uzun yar lanma ömrüne sahiptir ve 1-2 hafta aral klarla kullan labilir (47). Bu ilac n KY’de kullan m konusunda çal (malar sürmektedir.
KALP YETERS ZL 6 VE MATR KS METALLOPROTE NAZLAR
Matriks metalloproteinazlar; ekstrasellüler matriks ile bazal membran komponentlerini parçalama yetene ine sahip olan ve aktif bölgesinde çinko içeren homolog bir enzim ailesidir. MMP ailesinin önceden tan mlanm ( 7 üyesine birçok yeni metalloproteinazlar n eklenmesi ile bugün 18’den fazla enzim bildirilmektedir.
Montfort ve Perez-Tamayo (48), 1975 y l nda normal miyokardiyumda kollagenazlar n mevcut oldu unu göstermi(lerdir. Kollagenazlar, substratlar n n bulundu u interstisyumda yerle(ik olurlar. Miyokardiyal MMP, fibroblast benzeri hücreler, inflamatuar hücreler gibi kardiyomiyositler taraf ndan üretilirler. Büyük ço unlu u, etkisiz (latent form) yap dad r. Kalbin çe(itli patolojik durumlar nda üretimleri artar ve etkili hale gelirler. Baz çal (malarda, insan, rat ve domuz kalbinde, MI sonras ndaki yeniden yap lanma döneminde MMP-1, -2, -3 ve -9 üretiminde ve aktivitesinde art ( gösterilmi(tir (49,50). Ara(t rmalarda, MI sonras miyokardiyal MMP aktivitesinin kesin zaman farkl olmas na ra men, birinci günden önce ba(lay p giderek artt tespit edilmi(tir (51). nfarkt sonras MMP aktivitesinde art ( olmas , MMP’nin kalpte onar m safhas ndaki rolünü güçlü (ekilde destekler. MI sonras sol ventrikül yeniden yap lanmas ve iyile(me dönemi süresince MMP görevi, MMP inhibitörlerinin kullan ld ve genetik olarak düzenlenmi( farelerdeki çal (malarda ayd nlat lmaya ba(lanm (t r. Rohde ve ark. (52), farelerde MI sonras 4. günde geni( say da MMP inhibitörü ile sol ventrikül dilatasyonunda azalmay ilk olarak in vivo ortamda göstermi(lerdir.
KALP YETERS ZL 6 VE NATR ÜRET K PEPT TLER
Natriüretik peptit (NP) ailesi; atriyal NP (ANP), BNP ve bunlara ek olarak yap sal aç dan benzer, büyük oranda santral sinir sistemi ve endotel kökenli olan C-tipi NP, böbrekten köken alan ürodilatin ve halihaz rda önemi bilinmeyen dendroaspis NP olarak adland r lan üç ayr peptitten olu(ur (53-55). Bunlar n kardiyak kökenleri dikkate al nd nda, ANP ve BNP, KY’yi de kapsayan kardiyak bozukluklarda daha çok anlam ta( maktad r.
Yap sal aç dan birbirine benzeyen ANP ve BNP, miyositlerdeki gerilmeye yan t olarak sentezlenirler, fakat farkl düzeylerde ve farkl (ekilde kontrol edilirler. ANP, ba(l ca atriyumlarda, duvar üzerindeki gerilimin artmas na yan t olarak sentezlenir ve depo granüllerinden kotrollü olarak sal n r; bu granüllerde önceden yap lm ( ANP bulunabilir (56). BNP, daha çok ventriküler kardiyomiyositlerde anl k üretilir, depo edilmez ve gen transkripsiyonu düzeyinde denetlenir. BNP’nin sal n m , transmural bas nc n ve hacmin artmas yla tetiklenir (57). Hem ANP hem de BNP, prohormona dönü(mek üzere hücre içinde de i(im gösteren ve sadece bir sinyal peptidi ta( yan öncü proteinler (preprohormonlar) olarak sentezlenir. Prohormonlar daha da parçalanarak biyolojik olarak inaktif N-terminal parçalar na ve aktif hormonlara ayr l rlar. BNP, biyolojik olarak aktif 32 aminoasitli BNP’ye ve proBNP’nin biyolojik aç dan inaktif NT-proBNP’ye ayr (t r l r. BNP’nin biyolojik eylemleri aras nda vazodilatasyon, diürez, natriürez ve renin anjiyotensin aldosteron sistemi, sempatik sistem, arjinin-vazopresin ve endotelinin etkilerinin inhibisyonu say labilir (58). Bu peptitler ayr ca, fibrozisi ve hipertrofiyi inhibe eden parakrin etkilere sahiptirler ve diyastolik i(levi güçlendirirler (59,60). Kalbin odac klar na binen herhangi bir yük ve/veya bask , NP’lerin üretimini ve sal n m n uyaraca ndan, bunlar n miktar n n artmas , sol ventrikülde i(lev bozuklu u olan hastalarda, etyoloji ne olursa olsun, a( r yüklenmeyi veya KY’yi yans t r. Son y llarda haz rlanm ( olan baz klavuzlarda NP’lerin, KY tan s nda yard mc olarak kullan lmas önerilmi(tir (61-63).
Beyin NP’nin tan da kullan m na ili(kin en geni( çal (mada dispne nedeniyle acil servise ba(vuran 1586 hastadan h zl test ile BNP düzeyleri saptanm (t r (64,65). BNP düzeyi, dispne nedeni olarak KY’yi tan mlamada klinik veya di er laboratuar bulgular ndan daha do ru bir tahmin yap lmas n sa lam (t r. NT-proBNP testi ile de benzer (ekilde destekleyici sonuçlar elde edilmi(tir (66,67). Yak n tarihte yay nlanm ( olan bir çal (mada acil servise dispne ile ba(vuran 600 hasta ileriye dönük olarak incelenmi(tir (67). KY oldu una karar verilmi( 209 hastada ortalama NT-proBNP düzeyi 4054 pg/ml bulunurken, KY olmayanlarda bu de er 131 pg/ml’dir (P<0,001). Ya( <50 olan hastalar için >450 pg/ml ve >50 olan hastalar için >900 pg/ml s n r de erlerinde NT-pro BNP, KY tan s nda hem duyarl hem de özgül bulunmu(tur. NT-proBNP de erinin <300 pg/ml olmas , KY’nin %99’luk bir olumsuz öngördürücü de er ile d (lanmas n sa lam (t r.
Beyin NP düzeyi, KY d ( nda ya(l larda, kad nlarda, böbrek yetmezli i olan hastalarda, akci er hastal nda, malignitelerde, beta-bloker tedavisi alanlarda ve kalbin ventriküllerine binen yükü artt ran her durumda yükselir (68). Di er taraftan BNP düzeyi, obez ki(ilerde ve ani pulmoner ödemi olan hastalarda yalanc bir dü(üklük gösterir. Ani
pulmoner ödemde, ventriküllerin BNP’yi üretip salarak bu peptidin dola( mdaki düzeyini artt rmaya yetecek zaman yoktur. Bu testin en yararl oldu u hasta grubu, öykü, fizik muayene ve akci er grafileri KY’yi dü(ündüren fakat tan koydurucu olmayan hastalard r.
Beyin NP ve NT-proBNP düzeyleri, KY’nin (iddeti ile ili(kilidir (69,70). Plazma BNP ve/veya NT-proBNP düzeylerinin, hem akut hem de kronik KY’de, toplam mortalite, kardiyovasküler mortalite ve KY’ye ba l hastanede yat (lar için ba ms z bir öngördürücü oldu unu do rulayan çok say da kan t bulunmaktad r (71-79). Acil servise dispne ile ba(vuran hastalarda, ba(vuru an nda ölçülen BNP düzeyleri, izleyen alt ay içindeki kardiyak olaylar için yüksek düzeyde öngördürücü bulunmu(tur (75).
Troughton ve ark. (10) taraf ndan yap lan bir pilot çal (mada, dekompanse KY olan 69 hasta, önceden belirlenmi( bir klinik ak ( (emas na göre ya da seri plazma örneklerinde NT-proBNP düzeylerine göre tedavi edilmek üzere randomize edilmi(tir. BNP ile yönlendirilen grupta, 200 pmol/l’in (yakla( k 1700 pg/ml) üzerindeki NT-proBNP, klinik e(ik geçilmese de tedavinin yo unla(t r lmas na neden olmu(tur. Ortalama 9 ay 15 günlük izlem süresinin sonunda BNP ile yönlendirilmi( grupta, klinik prognozun anlaml ölçüde daha iyi oldu u görülmü(tür. Çok merkezli bir çal (mada NYKC s n f 2-4 KY olan 220 hasta, BNP ya da klinik ile yönlendirilmi( tedavi almak üzere randomize edilmi(tir. Ortalama 15 ayl k bir izlem döneminde, klinik bulgu ile k yasland nda BNP grubunda, anlaml ölçüde daha az say da ölüm veya KY’ne ba l hastanede yat ( saptanm (t r. (80).
BNP ve NT-proBNP, KY olan hastalar n yönetiminde önemli bir at l md r. Günümüze kadar elde edilmi( olan gözlemsel veriler, BNP ve NT-proBNP’nin hem akut hem de kronik KY’de tan koydurucu ve prognostik de erini do rulam (t r.
KALP YETERS ZL 6 VE S TOK NLER
Sitokinler, bir organdaki hücre içi ileti(ime arac l k eden, molekül a rl 6000 ile 60000 aras nda de i(en küçük protein molekülleridir. Endokrin hormonlar n tersine özel salg bezlerince de il, çe(itli doku ve hücreler taraf ndan üretilir. Etkilerini ço unlukla kom(u hücrelerde ya da üretici hücre üzerinde gösterir ve bask n sistemik etkileri yoktur. Sitokinlerin ço unlu u de i(ik dokular ve hücreler üzerinde çok çe(itli biyolojik etkilerde bulunur ve farkl sitokinler ayn hücre tipi üzerinde birbirine benzeyen etkiler ortaya ç karabilir. Bugüne kadar yap sal olarak birbirine benzemeyen ve genetik aç dan da ba lant s z 100’ün üzerinde sitokin belirlenmi(tir. Bu sitokinlerden birkaç KY’nin patogenezindeki rolleri ve tedavi hedefi olmalar nedeniyle ilgi uyand rm (t r (Tablo 2). Proinflamatuar sitokinler sol ventrikülün yeniden (ekillenmesine öncülük etme, kontraktil
disfonksiyona yol açma ve miyokardiyal beta adrenerjik reseptörlerin azalmas gibi de i(ik mekanizmalar yoluyla kardiyovasküler fonksiyonun de i(tirilmesine katk da bulunmaktad r (7,8).
Tablo 2. Çe@itli sitokinler, kaynaklar$ ve etkileri
Sitokin KaynaC$ Kalbe etkileri
IL-1 Makrofajlar Negatif inotropik
IL-2 T lenfositleri ve endotelyal hücreler
Negatif inotropik IL-6 Makrofajlar, T lenfositleri ve
endotelyal hücreler
Negatif inotropik Hipertrofi
TNF-alfa Makrofajlar, endotelyal hücreler, miyositler
Negatif inotropik
Protein sentezi ve kapiller geçirgenlik art ( Ka(eksi
IL: interlökin, TNF-alfa: tümör nekrotizan faktör-alfa
lk defa 1975 y l nda Carswell ve ark. (81) taraf ndan tan mlanan TNF, endotoksine cevap olarak ortaya ç kan ana sitokindir. TNF’nin iki izoformu (TNF-alfa ve TNF-beta) bulunmu(tur; bunlardan serumda daha fazla bulunan ve kardiyak etkilerden sorumlu olan TNF-alfa’d r. TNF-alfa’n n bir taraftan fibroblast ve mezenkimal hücre proliferasyonunu do rudan veya büyüme faktörlerini artt rarak uyard , di er taraftan da endotelyal hücrelere toksik etkiler gösterdi i ve proteaz, kollagenaz ve ara(idonik asit metabolitleri gibi doku harabiyetine yol açan döngüyü harekete geçirdi i bildirilmi(tir (82).
Kalp yetersizli i hastalar nda proinflamatuar bir sitokin olan TNF-alfa’n n, dola( mdaki seviyesinin artm ( oldu u 1990 y l nda Levine ve ark. (83) taraf ndan bildirilmi(tir. O zamandan beri KY’nin ileri evrelerinde TNF-alfa gibi proinflamatuar sitokinlerin anormal miyokardiyal yap n n ve fonksiyonunun düzenlemesinde çok önemli rol oynayabileceklerine ili(kin bir çok çal (ma ortaya ç km (t r. Deneysel olarak TNF-alfa’n n sürekli infüzyonu zamana ba ml bir (ekilde sol ventrikül fonksiyonunda azalmaya yol açar ve eri(kin kardiyak miyositlerinde hipertrofik bir büyüme yan t na neden olur (84). Çok miktarda üretim oldu unda, TNF-alfa dola( ma ç kar ve endokrin bir hormon olarak etki göstermeye ba(lay p metabolik y k ma ve ka(eksiye yol açar. Fare modelinde TNF-alfa’n n a( r ekspresyonu kardiyomiyopati ile uyumlu bir fenotipe yol açar (85). TNF-alfa’n n kalpteki etkisi negatif inotropi ile s n rl kalmay p, yetersizlikli kalpte görülen intrasellüler de i(ikliklerden de sorumludur. TNF-alfa’n n kalpteki bu de i(ikliklere ba(l ca MMP vas tas yla yol açt dü(ünülmektedir (86).
KALP YETERS ZL 6 VE POZ T F NOTROP K LAÇLAR
notropik ilaç kullan m , dekompanse KY’de k sa dönem tedavi hedeflerinden olan semptomatik ve hemodinamik iyile(meyi sa lar (17).
Dijital Deriveleri (Kardiyak Glikozitler)
Hem normal, hem de yetmezlikli kalplerde, kalp kas n n kas lma h z n ve miktar n artt rarak kardiyak performans artt r rlar. Kalp h z nda art ( yapmadan pozitif inotrop etkinlik gösterdikleri için miyokardiyal enerji kullan m n beta adrenerjik agonist ya da yüksek dozda fosfodiesteraz inhibitörleri kadar artt rmazlar (87). KY’nin akut döneminde kardiyak indeksi düzeltirken, pulmoner kapiller bas nc n azalt r. Kalp h z n , miyokard n oksijen tüketimini azalt r ve diyastolik dolu( zaman n art r r.
Digoksin ile yap lan iki çekilme çal (malar nda, kronik digoksin kullanmakta olan sistolik KY’li hastalarda digoksin tedavisi kesildi inde, KY semptomlar nda art ( olmu( ve hastaneye tekrar yat ( s kl artm (t r (88,89). Morbidite ve mortaliteyi ara(t ran bir çal (mada, digitalin uzun dönem mortaliteyi etkilemedi i, ancak hastanede yat ( oran n azaltt saptanm (t r (90). Bu çal (mada mortalitenin, serum digoksin düzeyi ile do ru orant l olarak artt görülmü(tür. Ayr ca ba(ka çal (malar n verileri göstermi(tir ki, digoksinin ventriküler fonksiyon ve nörohormonal aktivasyon üzerine olan olumlu etkileri 0,5-1,0 ng/ml gibi dü(ük serum düzeylerinde gerçekle(mektedir (91).
Avrupa Kalp Derne i (AKD) kardiyak glikozidleri, atriyal fibrilasyonu olan çe(itli derecede KY’de, sistolik disfonksiyon olmasa da kullan labilir (öneri düzeyi s n f 1, kan t düzeyi B), atriyal fibrilasyon varl nda beta blokerlerle h z kontrolü amac yla kullan labilir (öneri düzeyi 2a, kan t düzeyi B), yeniden hastaneye yat ( oran n azaltmas nedeniyle (iddetli KY olan ve di er tedavileri kullanan sinüs ritmindeki hastalarda da kullan labilir (öneri düzeyi 2a, kan t düzeyi A) (eklinde önermektedir (92).
Beta Adrenerjik Agonistler
Tüm beta adrenerjik agonistler, miyosit yüzeyindeki beta reseptörleri aktifle(tirerek G-proteinleri yolu ile miyosit içinde adenil siklaz enziminin etkisini artt r r. Bunun sonucunda ATP’den sAMP üretimi artar. Olu(an bu hücre içi ikincil haberci, sarkoplazmik retikulumdan kalsiyum sal n m n artt r r (Pekil 1) (93). Yetmezlikli insan kalbinde beta adrenerjik yollar n, G-proteinler ve adenil siklazdaki de i(im sonucu, hassasiyetleri azal r (94). Ancak dekompanse KY ile ba(vuran hastalar n büyük ço unlu u, d (ar dan verilen beta adrenerjik agonistlere halen belirgin pozitif inotropik yan t verebilecek durumdad rlar.
,ekil 1: Pozitif inotropik ilaçlar$n hücresel düzeyde inotropik etki mekanizmalar$ (93).
BAR: beta adrenerjik reseptör, ATP: adenozin trifosfat, FDE: fosfodiesteraz enzimi, sAMP: siklik
adenozin monofosfat, Ca: kalsiyum, TM: tropomiyozin, TnC: troponin-C
Dopamin: Dopamin endojen bir katekolamindir ve katekolamin sentezi yolunda
norepinefrin için bir öncüldür. Direkt etkisi ile postsinaptik D1 reseptörler ve kan damarlar ile böbrekte bulunan presinaptik D2 reseptörler üzerine etkilidir. Beta 1, beta 2 ve alfa 1 reseptörleri üzerine dü(ük ba lanma kapasitesine sahiptir. Dü(ük dozlarda (Q2 mcg/kg/dk) splanknik ve renal arteriyal yatakta vazodilatasyon yapar. Vasküler ve miyokardiyal nöronlardan norepinefrin sal n m n 2-5 mcg/kg/dk dozlar nda artt rarak, periferik damar direncini artt r r. Kardiyak beta reseptör aktivasyonuna da neden olur. Beta ve alfa adrenerjik reseptörleri 5-15 mcg/kg/dk gibi yüksek dozlarda etkileyerek kalp h z art ( ve periferik vazokontrüksiyon etkisi daha da belirgin hale gelir. KY’de a zdan kullan lan bir katekolamin olan pirbuterol ile tedavi, %32’lik bir mortalite ile sonuçlanm (, beta 1 selektif parsiyel agonist xamaterol ise, mortalitede belirgin artma meydana getirdi i için etkinlik ve yararl l k çal (mas erkenden sonland r lm (t r (95).
Dopamin, >2 mcg/kg/dk dozunda hipotansiyonla seyreden akut KY’de bir inotropik olarak, <2-3 mcg/kg/dk dozunda ise hipotansiyon ve dü(ük üriner ak m ile olan dekompanse KY’de diürez ve renal kan ak m n düzeltmek amac yla kullan labilir. Bu amaçlarla dopamin kullan m AKD’ye göre öneri düzeyi 2b ve kan t düzeyi C’dir (5).
Dobutamin: Hem beta 1, hem de beta 2 adrenerjik reseptörleri 3:1 oran nda uyar r.
Plazma yar lanma süresi 2 dakikad r. Uzun süreli kullan m nda (24-48 saatten fazla) duyarl l k azalmas geli(ir. Kullan mdan önce yüksek doz beta bloker kullan m varsa etkinli i azal r. Dü(ük dozlarda (Q5mcg/kg/dk) orta derecede vazodilatasyon olu(turarak ard yükü azalt r, at m volümünü artt r r. Yüksek dozlarda vazokonstrüksiyona neden olur. Kalp
h z na etkisi doza ba ml olarak artar. nfüzyon s ras nda hem ventriküler hem de atriyal aritmi geli(me riski mevcuttur. Bu etki doza ba ml d r ve FDE inhibitörlerinden fazlad r.
Dobutamin günümüzde periferal hipoperfüzyon bulgular n n bulundu u, diüretik ve vazodilatatör tedaviye dirençli konjesyon veya pulmoner ödemin birlikte oldu u veya olmad durumda kullan labilir. Bu amaçla dobutamin kullan m AKD’ne göre öneri düzeyi 2a ve kan t düzeyi C’dir (5).
Fosfodiesteraz Enzim nhibitörleri
Fosfodiesteraz inhibitörleri, sAMP’yi y kan enzimi (fosfodiesteraz enzimi III/IV) inhibe ederek, hücre içi Ca iyon seviyesini artt r rlar (Pekil 1). Bu ise, miyokardiyal kas lmay (inotrop) ve gev(emeyi (lusitrop) artt r r. Artan sAMP, periferik vazodilatasyon olu(umuna da neden olarak, sistemik ve pulmoner damar direncini azalt r. Bu ilaçlar n hemodinamik etkisi saf vazodilatatör olan nitropurusid ile, daha çok inotropik ilaç olan dobutamin aras ndad r. Etkileri inotropik etki olu(umu yolunda beta reseptörlerden sonra olmas nedeniyle, beta blokerler ile birlikte kullan m nda etkile(im olmaz (Pekil 1). Di er inodilatatör ilaçlarla kar( la(t r ld zaman KY’deki metabolik etkileri aç k de ildir. Bir çal (mada milrinon alan NYKC s n f 4 hastalarda mortalite %53 tespit edilmesi nedeniyle, çal (ma erken sonland r lm (t r (96). Ayn çal (mada milrinon, kal c hemodinamik düzelme sa lamada yetersiz bulunmu( ve kardiyak aritmileri art rm (t r. Vesnarinon (OPC-8212), ayn zamanda hücresel kontraktil elementlerin kalsiyuma duyarl l n art r r. Nony ve ark. (97)’n n KY’nde fosfodiesteraz inhibitörleri ile yapt 13 randomize çal (man n yer ald meta-analizde vesnarinonun mortaliteyi azaltt , di er fosfodiesteraz inhibitörlerinin ise mortaliteyi anlaml olarak art rd gösterilmi(tir. Vesnarinon’un ayr ca KY’nin ilerlemesinde yava(lama ve ya(am kalitesinde düzelme meydana getirdi i izlenmi(tir.
Fosfodiesteraz inhibitörleri, periferal hipoperfüzyon bulgular n n bulundu u, diüretik ve vazodilatatör tedaviye dirençli ve kan bas nc n n normal oldu u durumlarda kullan labilir. Bu amaçla kullan m AKD’ye göre öneri düzeyi 2b ve kan t düzeyi C’dir. Ayr ca beta bloker kullanan hastalarda dobutaminin yerine tercih edilebilir. Bu amaçla kullan m , AKD’ye göre öneri düzeyi 2a ve kan t düzeyi C’dir (5).
Kalsiyum Duyarl$la@t$r$c$ laçlar
Akut KY’li olgularda kullan lacak ideal pozitif inotropik ilaç; sol ventrikül diyastol sonu bas nc n dü(ürmeli, semptomlar ve böbrek fonksiyonlar n düzeltmeli, nörohormon seviyelerini azaltmal d r. Ancak bunlar yaparken de hipotansiyona yol açmamal ,
aritmogenezi uyarmamal ve miyokard korumal d r. Günümüzde bu özelliklerin tümüne sahip pozitif inotropik ilaç bulunmamaktad r. Kalsiyum duyarl la(t r c ilaç grubunun üyesi olan levosimendan bu amaçla ümit vadeden yeni bir ilaçt r (98).
Bu ilaçlar miyokardiyal oksijen tüketimini ve aritmiye yatk nl artt rmadan kardiyak kontraktiliteyi artt r r. Bu etkiyi, hücre içi kalsiyum miktar n artt rmadan miyofilamentlerin kalsiyum iyonuna kar( duyarl l n artt rarak yapar (Pekil 1). Bu grupta levosimendan, pimobendan, deneme a(amas nda olan MCI-154, EMD-53998 ve EMD-57033 bulunmaktad r. Troponin-C’nin kalsiyuma duyarl l n artt rma etkilerine ra men, levosimendan d ( ndaki ajanlar n tedavi edici dozlar nda fosfodiesteraz enzimi inhibe edici etkileri de mevcuttur. Levosimendan’ n bu enzime etkisi, tedavi dozunun üstündeki dozlarda görülür (99). Bu ajanlar n kalbin kas lma fazlar na etkileri homojen de ildir. Levosimendan d ( ndaki ajanlar sistolik ve diyastolik kan bas nc üzerine etki eder ve relaksasyon dönemini inhibe eder.
Levosimendan ve pimobendan günümüzde klinik kullan mda bulunan KD ’d r. Pimobendan sadece Japonya’da onaylanm (t r. KY’de bu ajanlar n kullan m ile egzersiz kapasitesinde iyile(me olmas na ra men, klinik olarak de i(ik durumlar ortaya ç kabilmektedir. Pimobendan ile yap lan bir çal (mada pimobendan 1,25-2,5 mgx2/gün kullan m ile hemodinamik yarar izlenmesine ra men, aritmi d ( nedenlerle ölüm s kl nda art ( izlenmi(tir (100). Bu sonuç, tedavi dozunda olu(an FDE inhibisyonuna ba lanm (t r.
Levosimendan: Levosimendan, etkinli i ve güvenilirli i gösterilmi( bir ajand r.
Avrupa’da akut dekompanse KY tedavisinde intravenöz kullan m için onay alm (t r.
a-) Farmakoloji: Levosimendan farmakolojik olarak kalsiyum duyarl la(t r c s n fta bilinir. Pozitif inotrop ve vazodilatatördür. notropik etki kalsiyum duyarl l n artt r c etkisi ile olur. Ortamdaki kalsiyum konsantrasyonu ile orant l olarak, aktin-miyozin aras ndaki kar( l kl ba lanmay düzenleyen troponin C’nin N-terminal k sm na ba lan r ve kalsiyuma duyarl l n artt r r. Troponin C-kalsiyum bile(i inin kararl olmas , troponin ve tropomiyozin kompleksinde yap sal de i(ime neden olarak aktin bölgelerinin serbest kalmas na, aktin-miyozin çapraz köprülerinin olu(umuna ve kontraksiyon art ( na neden olur. Sistol süresince intrasellüler kalsiyum miktar en fazla oldu undan levosimendan bu dönemde aktiftir. Bu nedenle diyastol s ras nda gev(emede bozulma meydana getirmez. Ek olarak, ATP duyarl potasyum kanallar (K-ATP)’n açarak koroner, pulmoner ve sistemik vazodilatasyon yapar. Bu etki ile potasyum de i(imi düzenlenir, miyokard n ön yükü ve ard yükü azal r, koroner perfüzyon artar (101). Köpeklerde sol ön inen arterin deneysel olarak t kanmas na ba l olu(an infarkt alan n n, levosimendan verilmesiyle s n rland
gösterilmi(tir (102). Bu etki, K-ATP kanallar n bloke eden ilaçlarla engellenmi(tir. Yine miyosit kültürleri üzerinde yap lan bir çal (mada, oksidatif strese ba l apoptozis, levosimendan ile engellenmi(tir (103).
b-) Farmakodinami: Levosimendan n kontraktiliteyi düzeltici etkisi doza ba ml d r. Kontraktilite üzerine etki s ras nda enerji tüketimine yol açmaz. Dobutaminle kar( la(t r ld bir çal (mada, levosimendan 0,3mcg/kg/dk dozunda %12 oran nda miyokardiyal oksijen tüketimi art ( na neden olmu(, dobutamin 5mcg/kg/dk dozunda %58 oran nda art (a neden olmu(tur (104). Ayr ca iki çal (mada, BNP ve NT-proBNP üzerine etkileri de erlendirilmi(tir (15,105). nfüzyon süresince ve infüzyon sonras 5. günde bu de erlerde azalma tespit edilmi(tir. Yani miyokardiyal duvar gerilimi üzerine sürekli bir etki göstermektedir.
c-) Farmakokinetik: ntravenöz ve oral levosimendan n farmakokinetik etkisi sa l kl gönüllülerde ve KY olan hastalarda benzerdir. Levosimendan vücutta inaktif metaboliti olan OR-1855 (amino fenilpridazinon)’na dönü(ür. Bu metabolit de N-asetilasyona u rayarak aktif metabolit olan OR-1896’ya dönü(ür (106). OR-1896’n n metabolik etkileri ana bile(ik ile ayn d r. Ana bile(i in yar lanma ömrü 0,9 saat iken, OR-1896’n n 81±37 saattir. Karaci erden konjugasyona u rayarak 1/3’ü feçesle, 1/3’ü idrarla at l r. Ana bile(ik %95 proteinlere ba lan rken, OR-1896 %40 oran nda ba lan r. Levosimendan ve metabolitleri, renal yetersizlikten etkilenmezler (106,107). Hepatik bozuklu un levosimendan üzerine etkisi konusunda az bilgi mevcuttur. Hepatik sitokrom P 450 enzim sistemi ile etkile(im konusunda yine çok az bilgi vard r. Sitokrom CYP3A4 enzim inhibitörleri ile yap lan çal (mada etkile(im izlenmemi(tir (108).
d-) Yap lan Klinik Çal (malar: Akut dekompanse KY’de yap lan REVIVE I
(Randomized Multicenter Evaluation of Intravenous Levosimendan Efficacy) çal (mas bir pilot çal (mad r (109). Plasebo ile levosimendan n tüm sonuçlar üzerine etkileri kar( la(t r lm (t r. Sonuçta, plaseboya göre KY iyile(mesi levosimendan gurubunda daha fazla ve KY kötüle(mesi ise daha az bulunmu(tur. Ancak bu sonuçlar istatistiksel anlaml l a ula(mam (t r (%49’a kar( %33, p=0,2). LIDO (Levosimendan Infusion versus DObutamine)
çal (mas nda levosimendan dobutamin ile kar( la(t r lm (t r (4). Birincil son noktada kardiyak at m hacmi ve pulmoner kapiller kama bas nc üzerine etkileri, ikincil son noktada ise mortalite üzerine etkileri de erlendirilmi(tir. Levosimendan n dobutamine göre, kardiyak at m hacmi, pulmoner kapiller uç bas nc , uzun ve k sa dönem hayatta kalma üzerine üstün sonuçlar gösterilmi(tir. Yap lan alt grup analizlerinde beta-bloker alan grupta
levosimendan n etkisinde art ( izlenmi(tir. Bu çal (ma hasta say s dü(üklü ü ve plasebo grubu içermemesi bak m ndan eksik bir çal (mayd . Daha sonra yap lan CASINO (CAlcium Sensitizer or Inotrope or NOne in Low Output Heart Failure) çal (mas nda levosimendan, dobutamin ve plasebo ile kar( la(t r lm ( ve birincil son nokta olarak ölüm ve KY kötüle(mesi nedeniyle hastaneye yat ( birlikte de erlendirilmi(tir (110). Sonuçta levosimendan, sonuçlar üzerine di er gruplardan daha üstün bulunmas nedeniyle çal (ma erken sonland r lm (t r. RUSSLAN (Randomized Study on Safety and Effectiveness of Levosimendan in Patients with Left Ventricular Failure After an Acute Myocardial Infarct) çal (mas , levosimendan n akut MI’de kullan m ile ilgili yap lan bir çal (mad r (13). MI sonras ilk 5 gün içinde sol ventrikül yetmezli i geli(en hastalarda, levosimendan n 4 de i(ik dozu ve plasebo kar( la(t r lm (t r. Birincil son noktada 6 saat içinde ciddi iskemi ve hipotansiyon geli(imi, ikincil son noktada 24 saat içinde ölüm, KY’de kötüle(me ve 180 günde ölüm de erlendirilmi(tir. skemi ve hipotansiyon geli(imi, plasebo ile levosimendan n de i(en dozlar aras nda farkl bulunmam (t r. Ancak yüksek dozda (24mcg/kg/dk bolus ve 0,4mcg/kg/dk idame) daha fazla iskemi ve hipotansiyon izlenmi(tir (p=0,054). lk 24 saatte ölüm ve KY kötüle(mesi levosimendan grubunda daha az bulunmu(tur. Levosimendan grubunda 14 gün içinde ölüm daha azd ancak 180 gün içinde fark izlenmemi(tir. Semptomlar üzerine etki levosimendan ve plasebo grubunda farkl de ildi. Buradan da levosimendan n k sa dönemde semptomlar düzeltmedi i, uzun dönemde de sonuçlar üzerine yararl etki göstermedi i sonucu ç kar lm (t r. Ancak bu çal (mada çe(itli dozlarda uygulanan bolus ve idame dozlar n n güvenli oldu u bulunmu(tur.
Yan etki konusunda yap lan çal (malar incelendi inde, levosimendan n en s k görülen yan etkilerinin ba( a r s (%5), hipotansiyon (%1-10), sersemlik (%1-10) ve bulant (%1-10) oldu u görülmü(tür. Kalp h z üzerine etkisi doza ba l d r ve yüksektir (4,13,111-112). Bu durum koroner arter hastalar nda kullan m s ras nda önem kazan r. Ancak LIDO ve RUSSLAN çal (malar nda, iskemik kalp hastalar nda iyi sonuçlar izlenmi(, iskemik olay s kl n n plasebo ile ayn , dobutaminden az oldu u görülmü(tür (4,13). RUSSLAN çal (mas nda levosimendan grubunda angina, ST elevasyonu veya depresyonu %5-8 oran nda, plasebo grubunda %3,9 oran nda izlenmi(tir (p>0,05) (13). LIDO çal (mas nda ise dobutamin grubunda %7 oran nda angina, gö üs a r s veya miyokardiyal iskemi görülmü(ken, levosimendan grubunda hiç görülmemi(tir. Aritmi s kl çal (malar incelendi inde plasebo ile e(it, dobutaminden daha azd r (4). Torsade de pointe (eklinde aritmi izlenmemi(tir. Düzeltilmi( QT mesafesinin, levosimendan infüzyonu süresince art izlenmi(tir (113). KY’de kullan lan ilaçlardan ADE , beta blokerler ve nitratlar n pozitif
inotropik etki üzerine etki göstermezler. Ancak uzun etkili nitratlar, hipotansiyon ve ta(ikardi geli(imini kolayla(t r r. Plasebo kontrollü bir çal (mada sadece levosimendan ve birlikte oral 20 mg izosorbit mononitrat alan hastalara, ortostatik test yap lm ( ve levosimendan ve birlikte nitrat alan gurupta kan bas nc ve kalp h z de i(ikli i daha fazla izlenmi(tir (114).
Bu çal (malarda tart (ma konusu olan baz durumlar mevcuttur. Mesela, LIDO ve RUSSLAN çal (malar nda, mortalite geriye dönük olarak de erlendirilmi(tir. Bu nedenle SURVIVE (Survival of Patients with Acute Heart Failure in Need of Intravenous Inotropic Support) çal (mas tasarlanm (t r (115). Bu çal (mada EF<%30 olan akut dekompanse KY’li 700 hasta al nacak, levosimendan ve dobutaminin 24 saatlik infüzyonunun 180 günlük mortalite üzerine etkisi ileriye dönük de erlendirilecektir. REVIVE I çal (mas n n hasta say s az olmas nedeniyle, hasta say s artt r larak REVIVE II çal (mas tasarlanm (t r (115). Ayr ca bu çal (mada uzun süren hastanede yat ( n farmakoekonomik incelemesi de yap lacakt r. SURVIVE ve REVIVE II çal (malar n n ön sonuçlar aç klanm (t r. Buna göre SURVIVE çal (mas nda levosimendan grubunda mortalite dobutamine k yasla daha iyi bulunmu( ancak bu sonuçlar istatistiksel anlam kazanmam (t r. REVIVE II’de ise levosimendan klinik iyile(me aç s ndan daha üstün bulunmu( ancak 90 günlük mortalite levosimendan grubunda istatiktiksel olarak anlaml olmamakla birlikte daha fazla izlenmi(tir (115). Levosimendan’ n kardiyojenik (ok durumunda kullan m ile ilgili deneyim çok s n rl d r. Bir çal (mada dü(ük kardiyak outputlu ve dü(ük tansiyonlu 40 hasta üzerinde dobutamin ve levosimendan incelenmi(tir (116). Levosimendan, ortalama arter bas nc n , idrar ç k ( n artt rm (, kalp h z n , hastanede kal ( süresini ve hastane içi ölüm s kl n azaltm (t r.
Levosimendan 0,05-0,1 mcg/kg/dk sürekli infüzyon olarak ba(lan r. MI sonras akut KY gibi h zl etki beklenildi i durumlarda 6-24 mcg/kg/dk dozunda 10 dk yükleme yap labilir. nfüzyon 0,2 mcg/kg/dk art (larla ayarlanabilir. nfüzyon süresi yap lan çal (malarda 24 saattir. Karaci er veya böbrek yetersizli inde doz ayarlanmas na gerek yoktur. Ancak bu organlar n ciddi yetersizliklerinde kullan lmamas önerilmektedir. nfüzyon s ras nda yüksek riskli hastalar n invaziv hemodinamik ve sürekli elektrokardiyografik izlemleri gerekmektedir.
Levosimendan (iddetli hipotansiyonu olmayan sistolik disfonksiyonun neden oldu u, semptomatik, dü(ük kardiyak at m hacimli KY hastalar nda kullan l r. Bu amaçla kullan m AKD’nin önerilerine göre s n f 2a ve kan t düzeyi B’dir (5).
GEREÇ VE YÖNTEMLER
Trakya Üniversitesi T p Fakültesi Kardiyoloji Anabilim Dal ’nda 01 Haziran 2005 ile 31 Ocak 2007 tarihleri aras nda yatarak tedavi gören, 46 dilate kardiyomiyopatili hasta çal (ma grubunu olu(turdu. Bu çal (ma (11.08.2005 tarih, 2005/095 protokol numaral belge) Trakya Üniversitesi T p Fakültesi Etik Kurulu taraf ndan onayland . Tüm hastalara “hasta onam formu” doldurtularak yaz l izin al nd .
Çal$@maya al$nma gereklilikleri :
1. NYKC s n f 3 veya 4 KY’nin varl ,
2. Ekokardiyografide sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunun düzenlenmi( Simpson yöntemi ile %35’ n alt nda olmas ,
3. Geleneksel KY tedavisi ile (ikayetlerin gerilememesi, 4. Çal (maya kat l m n kabul edilmesi,
Çal$@maya al$namama durumlar$ :
1. Önceki 2 hafta içinde karars z angina veya miyokard infarktüsü geçirenler,
2. Obstrüktif kardiyomyopati veya düzeltilmemi( darl k yap c kapak hastal na sahip olanlar,
3. Semptomatik birincil akci er hastal na sahip olanlar,
4. Sistolik kan bas nc < 80 mmHg veya > 200 mmHg, istirahat kalp h z >115/dak. olanlar,
5. mmünsupresif ilaç kullananlar,
6. Kreatinin > 2,5 mg/dL, aspartat aminotransferaz ve alanin aminotransferaz de erleri normal de erinin iki kat artm (, serum potasyum düzeyi <3,5 veya >5,5 mmol/dL olanlar,
7. Akut ve kronik infeksiyöz ve inflamatuar hastal a sahip hastalar çal (ma d ( b rak ld .
Ön de erlendirme özelliklerine uyan hastalar rastgele yöntemle al nd ve anemisi olan (n=23) ve anemisi olmayan (n=23) olmak üzere iki gruba ayr ld . Tüm hastalar n ya(, cinsiyet, koroner arter hastal öyküsü, Hipertansiyon, diabetes mellitus, kulland klar ilaçlar, NYKC’ne göre KY s n f , kan bas nc , kalp h z , elektrokardiyografi ile ilgili bilgiler kaydedildi. Hastalar n anemik olarak de erlendirilmeleri için kan Hb de eri, Dünya Sa l k Örgütü’ne göre erkeklerde < 13g/dl, kad nlarda < 12g/dl olarak al nd . Her iki gruba da beta bloker, ADE , furosemid ve spiranolaktondan olu(an geleneksel tedaviye ilave olarak levosimendan intravenöz yoldan infüzyon (eklinde, 0,1 mcg/kg/dk dozunda 24 saat boyunca uyguland . Levosimendan infüzyonu süresince, infüzyonun durdurulmas n veya doz azalt lmas n gerektirecek bir durum olmad ve ölüm gözlenmedi i için, çal (ma anemisi olan gruptan 23, anemisi olmayan gruptan da 23 hasta ile tamamland .
Kan Analizi
Her hastadan, levosimendan uygulama öncesi ve 24 saatlik infüzyon bitiminden hemen sonra olmak üzere, iki kere kan TNF-alfa, NT-proBNP ve MMP-1 düzeylerine bak lmak üzere kan örne i al nd . Kan örnekleri 2500 devirde 10 dakika santifrüj edilerek, -80 santigrad derecede sakland . Derin dondurucuda bulunan kanlar çal (ma sonunda TNF-alfa (Human TNF-TNF-alfa ELISA, Diaclone, Besançon, France), NT-proBNP (BNP FRAGMENT EIA, Biomedica, Wien) ve MMP-1 (Human pro-MMP-1, R&D Systems, Minneapolis) düzeylerine bak lmak üzere Trakya Üniversitesi T p Fakültesi Hematoloji Laboratuvar ’nda Microplate Reader MPR A4 cihaz ile ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) yöntemi kullan larak çal ( ld .
Ekokardiyografi
Hastalar n hepsine Trakya Üniversitesi T p Fakültesi Kardiyoloji Anabilim Dal Ekokardiyografi Laboratuvar ’nda ekokardiyografi aleti (Vivid 3 Pro, GE Medical Systems, Milwaukee, Winconsin) ile transtorasik ekokardiyografi incelemesi yap ld . nceleme, hastalar n çal (maya al naca n bilmeyen inceleyici taraf ndan gerçekle(tirildi. Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu ve sol ventrikül boyutlar , M-mod ve düzenlenmi( Simpson yöntemleriyle de erlendirildi.
statistiksel DeCerlendirme
statistiksel de erlendirme, Trakya Üniversitesi T p Fakültesi Biyoistatistik Anabilim Dal ’nda Minitab INC (Lisans No: wcp 1331.00197) program ile yap ld . De i(kenlerin normal da l ma uygunlu u Kolmogorov – Smirnov tek örneklem testi ile de erlendirildi. De i(kenlerin hiçbirisi (TNF-alfa, NT-proBNP, MMP-1) normal da l m göstermedi i için kar( la(t rmalarda Mann Whitney U testi ve Wilcoxon T testi kullan ld . E( gruplar n kar( la(t rmalar nda Wilcoxon T testi, ba ms z gruplar n kar( la(t rmalar nda Mann Whitney U testi kullan ld . simsel de i(kenler için ise Ki kare testi uyguland . P<0.05 de eri istatistiksel olarak anlaml kabul edildi.
BULGULAR
Çal (maya 23 anemisi olan, 23 anemisi olmayan olmak üzere toplam 46 hasta al nd . Anemisi olan grupta ortalama hemoglobin de eri 11,1±1 g/dl, anemisi olmayan grupta ortalama hemoglobin de eri 13,5±1 g/dl idi. Her iki grubun çal (ma öncesi demografik özellikleri ve laboratuar de erleri Tablo 3’te gösterilmi(tir. Tablo 4’te anemisi olan ve olmayan gruplar n kan de erleri ve fonksiyonel kapasiteleri, tedavi öncesi ve sonras kar( la(t r lm (t r. Tablo 5’te her iki grubun tedavi sonras kan de erleri ve fonksiyonel kapasiteleri kar( la(t r lm (t r.Her iki grubun çal (ma öncesi sol ventrikül sistolik fonksiyonlar transtorasik ekokardiyografi ile düzenlenmi( Simpson yöntemi kullan larak de erlendirildi. Sistolik fonksiyonun bir göstergesi olan sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu anemisi olan grupta ortalama %26,8±5,4 iken anemisi olmayan grupta %24,6±5,9 idi (p=0.206).
Anemisi olan grupta NT-proBNP düzeyi ortalama 11,8±8,4 pmol/ml, TNF-alfa düzeyi ortalama 4,3±20 ng/ml, MMP-1 düzeyi ortalama 3,7±2,3 ng/ml olup, anemisi olmayan grupta NT-proBNP düzeyi ortalama 10,1±5,0 pmol/ml, TNF-alfa düzeyi ortalama 4,5±21 ng/ml, MMP-1 düzeyi ortalama 3,6±2,9 ng/ml olarak saptand . Her iki gurup aras nda anlaml fark tespit edilmedi (p>0.05). Ancak NT-proBNP düzeyinde her iki grupta istatistiksel olarak anlams z olsa da azalma izlendi (Pekil 2,3). Levosimendan infüzyonu boyunca iki grupta da hipotansiyon geli(medi. Anemisi olan 2 (%8) hastada, anemisi olmayan 1 (%4) hastada infüzyon s ras nda ventriküler ta(ikardi geli(ti (p=0.255). Anemisi olan gruptan 4 (%17) hastada, anemisi olmayan gruptan 2(%8) hastada hastanede yatt dönemde ölüm gözlendi (p=0.142).
Tablo 3. Anemisi olan ve olmayan gruplar$n çal$@ma öncesi karakteristik özellikleri ve laboratuar deCerleri
Parametre Anemisi olan
(n=23) Anemisi olmayan (n=23) p Ya( ( Y l ) 64,5±14,3 65,3±11,8 0,841** Erkek / Kad n (n, %) 20(86)/3(14) 13(56)/10(44) 0,024** skemik DKMP (n, %) 14(60) 10(44) 0,238** Non - skemik DKMP (n, %) 9(40) 13(56) 0,542** Hipertansiyon (n, %) 13(56) 13(56) 0,862** Diabetes Mellitus (n, %) 8(34) 7(30) 0,853** Sistolik KB (mmHg) 98,2 ±11,5 104,7±8,4 0,034** Diyastolik KB (mmHg) 64,1±7,1 70±8,5 0,015** Kalp H z ( vuru/dk ) 95±13 92±13 0,389** NYKC s n f 3 (n, %) 9(39) 10(43) 0,765** NYKC s n f 4 (n, %) 14(61) 13(57) 0,362** Af ritmi (n, %) 8(34) 9(39) 0.760** TNF-alfa (ng/ml) 4,3±20 4,5±21 0,301* NT-pro BNP (pmol/ml) 11,8±8,4 10,1±5,0 0,435* MMP-1 (ng/ml) 3,7±2,3 3,6±2,9 0,973* LVESV (ml) 149,7±68,3 146,4±42,7 0,847** LVEDV (ml) 202,3±84 192,0±47,9 0,620** Ekokardiyografik ölçümler SVEF (%) 26,8±5,4 24,6±5,9 0,206** Beta bloker (n, %) 19(82) 14(60) 0,189** ADE (n, %) 13(56) 15(65) 0,763** Furosemid (n, %) 22(95) 18(78) 0,187** Spiranolakton (n, %) 16(69) 13(56) 0,542** laç kullan m Digoksin (n, %) 9(39) 12(52) 0,554**
DKMP: dilate kardiyomiyopati, KB: kan bas nc , NYKC: New York Kalp Cemiyeti, TNF-alfa: tümör
nekrotizan faktör alfa, NT-proBNP: amino terminal pro beyin natriüretik peptit, MMP: matriks metalloproteinaz, SVEF: sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu, SVSSH: sol ventrikül sistol sonu hacmi, SVDSH: sol ventrikül diyastol sonu hacmi, ADE : anjiyotensin dönü(türücü enzim inhibitörü, Af: atriyal fibrilasyon (*Mann Whitney U testi ve **Ki kare testi)
Tablo 4. Anemisi olan ve olmayan gruplarda, kan parmetreleri ve fonksiyonel kapasitenin, tedavi öncesi ve sonras$ kar@$la@t$r$lmas$
Anemisi olan Anemisi olmayan
Parametre Tedavi öncesi Tedavi sonras$ p Tedavi öncesi Tedavi sonras$ p TNF-alfa (ng/ml) 4,3±20 4,8±18 0,273 4,5±21 5,0±26 0,172 NT-proBNP (pmol/ml) 11,8±8, 4 9,1±6,1 0,068 10,1±5,0 9,6±7,6 0,520 MMP-1 (ng/ml) 3,7±2,3 3,8±2,7 0,639 3,6±2,9 3,4±2,9 0,852 NYKC s n f 2 (n) 0 6 0 5 NYKC s n f 3 (n) 9 13 10 11 NYKC s n f 4 (n) 14 4 0,001 13 7 0,001
NYKC: New York Kalp Cemiyeti, TNF-alfa: tümör nekrotizan faktör alfa, NT-proBNP: amino terminal pro
Tablo 5. Anemisi olan ve olmayan gruplar$n çal$@ma sonras$ kan parametreleri ve fonksiyonel kapasitelerinin kar@$la@t$r$lmas$
Parametre Anemisi olan Anemisi olmayan p TNF-alfa (ng/ml) 4,8±18 5,0±26 0,547 NT-pro BNP (pmol/ml) 9,1±6,1 9,6±7,6 0,890 MMP-1 (ng/ml) 3,8±2,7 3,4±2,9 0,507 NYKC s n f 2 (n) 6 5 NYKC s n f 3 (n) 13 11 NYKC s n f 4 (n) 4 7 0,850
NYKC: New York Kalp Cemiyeti, TNF-alfa: tümör nekrotizan faktör alfa, NT-proBNP: amino terminal pro
beyin natriüretik peptit, MMP: matriks metalloproteinaz.
0 5 10 15 20 25 Anemisi olanlar N T -p ro B N P d ü ze yl er i( p m o l/m l) Tedavi öncesi NT-pro BNP Tedavi sonras NT-pro BNP
,ekil 2. Anemisi olan grupta, tedavi öncesi ve sonras$ NT-proBNP düzeyi
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Anemisi olmayanlar N T -p ro B N P d ü ze yl er i( p m o l/m l) Tedavi öncesi NT-pro BNP Tedavi sonras NT-pro BNP
,ekil 3. Anemisi olmayan grupta, tedavi öncesi ve sonras$ NT-proBNP düzeyi
Çal (man n ba( nda anemisi olmayan gruptaki 23 hastan n 10’u (%44) s n f 3, 13’ü(%56) s n f 4 KY’nde iken çal (ma sonunda 5’i (%22) s n f 2, 11’i (%48) s n f 3, 7’si (%30) s n f 4 KY’nde idi (p=0.001). Anemisi olan grupta 23 hastan n 9’u (%40) s n f 3, 14‘ü (%60) s n f 4 KY’ne sahipken, çal (ma sonunda 6’s (%27) s n f 2, 13’ü (%56) s n f 3, 4’ü (%17) s n f 4 KY’ne sahipti (p=0.001) (Pekil 4 ve Pekil 5).
Çal (maya al nan hastalar n de erleri Tablo 6’da özetlenmi(tir.
0 2 4 6 8 10 12 14 Anemisi olmayanlar H as ta sa y s Tedavi öncesi NYKC s n f 3 Tedavi öncesi NYKC s n f 4 Tedavi sonras NYKC s n f 2 Tedavi sonras NYKC s n f 3 Tedavi sonras NYKC s n f 4
,ekil 4. Anemisi olmayan grupta, tedavi öncesi ve sonras$ fonksiyonel kapasite 0 2 4 6 8 10 12 14 16 Anemisi olanlar H as ta sa y s Tedavi öncesi NYKC s n f 3 Tedavi öncesi NYKC s n f 4 Tedavi sonras NYKC s n f 2 Tedavi sonras NYKC s n f 3 Tedavi sonras NYKC s n f 4
Tablo 6. Çal$@maya al$nan hastalar$n deCerleri
SKB: sistolik kan bas nc , DKB: diyastolik kan bas nc , KH: kalp h z , SVSSH: sol ventrikül sistol sonu
hacmi, SVDSH: sol ventrikül diyastol sonu hacmi.
No sim Cinsi Ya@(y$l) SKB
(mmHg) (mmHg) DKB (vuru/dk) KH SVSSH (ml) SVDSH (ml) SVEF (%) 1 RK E 67 90 60 111 155 213 29 2 NH K 65 100 70 70 152 210 23 3 RY K 69 100 60 70 79 114 32 4 KD E 38 90 60 112 126 161 22 5 SD E 71 100 70 102 134 171 23 6 HS E 75 90 50 88 266 313 15 7 SA E 53 90 60 90 152 207 26 8 Ö E 64 110 70 105 90 150 35 9 FA K 66 110 70 100 167 193 18 10 ST K 75 100 60 110 136 188 28 11 MT E 66 110 70 90 128 184 30 12 KK E 56 80 65 100 344 442 22 13 NÖ E 75 110 70 90 68 106 32 14 HE E 73 110 70 90 126 163 22 15 ZT K 78 80 50 90 125 160 27 16 NB K 70 110 70 90 126 182 30 17 PR K 66 110 70 80 156 214 30 18 HY E 75 90 70 85 212 285 25 19 HT E 68 90 60 98 184 242 25 20 HH K 72 110 90 80 85 120 32 21 MT E 76 110 70 92 181 218 17 22 ZP E 78 110 70 75 250 300 32 23 RB E 80 90 70 110 116 179 32 24 Y E 43 120 80 110 157 192 20 25 PU K 76 110 70 110 92 145 32 26 K E 48 90 60 65 145 183 19 27 FB E 27 90 50 80 231 349 32 28 MF E 73 90 60 98 145 183 20 29 MT E 76 110 70 92 181 218 17 30 TF K 58 110 70 72 138 180 21 31 D K 79 110 70 105 160 220 35 32 NK E 46 110 70 110 108 143 27 33 HP K 70 110 70 80 110 145 27 34 KD E 57 110 60 110 78 110 27 35 HK E 78 110 70 110 87 115 24 36 B E 68 90 50 105 214 274 20 37 CT E 76 110 70 101 95 151 35 38 RY K 69 100 60 80 203 285 27 39 DS E 40 80 60 90 66 113 35 40 FS K 46 110 80 110 86 125 27 41 B E 68 110 70 80 123 175 30 42 BU E 84 110 70 92 144 174 20 43 MÇ E 70 100 80 96 196 223 15 44 TT E 52 110 70 110 166 224 24 45 Ö E 57 90 70 90 194 249 20 46 EA E 49 100 80 100 135 172 20
Tablo 6 (devam). Çal$@maya al$nan hastalar$n deCerleri
TNF-alfa: tümör nekrotizan faktör alfa, NT-proBNP: amino terminal pro beyin natriüretik peptit, MMP-1: matriks metalloproteinaz-1, Ö: önce, S: sonra.
S$n$f TNF-alfa(ng/ml) NT-proBNP (pmol/ml) MMP-1 (ng/ml)
No Ö S Ö S Ö S Ö S 1 4 3 ,00 ,00 14,88 9,00 1,7 1,8 2 3 3 ,00 ,00 7,18 4,15 2,7 ,9 3 4 4 ,00 ,00 6,23 6,62 2,5 2,9 4 4 3 ,00 ,00 8,74 9,28 6,7 4,0 5 4 3 ,00 ,00 5,43 8,20 5,5 3,6 6 4 4 ,00 ,00 17,05 36,72 2,1 2,1 7 4 4 ,00 ,00 4,30 8,43 ,8 ,2 8 3 3 ,00 209,4 10,35 4,40 2,4 1,6 9 4 4 ,00 ,00 14,47 9,78 1,2 2,3 10 4 3 ,00 ,00 6,12 3,71 1,9 5,6 11 4 4 ,00 ,00 13,41 8,38 3,5 2,0 12 4 4 ,00 55,7 13,47 6,79 6,8 3,2 13 4 3 ,00 55,0 10,09 6,70 1,9 3,2 14 4 3 ,00 ,00 12,18 8,65 7,2 2,6 15 4 3 ,00 ,00 6,92 11,03 1,4 ,5 16 4 4 ,00 ,00 4,10 6,36 3,0 4,7 17 4 4 ,00 ,00 7,39 11,79 3,2 12,8 18 4 4 ,00 ,00 14,08 5,74 6,3 3,8 19 4 4 ,00 ,00 34,36 7,49 4,0 3,2 20 3 3 ,00 ,00 6,52 4,78 1,3 2,6 21 3 2 ,00 24,4 9,41 5,81 3,8 11,0 22 3 2 ,00 ,00 5,43 4,41 2,8 1,7 23 3 3 ,00 ,00 5,40 4,40 2,8 1,7 24 3 3 ,00 ,00 10,91 11,25 6,1 ,9 25 3 3 ,00 ,00 6,38 7,02 3,6 5,2 26 3 3 ,00 ,00 2,91 5,62 2,1 2,1 27 4 3 ,00 ,00 12,80 8,41 4,9 6,0 28 4 3 96,3 26,3 20,85 9,31 4,8 5,6 29 3 2 ,00 73,8 12,23 8,35 4,3 6,7 30 4 3 ,00 46,3 14,60 7,64 11,4 2,6 31 4 4 ,00 ,00 17,96 24,95 10,4 8,1 32 3 2 ,00 ,00 4,97 6,41 2,9 1,5 33 4 3 ,10 68,2 12,13 27,62 7,7 5,8 34 3 2 ,00 ,00 2,32 4,14 1,2 ,5 35 3 2 ,00 ,00 11,74 6,43 9,6 10,0 36 4 3 ,00 19,4 24,00 23,10 1,6 2,5 37 4 3 ,00 5,7 34,09 19,05 1,6 2,1 38 3 2 ,00 73,8 7,74 3,63 ,5 1,3 39 3 2 ,00 ,00 7,31 9,99 1,9 2,1 40 4 3 ,00 ,00 10,02 5,95 3,9 ,9 41 3 3 ,00 ,00 3,78 7,46 1,6 2,4 42 4 3 ,00 ,00 3,70 7,40 1,6 2,4 43 4 3 ,00 ,00 9,57 11,84 2,7 2,3 44 3 2 ,00 41,9 5,42 3,70 ,7 3,4 45 3 2 ,00 39,4 5,83 5,83 2,5 6,7 46 3 2 ,00 60,7 15,75 4,97 4,1 4,7
TARTI,MA
Çal (mam zda, anemisi olan ve anemisi olmayan KY hastalar nda, levosimendan tedavisinin TNF-alfa ve MMP-1 üzerine etkisinin olmad n , NT-proBNP üzerine ise azalt c etkisinin istatistiksel olarak anlams z oldu unu gördük. Ancak levosimendan tedavisi, anemisi olan ve olmayan gruplarda ayn etkiyi göstermesi nedeniyle, anemisi olan hastalarda etkisinin azalmad n , yani doz ihtiyac n n artmad n izledik. Her iki grupta levosimendan tedavisinin, kan de erleri üzerine etkisi anlaml olmasa da, klinik olarak NYKC’ne göre s n fland r lm ( fonksiyonel kapasite üzerine anlaml etkisini gördük.
Daha önceki çal (malarda dekompanse KY tedavisinde levosimendan tedavisinin etkinli i hemodinamik, klinik ve nörohumoral de i(kenler de erlendirilerek gösterilmi(tir (4,117). Ancak bu çal (malarda, anemisi olan hastalar, anemisi olmayan hastalarla kar( la(t r lmam (t r. Dekompanse KY, kronik KY’nin herhangi bir nedenle daha da kötüle(mesi veya akut durumu kötüle(tirici bir olayla hastada ani a r KY klini inin geli(mesidir (17). Dekompanse KY tedavisinde amaç hastay klinik olarak kararl hale getirmek, organ kanlanmas n sa lamak, dolum bas nc n yeterli düzeye getirmek ve k sa dönemde hastan n kronik tedavisine geri dönmesini sa lamakt r. Levosimendan, iki yönlü etki ile dekompanse KY hastalar n n kardiyovasküler fonksiyonunu ve kötüle(mi( organ perfüzyonunu destekler. Miyokard kalsiyuma kar( duyarl la(t rarak miyofibril kas lmas n güçlendirirken, hücre içi kalsiyum art ( yapmad için miyokard oksijen gereksiniminde art (, önemli kardiyak aritmiler, iskemi ve toleransa neden olmaz. ATP duyarl vasküler potasyum kanallar nda aç lma yaparak hem arteriyel hem de venöz dola( mdaki vazodilatasyona arac l k etti inden kardiyak ön yük ve art yükte dengeli dü(ü(lere yol açmaktad r (118).
Sol ventrikül yetersizli i olan hastalarda anemi, mortalite için ba ms z bir risk faktörüdür (29). Anemisi olan KY hastalar nda yap lan tedavi çal (malar nda, anemi tedavisi ile KY tedavisi için gereken ilaç ihtiyac n n azald izlenmi(tir (19). Yani anemi, KY için gereken ilaç dozunda art (a, ilaca direnç geli(mesine neden olmaktad r. KY hastalar nda anemi tedavisi, günümüzde belirsizli ini korumaktad r. Bu nedenle özellikle dekompanse KY gibi acil tedavi gereken durumlarda kullan lan ilaçlar n, anemisi olan hastalarda etkinli ini bilmek günlük uygulamada klinisyenlere kolayl k sa layabilir.
Kalp yetersizli i olan hastalarda proinflamatuar bir sitokin olan TNF-alfa’n n, dola( mdaki düzeyinin artm ( oldu u 1990 y l nda bildirilmi(tir (83). O zamandan beri KY’nin ileri evrelerinde TNF-alfa gibi proinflamatuar sitokinlerin anormal miyokardiyal yap n n ve fonksiyonunun düzenlemesinde çok önemli rol oynayabileceklerine ili(kin bir çok çal (ma ortaya ç km (t r. Sitokinlerin sol ventrikülün yeniden biçimlenmesine öncülük etme, kontraktil disfonksiyona yol açma ve miyokardiyal beta adrenerjik reseptörlerin azalt lmas gibi mekanizmalar yoluyla kardiyovasküler fonksiyonlar n de i(tirilmesine katk da bulunduklar saptanm (t r (8). KY hastalar nda levosimendan tedavisinin TNF-alfa düzeyinde azalma sa lad gösterilmi(tir (14,105,119). Levosimendan tedavisinin bu antiinflamatuar etkisi çe(itli mekanizmalarla aç klanm (t r. Bunlardan en önemlileri, kardiyak kalsiyum metabolizmas üzerine etki sonucu kardiyak sitokin üretiminin azalmas ve periferal doku perfüzyonunun düzelmesi ile kalp d ( sitokin üretiminin azalmas d r (14). Avgeropoulou ve ark. (105)’n n yapt çal (mada levosimendan tedavisi ile dobutamin tedavisinin inflamatuar sitokinler üzerine etkileri incelenmi(tir. Sonuçta, her iki grupta tedavi öncesi ve sonras TNF-alfa de erleri aras nda anlaml de i(iklik gözlenmemi(tir. Bu çal (mada bak lan BNP ve interlökin-6 de erlerinde ise anlaml de i(iklik izlenmi(tir. Yine Parissis ve ark. (14)’n n yapt çal (mada levosimendan tedavisi, dobutamin tedavisi ve plasebo kar( la(t r lm (t r. Bu çal (mada da levosimendan ve dobutamin gruplar aras nda tedavi öncesi ve sonras TNF-alfa de erlerinde anlaml de i(iklik izlenmemi(tir. Ancak, plasebo grubunda bu de er anlaml olarak daha yüksek izlenmi(tir. Çal (mam zda Parissis ve ark.’n n sonuçlar yla uyumlu olarak, her iki grupta da tedavi öncesi ve sonras TNF-alfa de erleri aras nda anlaml fark görmedik. Ayr ca her iki grupta da tedavi sonras , TNF-alfa de erlerinde art ( izledik.
Beyin NP ve NT-proBNP düzeyleri, KY’nin (iddeti ile ili(kilidir (69,70). Plazma BNP ve/veya NT-proBNP düzeylerinin, hem akut hem de kronik KY’de, toplam mortalite, kardiyovasküler mortalite ve KY’ne ba l hastanede yat (lar için ba ms z bir öngördürücü oldu unu do rulayan çok say da kan t bulunmaktad r (71-79). BNP ve NT-proBNP ile yönlendirilmi( tedavi, klinik karara göre yönlendirilmi( tedaviden üstün bulunmu(tur (10).
Levosimendan tedavisinin BNP ve NT-proBNP düzeylerinde azalma sa lad daha önceki çal (malarda gösterilmi(tir (15,16,105,119). Levosimendan tedavisinin BNP ve NT-proBNP üzerine azalt c etkisi, diyastol sonu kardiyak duvar gerilimini azalt c etki göstermesi ile ili(kili bulunmu(tur (15). Adamopoulos ve ark. (119)’n n yapt çal (mada dobutamin ve levosimendan tedavisinin NT-proBNP üzerine etkisi incelenmi(tir. Plasebo grubu da içeren bu çal (man n sonucunda, dobutamin ve plasebo gruplar nda NT-proBNP de erlerinde anlaml de i(iklik görülmezken, levosimendan grubunda tedavi ile anlaml azalma izlenmi(tir. Biz çal (mam zda, iki grupta da tedavi öncesi ve sonras NT-proBNP düzeylerinde azalma olmas na ra men, bu azalman n anlaml olmad n gördük.
Matriks metalloproteinaz ekstrasellüler matriks ile bazal membran komponentlerini parçalama yetene ine sahip olan, doku yeniden yap lanmas gibi süreçlerde rol oynayan enzim grubudur. MI sonras MMP aktivitesinde art ( tespit edilmi( ve MMP aktivitesinin azalt lmas ile sol ventrikül dilatasyonunda azalma izlenmi(tir (52,120). Son zamanlarda yap lan bir çal (mada, Tziakas ve ark. (121) levosimendan tedavisi ile kan MMP seviyelerinde anlaml gerileme tespit etmi(lerdir. Bu çal (mada, MMP üzerindeki etki levosimendan tedavisinin sol ventrikül duvar gerilimini azalt c etkisi ve periferik vazokonstrüksiyonu düzeltici etkisi ile ba da(t r lm (t r. Ayr ca proinflamatuar sitokinler üzerine olan etkiden dolay , MMP üretimi azalmaktad r. Çal (mam zda anemisi olmayan grupta tedavi sonras MMP-1 düzeyinde azalma izledik ancak anlaml düzeye ula(mad n gördük.
Çal (mam zda, her iki grupta da tedavi sonras , NYKC’ne göre belirlenen fonksiyonel kapasitede anlaml düzelme izledik. Ancak bu düzelmenin, kan parametreleri ile paralellik göstermedi ini gördük. Bunun nedenlerinden biri, levosimendan uygulamas s ras nda yükleme dozu yap lmamas olabilir. Çünkü önceki çal (malarda hasta özelliklerinden ba ms z olarak yükleme dozu uygulanm (t r. LIDO çal (mas nda 24 mcg/kg/dk yükleme dozu, yine BNP, TNF-alfa ve MMP düzeyleri incelenen çal (malarda 6 mcg/kg/dk yükleme dozu, 10 dk. süresince uygulanm (t r (4,14,15,110,119,121). Levosimendan tedavisinde yükleme dozu, akut MI veya kardiyak cerrahi sonras dü(ük at ml durumlar gibi akut etki istenilen hastalarda önerilmektedir. Biz, çal (mam zdaki hastalar n hepsinin kronik KY zemininde dekompanse olmalar nedeniyle yükleme dozu kullanmad k.
Her iki grubun tedavi sonras de erleri kar( la(t r ld zaman anlaml fark izlemedik. Bu da gösteriyor ki, anemisi olan ve olmayan KY hastalar nda levosimendan tedavisi, farkl etki göstermemektedir.
SONUÇLAR
Trakya Üniversitesi T p Fakültesi Kardiyoloji Anabilim Dal ’nda yapt m z, anemik ve anemik olmayan kalp yetersizlikli hastalarda levosimendan n proinflamatuar sitokinler, BNP ve MMP-1 üzerine etkilerini inceledi imiz çal (mada a(a daki sonuçlara var ld :
1. Geleneksel KY tedavisine dirençli olan, NYKC’ne göre s n f 3 ve 4 KY’li, anemisi olan ve anemisi olmayan hastalara uygulanan levosimendan tedavisinin, fonksiyonel kapasitede iyile(me sa lad n ve her iki grup aras nda etkinli inin farkl olmad n saptad k.
2. Daha önceki çal (malarda levosimendan tedavisi ile izlenen TNF-alfa ve MMP düzeylerindeki azalmay , çal (mam zda gözlemlemedik.
3. NT-proBNP düzeylerinde her iki grupta da tedavi ile azalmakla birlikte, istatistiksel anlaml l a ula(mad izledik.
4. Levosimendan tedavisinin, tahammül edilebilir yan etkileriyle, güvenli bir uygulama oldu unu bir kere daha izledik.
ÖZET
Dekompanse kalp yetersizli i tedavisinde, geleneksel tedaviye eklenen levosimendan tedavisinin, hemodinamik, klinik ve prognoz üzerine olumlu etkileri önceki çal (malarda gösterilmi(tir. Ayr ca bu tedavi, kalp yetersizli inin özellikle son dönemlerinde kan düzeyleri artan proinflamatuar sitokinler, NT-proBNP ve MMP’lerin düzeylerini de azaltmaktad r. Kalp yetersizli i hastalar nda anemi, durumu kötüle(tirici bir patolojidir. Ancak yap lan çal (malarda kalp yetersizli i hastalar nda anemi tedavisi konusunda bir görü( birli i sa lanamam (t r. Çal (mamam zda, anemisi olan ve olmayan dekompanse kalp yetersizli i hastalar nda levosimendan tedavisinin etkinli i kar( la(t r ld . Bunun için 23 anemisi olan ve 23 anemisi olmayan dekompanse kalp yetersizli i hastas na, geleneksel kalp yetersizli i tedavisine eklenen levosimendan tedavisi, 24 saat süresince uyguland . Uygulama öncesi ve sonras , serum TNF-alfa, NT-proBNP ve MMP-1 düzeyleri bak lmak üzere kan örnekleri al nd . Sonuçta, anemisi olan ve olmayan hastalarda, tedavi öncesi ve sonras bak lan TNF-alfa, NT-proBNP ve MMP-1 düzeyleri aras nda anlaml fark izlenmedi. Her iki grupta, tedavi öncesi ve sonras de erler incelendi inde, TNF-alfa ve MMP-1 de erleri aras nda anlaml fark izlenmedi. Ancak NT-proBNP düzeyleri, her iki grupta da tedavi sonras , tedavi öncesine göre azald , ancak anlaml düzeye ula(mad . Her iki grupta tedavi öncesi ve sonras fonsiyonel kapasitede anlaml düzelme görüldü. Bu çal (madan ç kan sonuçlara göre levosimendan tedavisi, anemisi olan kalp yetersizli i hastalar nda, anemisi olmayan hastalardaki gibi benzer etki göstermektedir. Fonksiyonel kapasitede de belirgin iyile(me sa lamaktad r.
Anahtar Kelimeler: Dekompanse kalp yetersizli i, levosimendan, anemi, proinflamatuar
THE EFFECT OF LEVOSIMENDAN ON PROINFLAMMATORY
MARKERS, BRAIN NATRIURETIC PEPTIDE, MATRIX
METALLOPROTEINASE-1 IN ANEMIC AND NONANEMIC
PATIENTS WITH HEART FAILURE
SUMMARY
In the previous studies it was shown that, in the treatment of decompansated heart failure addition of levosimendan to traditional treatment has positive effects on hemodynamic parameters, clinical status and prognosis. Also this treatment decraeses the serum levels of proinflammatory markers, brain natriuretic peptide and matrix metalloproteinases which increases in the end stage of heart failure. Although anemia makes the situation worse in patients with heart failure, there is no consensus on the treatment of anemia in these patients. In our study, we compared the efficacy of levosimendan treatment in anemic and nonanemic patients with decompansated heart failure.Twenty three anemic and twenty three nonanemic patients with decompansated heart failure were treated with conventional heart failure treatment in which levosimendan infusion was added. Blood samples were taken for TNF-alpha, NT-proBNP and MMP-1 before and after levosimendan infusion. There was no significant difference in plasma TNF-alpha, NT-proBNP and MMP-1 levels were taken before and after levosimendan infusion. In both group NT-proBNP levels were lower after levosimendan treatment, but this did not reach statistically significance. Basides, there were improvoments in functional capacity. In conclusion, levosimendan
treatment showed similar effects in anemic and nonanemic patients with heart failure and also yielded a significant improvement in functional capacity.
Keywords: Decompansated heart failure, levosimendan, anemia, proinflammatory cytokines,
