33
Ankilozan Spondilitte Güncel Tedavi Seçenekleri
Current Treatment Options in Ankylosing Spondylitis
Ö
Özzeett
Ankilozan spondilit (AS) daha çok genç erkekleri etkileyen, enflamatuvar bel a¤r›s› ve sakroileit ile karakterize s›kl›kla periferik artritin efllik etti¤i bir has-tal›kt›r. AS’de enflamasyonun alt›nda yatan mekanizmay› düzeltmeye yöne-lik tedavi yaklafl›m› flu an için mevcut de¤ildir. Tedavinin amaçlar› a¤r›y› ve sabah tutuklu¤unu azaltmak, deformiteyi önlemek ve düzgün postürü, fizik-sel kondüsyonu, psikososyal sa¤l›¤› korumakt›r. Medikal tedavide steroid ol-mayan antienflamatuvar ilaçlar alt›n standart olmas›na ra¤men, bunlar›n et-kileri flifa sa¤lamaktan çok semptomatiktir. Hastal›¤› modifiye edici ilaçlar romatoid artrit gibi di¤er romatizmal hastal›klarla k›yasland›¤›nda AS’de da-ha az etkindir. Son y›llarda ikinci seçenek olarak sunulan sülfosalazinin özel-likle periferik artritli hastalarda baz› yararl› etkileri gösterilmifltir. Metotrek-sat aç›k çal›flmalarda faydal› olarak bildirilmesine ra¤men kontrollü çal›flma-lar bunu desteklememifltir. Biyolojik ajançal›flma-lar AS’li hastaçal›flma-larda semptomatik düzelmeden daha öte iyileflme yapabilecek ilaçlar olarak gündeme gelmifltir. Anti tümör nekrozis factor α (anti-TNFα) ajanlar olan infliksimab ve etaner-sept hastal›¤›n spesifik enflamatuvar sürecini hedef al›rlar. Plasebo kontrol-lü çal›flmalarda bu ajanlarla tedavi klinik ve laboratuvar parametrelerde h›z-l› ve anlamh›z-l› düzelme sa¤lam›flt›r. Anti-TNFα tedavilerinin uzun dönemli et-kinlikleri ve yan etkilerini inceleyen çal›flmalar halen sürmektedir. Türk Fiz T›p Rehab Derg 2005; 51 (Özel Ek A): A33-A39
A
Annaahhttaarr KKeelliimmeelleerr: Ankilozan spondilit, tedavi
S
Suummmmaarryy
Ankylosing spondylitis (AS) is a chronic inflammatory disease that mainly affects young males and is characterized by inflammatory back pain with sacroileitis and often arthritis of the peripheral joints. To date, no interven-tion is available that alters the underlying mechanism of inflammainterven-tion in AS. The purpose of the therapy is to reduce pain and morning stiffness, to prevent deformity, and to maintain correct posture, physical condition, psychosocial health. Nonsteroid anti-inflammatory drugs have been the gold standard in the medical therapy but their effect is regarded as sympto-matic rather than curative. The effect of disease modifying antirheusympto-matic drugs is less effective compared with other rheumatic disease such as rhe-umatoid arthritis. Sulphasalazine, presented recently as a second line drug, has shown some degree of efficacy, particularly in the patients with perip-heral arthritis. Methotrexate was reported to be beneficial in AS in open studies, but this could not be confirmed in controlled trials. Biological agents are emerging as drugs that for the first time may provide more than just symptomatic relief to patients with AS. Anti tumour necrosis factor α (anti-TNF α) therapies, infliximab and etanercept, target the specific inflam-matory processes of the disease. In placebo controlled trials, treatment with these agents resulted in rapid and significant improvement in clinic and laboratory parameters. Placebo controlled trials are still in progress to detect the long term effects and side effects of anti-TNF α therapies. Turk J Phys Med Rehab, 2005; 51 (Suppl A): A33-A39
K
Keeyy WWoorrddss:: Ankylosing spondylitis, treatment
E¤itim / Education
Lale ALTAN
Uluda¤ Üniversitesi T›p Fakültesi FTR Anabilim Dal›
YYaazz››flflmmaa aaddrreessii:: Yrd.Doç.Dr. Lale ALTAN, Atatürk Rehabilitasyon Merkezi, Kükürtlü cad No: 98, 16080 Çekirge/Bursa
Tel: 02242347687, e mail: lalealtan@uludag.edu.tr KKaabbuull TTaarriihhii:: Ocak 2005
Ankilozan Spondilit (AS) etyolojisi bilinmeyen, dünya gene-linde prevalans› %0.9’a varan enflamatuvar bel a¤r›s› ile karak-terize, s›kl›kla periferik artritin efllik etti¤i kronik bir romatiz-mal hastal›kt›r (1).
AS’nin tedavisi primer olarak hastal›¤›n klinik özelliklerine yönelik olmal›d›r: Bu özellikler. 1. enflamatuvar bel a¤r›s›, 2. tu-tukluk, 3. periferi artrit, 4. entesopatidir.
Tedavide kullan›lacak ilac›n ayn› zamanda flu etkilere sahip
olmas› istenmektedir: 1.hastal›¤›n progresyonunu azaltmak/ge-riletmek, 2.fonksiyonel kapasiteyi korumak/düzeltmek, 3.ya-flam kalitesini artt›rmak (2).
AS’li hastan›n takip ve tedavisinde en cesaret k›r›c› olay hastal›¤›n progresyonunu belirgin flekilde yavafllatacak ya da durduracak bir tedavi seçene¤inin bulunmay›fl›d›r. Bu makale-de AS tedavisinmakale-de günümüzmakale-de geçerli olan tedavi yöntemle-rinden bahsedilecektir. Bu tedavi yöntemlerine geçmeden
ce AS’de tedavinin etkinli¤ini de¤erlendirmede kullan›lan An-kilozan spondilit Çal›flma Grubu (ASAS) taraf›ndan haz›rlanan de¤erlendirme parametrelerinden bahsetmek yararl› olacak-t›r. K›saca aç›klamak gerekirse ASAS AS’de tedavinin sempto-matik sonuçlar›n› de¤erlendirmek için 5 temel parametre (fi-ziksel fonksiyon, a¤r›, spinal mobilite, spinal kat›l›k/enflamas-yon ve hastan›n global de¤erlendirmesi) ve bunlar›n her biri-ni ölçmek için indeksler belirlemifltir. Fonksiyonel kapasiteyi belirlemek için Bath ankilozan spondilit fonksiyonel indeksi (BASFI) seçilmifltir (3). Cevap ve remisyon kriterleri Tablo 1‘de özetlenmifltir.
A
AS
S’’d
de
e k
ku
ulllla
an
n››lla
an
n m
me
ed
diik
ka
all t
te
ed
da
av
viille
er
r
11.. SStteerrooiidd oollmmaayyaann aannttiieennffllaammaattuuvvaarr iillaaççllaarr ((SSOOAA‹‹)) SOA‹’nin enflamatuvar bel a¤r›s›n› h›zl› bir flekilde azalt›p tutuklu¤u giderdikleri tart›flmas›zd›r (4). Bu nedenle bu ilaçlar günümüzde de ‘alt›n standart’ konumlar›n› halen korumaktad›r (5). Hatta bu ilaçlar hastal›¤›n tan›s›n› do¤rulamak için de kul-lan›lmaktad›r. Ancak hastalar›n bu ilaçlardan klinik olarak fay-da görmeleri, bunlar› düzenli bir flekilde ve tercihen antienfla-matuvar dozda almalar›na ba¤l›d›r. Ne yaz›k ki bu ajanlar›n se-bep oldu¤u iyileflme ilaç kesildikten sonra devam etmemekte-dir. Ayr›ca hastal›¤›n progresyonuna etkileri gösterilememifltir. Yani semptomatik iyileflme gerçekleflmesine ra¤men yap›sal harabiyet devam etmektedir. Gastrointestinal (G‹) yan etkileri de bu ajanlar›n kullan›mlar›n› k›s›tlamaktad›r (6). SOA‹ alanla-r›n %10-60’›nda bulant›, dispepsi, epigastrik a¤r› ve diare gibi minör belirtilere rastlan›r (7). Gastrik ülsere ba¤l› üst G‹ kana-ma, perforasyon, gastrik ç›k›fl obstrüksiyonu gibi daha ciddi ve hayat› tehdit eden yan etkiler bu ilaçlar› 3 ay için kullananlar-da %1-2, 12 ay kullananlarkullananlar-da %2-4 oran›nkullananlar-dad›r.
Standart SOA‹ ile k›yasland›¤›nda (naproksen, diklofenak, ibuprofen vb) selektif COX2 inhibitörlerinin ciddi G‹ yan etki-lere daha az yol açt›¤› gösterilmifltir (8,9). Bununla birlikte et-kinlik yönünden üstünlükleri yoktur. AS’li hastalarda yap›lan 6 haftal›k randomize, çift kör plasebo kontrollü çal›flmada
se-lekoksib (200mg/g), ketoprofen (200mg/g) ve plaseboyla k›-yaslanm›flt›r. Primer sonlanma parametreleri olan a¤r› (VAS) ve fonksiyonel bozuklukta (BASFI) selekoksib ve ketoprofen ile belirgin azalma görülürken plaseboda bu etki görülmemifl-tir (10).
AS’de SOA‹ tedavisinde önemli bir soru hastan›n bu ilac› ne kadar süre kullanaca¤›d›r. Tan› koyuldu¤unda bu ilaçlara baflla-maya karar vermek kolayd›r ancak hasta bafllang›ç tedavisine yan›t verdikten sonra uzun süreli tedavinin yönünü tayin et-mek oldukça zordur. fiu ana kadar AS’de SOA‹’nin sürekli mi yoksa sadece alevlenme dönemlerinde mi kullan›lmas› gerekti-¤i sorusuna verilmifl ortak bir cevap yoktur. Düzenli SOA‹ al›m›-n›n egzersizi kolaylaflt›rarak eklemlerde olumlu etki yapaca¤›-n› ileri süren araflt›rmac›lar varsa da klinikte G‹ yan etkileri ön-lemek için bu ilaçlar›n s›n›rl› kullan›lmas› tercih edilir (4).
E¤er bir NSA‹‹ etkinli¤ini kaybetmiflse çeflitli nedenler aran-mal›d›r;
1. Hasta optimal dozu al›yor mu? 2. Farkl› dozlar denenmifl mi? 3. ‹laç yeterli süre kullan›lm›fl m›?
Hastan›n optimal doza dirençli hale geldi¤i anlafl›ld›¤›nda di¤er tedavi seçenekleri gündeme gelir. Günümüzdeki standart yaklafl›m ikinci seçenek ilaçlar›n verilmesidir. Bu ilaçlar sadece SOA‹’ye cevaps›z olgularda de¤il, ayn› zamanda hastada inatç› artiküler tutulum varl›¤›nda, hastal›¤›n h›zl› ilerledi¤i ve ciddi evrelere do¤ru gitti¤i durumlarda ya da SOA‹’nin ciddi yan et-kisi oluflmuflsa verilebilir.
2
2.. HHaassttaall››¤¤›› mmooddiiffiiyyee eeddiiccii iillaaççllaarr ((HHMMEE‹‹))
AS’de etkinlikleri tam olarak ortaya konamam›flt›r. Bu ilaç-lar›n ço¤u romatoid artrit (RA) tedavisinde test edilmifl ve fay-dal› bulunmufltur, ancak AS’de kullan›mlar› flu an için standart de¤ildir.
-- SSuullffaassaallaazziinn ((SSSSZZ))
AS’de en çok çal›fl›lm›fl ilaç olmas›na ra¤men etkinli¤i halen aç›k de¤ildir. 5 randomize kontrollü çal›flman›n meta-analizin-de hastal›¤›n semptomlar›n› azaltt›¤› gösterilmifl (11), aksine 2 büyük çift-kör plasebo kontrollü çal›flmada SSZ önemli klinik
A
ASSAASS cceevvaapp kkrriitteerrlleerrii
≥ %20 düzelme ya da afla¤›daki parametrelerin en az 3’ ünde 0-100 skalas›na göre 10 birim ya da daha fazla azalma olmas› - Hastan›n global de¤erlendirmesi
- A¤r› - Fonksiyon - Enflamasyon
-Bunlar›n d›fl›ndaki potansiyel parametrelerde kötüleflme olmamas› A
ASSAASS rreemmiissyyoonn kkrriitteerrlleerrii
Afla¤›daki 4 parametrenin her birinde 0-100 skalas›na göre >20 bir de¤er saptanmas› - Hastan›n global de¤erlendirmesi
- A¤r› - Fonksiyon - Enflamasyon
Parametrelerin tan›mlanmas›:
Hastan›n global de¤erlendirmesi=VAS (0-100) A¤r›= VAS global, son iki gün içinde (0-100) Fonksiyon=BASF‹ (0-100)
Enflamasyon= ya BASDA‹ VAS skoruna göre iki sabah tutuklu¤unun ortalamas› (tercih edilen) ya da 0-100 skalas›na göre maksi-mum 120 mm (ikinci tercih)
VAS: Vizel Analog Skala, BASFI: Bath Ankilozan Spondilit Fonksiyonel ‹ndeksi, BASDA‹: Bath Ankilozan Spondilit Aktive ‹ndeksi
TTaabblloo 11:: AAnnkkiilloozzaann SSppoonnddiilliitt ÇÇaall››flflmmaa GGrruubbuu ((AASSAASS)) rreemmiissyyoonn vvee cceevvaapp kkrriitteerrlleerrii..
Türk Fiz T›p Rehab Derg 2005; 51 (Özel Ek A): A33-A39 Turk J Phys Med Rehab 2005; 51 (Supl A): A33-A39 Lale Altan
Ankilozan Spondilit Tedavisi
34
etkinlik ortaya koyamam›flt›r (12,13). SSZ’nin kullan›m›n› s›n›rla-yabilen yan etkiler ise en s›k bulant›, kusma anoreksi, epigast-rik rahats›zl›kt›r. Hipersensitivite reaksiyonlar› nadirdir. Daha ciddi yan etkileri toksik epidermal nekrolizis, Stevens Johnson sendromu, hepatotoksik semptomlar ve hematolojik bozukluk-lard›r. Bu yan etkilerin ço¤u ilaç kesildi¤inde geri döner, nadi-ren kortikosteroid verilmesi gerekebilir. Erkeklerde %80 ora-n›nda görülebilen sperm anomalileri erkek fertilitesini azalta-bilir ve genel olarak genç erkek popülasyonunu etkileyen bu hastal›kta sorun yaratabilir (4).
-- MMeessaallaazziinn ((MMEESS,, 55AASSAA))
Sulfosalazin, sulfopiridin (SP) ve mesalazinden oluflmufl bir dimerdir. SP, sistemik olarak absorbe edilir ve RA’da aktif bile-flen oldu¤u gösterilmifltir. Di¤er bir bilebile-flen olan MES ba¤›rsak-ta kal›r ve enflamatuvar ba¤›rsak hasba¤›rsak-tal›klar›nda etkili olan komponenttir. Ba¤›rsak bozuklu¤u spondiloartropatilerin (SpA) etyolojisinde rol oynad›¤›ndan MES’nin SpA tedavisinde SSZ’den daha etkin ve daha az yan etkili olabilece¤i fikrinden yola ç›kan Taggrat ve arkadafllar› (14) SSZ (2gr/g) ile onun iki bileflenini (SP 1.25gr/g ve 5ASA 800 mg/g) 90 aktif AS hasta-s›nda k›yaslam›fllard›r. Çal›flman›n sonunda MES grubunda has-tal›k aktivite parametrelerinde anlaml› de¤ifliklik olmazken SP grubunda IgA, IgG ve IgM’de anlaml› azalma olmufltur. SSZ grubunda IgG ve A seviyesi, gece a¤r›s› ve genel spinal a¤r›da belirgin azalma görülmüfltür. Hasta ve hekimin global de¤er-lendirmesinde SSZ ve SP alan hastalarda MES alanlardan da-ha iyi düzelme varken, SSZ ve SP aras›nda anlaml› fark bulu-namam›flt›r.
-- MMeettoottrreekkssaatt
Son y›llarda RA tedavisinde alt›n standart haline gelmesi AS’de de yararl› olabilece¤i düflüncesini akla getirmifltir. Birkaç vaka yay›n›nda tedaviye dirençli AS vakalar›nda yararl› etkileri bulunmufltur (15,16). Sampaio-Barros ve arkadafllar›n›n (17) yapt›¤› aç›k çal›flmada 34 tedaviye dirençli hastan›n %53’ünde metotreksat tedavisine iyi yan›t al›nd›¤› bildirilmifltir. Araflt›r-mac›lar periferik artritli olan 18 hastadan 16’s›nda tedaviye ya-n›t oldu¤unu gözleyerek metotreksat›n özellikle periferik art-ritli olgularda etkili olabilece¤ini ileri sürmüfllerdir. Klini¤imiz-de yap›lan kontrollü çal›flmada ise metotreksat›n tek bafl›na Naproksene üstünlü¤ü araflt›r›lm›flt›r. 51 hasta rasgele iki gru-ba ayr›lm›fl, bir grugru-ba sadece Naproksen 1000 mg/gün dozda, di¤er gruba ayn› dozda naproksene ilave olarak haftada 7.5 mg metotreksat verilmifltir. Hastalar enflamasyon parametreleri ve fonksiyonel parametrelerle de¤erlendirilmifllerdir. 1 y›l›n so-nunda sadece hekim global de¤erlendirmesi parametresinde metotreksat›n üstünlü¤ü saptanm›fl di¤er parametrelerde iki grup aras›nda fark bulunmam›flt›r (18).
-- DDii¤¤eerr hhaassttaall››kk mmooddiiffiiyyee eeddiiccii iillaaççllaarr::
RA tedavisinde kullan›lan alt›n tuzlar› ve antimalaryal ilaç-lar›n AS’de klinik kullan›m›n› destekleyecek veriler henüz mev-cut de¤ildir. Bu ilaçlarla ilgili yay›nlar s›n›rl› say›dad›r (19). Aza-tioprin için de ayn› fley geçerlidir. Durez ve Horsmans SOA‹, SSZ ve metotreksata dirençli 37 yafl›ndaki bir erkek hastada intravenöz yüklemenin ard›ndan oral azatioprin ile tedaviye dramatik yan›t bildirmifllerdir (20). Azotioprininin kullan›m› primer olarak myelotoksisite gibi yan etkileri nedeniyle s›n›rl›-d›r. Ayr›ca uzun süreli kullan›m›n›n reversibl kromozom ano-malilerine yol açmas›, bu ilac›n neoplastik hastal›klar için po-tansiyel etki yapabilece¤ini düflündürmektedir.
Baflka bir HME‹ olan siklosporin de AS’de denenmifltir. ‹laç
tedaviye dirençli 68 yafl›nda bir kad›n hastaya 4mg/kg dozun-da verilmifl ve klinik ve laboratuvar düzelme elde edilmifltir. Ancak ilac›n kesilmesinden sonra periferik artritin tekrar orta-ya ç›kt›¤› görülmüfltür (21).
3
3.. KKoorrttiikkoosstteerrooiidd ((KKSS)) iillaaççllaarr
AS’de fizik tedavi ve SOA‹ bazen a¤r›n›n ve tutuklu¤un ta-mamen ortadan kalkmas›n› sa¤layamazlar. KS tedavisi semp-tomlarda h›zl› bir iyileflme sa¤layabilir. Ancak bu ilaçlar›n AS’de kullan›m› konusunda az say›da çal›flma vard›r. Düflük doz oral kullan›m›n›n AS’de yararl› olmad›¤› ve yan etkileri nedeniyle uzun süreli kullan›lmamas› gerekti¤i ileri sürülmektedir. SO-A‹’ye dirençli vakalarda iv pulse KS tedavisinin fayda sa¤laya-bilece¤i bildirilmifltir (22).
AS’de oral tedaviye seçenek olarak enflame eklemin KS ile lokal tedavisi h›zl› ve uzun süreli analjezi sa¤layabilir. AS’de en s›k etkilenen eklem olan sakroiliak (S‹) eklemin kompleks ana-tomisi nedeniyle enjeksiyonu zordur. Bununla birlikte modern teknoloji intraartiküler enjeksiyonlar› bu hastalarda daha ko-lay uygulanabilir hale getirmifltir. Bilgisayarl› tomografi (BT) eflli¤inde S‹ enjeksiyonlar› ile ilgili baflar›l› sonuçlar bildirilmifl-tir (23). Enflame S‹ ekleme triamsinalon asetonid’in BT eflli¤in-de yap›lan enjeksiyonuyla SpA’l› hastalar›n %83’üneflli¤in-de enfla-matuvar bel a¤r›s›nda azalma saptanm›flt›r. Ayr›ca manyetik rezonans (MR) ile saptanan enflamasyonda da gerileme oldu-¤u tespit edilmifltir. ‹yileflme ortalama 8.9 ay sürmüfltür. Ben-zer olarak dinamik MR eflli¤inde yap›lan triamsinalon asetonid enjeksiyonuyla hastalar›n %78’inde 10.8 ayl›k semptomatik iyileflme elde edilmifl ve ve MR takiplerinde hastalar›n %89’unda subkondral kemik ödeminde 3. ayda rezolüsyon saptanm›flt›r. Hiçbir hastada yan etki ortaya ç›kmam›flt›r (24).
4
4.. YYeennii tteeddaavvii sseeççeenneekklleerrii -- BBiiffoossffoonnaattllaarr
Osteoklastik kemik rezorbsiyonunun ve gecikmifl tip hiper-sensitivite kronik enflamasyonunun potent inhibitörüdürler. Kemik dokusunda seçici olarak lokalize olmalar› ve enflamas-yonu azaltabilmeleri bu ilaçlar›n osteoporoz ve metastatik ke-mik hastal›klar›n›n tedavisinde kullan›lmas›na neden olmufltur. Ayr›ca hayvan modellerinde bifosfonatlar›n kronik inflamasyo-nu ve patolojik mineralizasyoinflamasyo-nu azaltt›¤› gösterilmifltir (4). Bu veriler bifosfonatlar›n romatizmal hastal›klar›n tedavisinde kullan›m›n› gündeme getirmifltir. Bu amaçla en çok çal›fl›lan bi-fosfonat pamidronatt›r. RA’l› hastalarda pamidronat›n enfla-masyonu bask›lay›c› etkisi hakk›nda çeflitli sonuçlar yay›nlan-m›flt›r. AS’de pamidronat›n etkisini de¤erlendiren çal›flmalar›n ç›k›fl noktas› bifosfonatlar›n RA’l› hayvan modellerinde enfla-masyonu ve kartilaj/kemik erozyonunu bask›lad›¤›n›n gösteril-mesidir. Maksymowych ve arkadafllar›n›n yapt›¤› 6 ayl›k rando-mize kontrollü çal›flmada 84 AS’li hastada ayl›k dozlarla veri-len iv 60 mg pamidronat 10 mg doz ile k›yaslanm›flt›r. Araflt›r-mac›lar pamidronat›n verilmesinden sonra hafif bir kas-eklem a¤r›s› geliflti¤i için kontrol grubunda plasebo yerine 10 mg pa-midronat vermeyi tercih ettiklerini belirtmifllerdir. 6 ay sonun-da 60 mg dozsonun-da pamidronat verilen grupta di¤er gruba göre Bath ankilozan spondilit aktivite indeksi (BASDAI), BASFI, glo-bal indeks (BASGI), ve metroloji indeksi (BASMI) de¤erlerinde istatistiksel olarak anlaml› azalma tesbit ederken, CRP ve sedi-mentasyonda anlaml› bir de¤ifliklik olmam›flt›r (25).
Pamidronat›n yan etkileri geçici asemptomatik hipokalse-mi, geçici lenfopeni, kemik a¤r›s› ve infüzyon alan›ndaki reak-siyonlard›r. Uygun doz, oral tedavinin etkinli¤i, yap›sal hasara
Türk Fiz T›p Rehab Derg 2005; 51 (Özel Ek A): A33-A39 Turk J Phys Med Rehab 2005; 51 (Supl A): A33-A39
Lale Altan Ankilozan Spondilit Tedavisi
35
etkisi, erken dönem AS’de etkinli¤i gibi konularda daha çok sa-y›da çal›flmaya gereksinim vard›r. Alendronat, risedronat gibi daha potent bifosfonatlar›n da bu konuda araflt›r›lmaya ihti-yaçlar› vard›r.
-- AAnnttii ttüümmöörr nneekkrroozziiss ffaakkttöörr α ((aannttii--TTNNFFα)) tteeddaavviissii Tümör nekrozis faktör α (TNFα) ve interlökin-1 (IL-1) RA’da-ki enflamasyon ve eklem hasar›nda rol oynad›¤› bilinen sitoRA’da-kin- sitokin-lerdir. Nitekim RA’l› hastalar›n sinoviyal s›v›lar›nda TNFα ve IL-1 seviyesi yüksek bulunmufl ve bu sitokinlerin kartilaj rezorbsi-yonunu stimüle etti¤i ve proteoglikan sentezini inhibe etti¤i gösterilmifltir. Ayr›ca bunlar sinovial fibroblastlar›n, osteok-lastlar›n ve kondrositlerin potent stimülatörleridir ki bu etki ile doku y›k›m›na sebep olan matriks metalloproteinleri sal›n›r, metalloproteinlerin inhibitör maddelerinin üretimi inhibe olur ve sonuçta eklem harabiyeti gerçekleflir. TNFα ayn› zamanda osteoklastlar›n geliflimini artt›ran IL-11’i de stimüle eder. TNFα fibroblastlar›n intrasellüler adhezyon molekülü-1 (ICAM-1) gibi adhezyon molekülleri ekspresyonunu da stimüle eder. Bu mo-leküller lökosit yüzeyindeki kendi ligandlar›na ba¤lan›r ve ek-lem içine lökosit göçü h›zlan›r. Ayr›ca vasküler endotelial growth faktör arac›l›¤›yla anjiogenezis stimüle olur (26).
RA’l› hastalarda TNFα’n›n rolü son y›llarda araflt›r›lm›fl, TNFα’y› bloke eden ajanlarla çeflitli çal›flmalar yap›lm›fl ve TNFα’n›n eklem hasar›n› ve hastal›k progresyonunu azalt›c› et-kisi gösterilmifltir. AS ile RA’n›n etyopatogenezi farkl› olmakla birlikte, AS’de de TNFα’n›n enflamasyonda rol oynayabilece¤i düflünülmektedir. Bir çal›flmada konsantrasyonu hastal›k akti-vitesi ile korelasyon göstermemesine ra¤men AS’li hastalar›n serumunda enflamatuvar olmayan bel a¤r›l› hastalara göre da-ha yüksek miktarda TNFα’ya rastlanm›flt›r (27). Daha yeni bir çal›flmada AS’li hastalar›n S‹ biopsilerinde yüksek miktarda TNFα messenger RNA ve protein bulunmufltur (28). SpA ve enflamatuvar ba¤›rsak hastal›klar› aras›ndaki iliflki de AS’de TNFα’n›n bir rolü olabilece¤inin kan›t› olabilir. Erken dönem Crohn hastal›¤›na benzeyen mikroskobik ve makroskobik ba-¤›rsak enflamasyonu AS’li hastalar›n %20-60’›nda görülmek-tedir. AS’deki ba¤›rsak lezyonlar› sessiz olabilir ve daha çok akut periferik artritli hastalarda rastlanm›flt›r. ‹nvitro çal›flma-lar Crohn’lu hastaçal›flma-lar›n ba¤›rsak mukozas›nda TNFα üretiminin artt›¤›n› göstermifltir. Klinik çal›flmalar da anti-TNFα monoklo-nal antikoru olan infliksimab›n bu enflamatuvar ba¤›rsak has-tal›¤›nda tedavi edici etkisini ortaya koymufltur (29).
Bu veriler göz önüne al›nd›¤›nda TNFα’n›n AS’nin de pato-genezinde rol oynayabilece¤i ve anti-TNFα tedavisinin AS’de yeni bir tedavi seçene¤i olabilece¤i gündeme gelmifltir. Nite-kim bu ajanlar›n immunomodulatuvar etkilerinin SpA‘da göste-rilmesi bu hipotezi desteklemifltir. SpA’lar›n yard›mc› t hücrele-rinin 1 ve 2 (Th1 ve Th2) subtiplehücrele-rinin dengesinde bozuklukla iliflkili oldu¤u düflünülmektedir. Hasta kiflilerin serumlar›nda ve sinovial membranlarda azalm›fl 2 ve IFg üretimi ve artm›fl IL-10 düzeyi gösterilmifltir. Bu konuda yap›lm›fl di¤er çal›flmalar da bozulmufl Th1 kapasitesinin SpA patogenezinin bir parças› oldu¤u görüflünü desteklemektedir (27).
Bu durum muhtemelen hastal›¤›n bafllang›c›nda enfeksiyo-na neden olan bir bakterinin etkili bir flekilde elimienfeksiyo-nasyonunun bozulmas›na yol açmakta ve ba¤›rsaktaki mukozal lenfositler de hastal›¤›n geliflimine aktif olarak kat›labilmektedir. TNFα’n›n enflamasyon alan›nda bol miktarda bulunmas› bu ajan› biolojik tedavinin bir hedefi haline getirmektedir. Nitekim Baeten ve arkadafllar› yapt›klar› çal›flmada anti TNFα tedavinin
SpA‘da Th1 sitokin sekresyon bozuklu¤unu düzeltti¤ini ortaya koymufllard›r (30).
Anti-TNFα tedavisinin immunmodulatuvar mekanizmalar›-n› daha iyi kavranmas› infliksimab ile tedavi edilen SpA’l› has-tadan al›nan sinovyal biopsi analizi ile olmufltur. 12. haftada bi-opsilerde sinovyal tabakan›n kal›nl›¤›nda azalma, endotel hüc-relerinden sal›nan vasküler adhezyon molekülü 1’de azalma tespit edilmifltir. Ayn› zamanda nötrofil say›s› ve CD68 makro-fajlarda da 12. haftada azalma olmufl ama CD20 lenfositler ve plazma hücrelerindeki art›fl nedeniyle enflamatuvar infiltras-yonun global miktar›nda azalma olmam›flt›r (31). Bu etkilerin baz›lar›n›n, örne¤in adhezyon molekülü sal›n›m›n›n, T hücre ve B hücre infiltrasyonunun RA’da bildirilenin aksine oluflu anti-TNFα tedavisinin SpA’larda RA’dan farkl› mekanizmalarla ola-bilece¤ini düflündürmektedir.
AS’de bu ajanlarla yap›lan çal›flmalar aç›k ve randomize kontrollü çal›flmalar olarak iki grupta incelenebilir. Bunlara afla¤›da ayr› bafll›klar alt›nda de¤inilecektir.
‹nfliksimab Aç›k çal›flmalar
Brandt ve arkadafllar› ciddi aktif AS’de infliksimab›n hasta-l›k aktivitesini kontrol alt›na almada etkinli¤ini belirlemek için aç›k, tek merkezli bir çal›flma yapm›fllard›r. Ortalama hastal›k süresi 5 y›l olan 11 AS’li hastaya 5mg/kg dozda infliksimab 0,2. ve 6. haftalarda infüzyon fleklide verilmifltir. HME‹, di¤er im-munsupressif ilaçlar, KS’ler çal›flma öncesi kesilmifl, sadece ge-rekti¤inde SOA‹ verilmifltir. Bir hasta ürtiker nedeniyle çal›fl-madan çekilmifl, kalan 10 hastan›n 9’unda BASDAI’de h›zl› ve anlaml› düzelme olmufltur. 10 hastan›n 8’inde iyileflme ilk in-füzyondan hemen sonra olmufl ve 12 haftaya kadar devam et-mifltir. 4 hafta sonra BASDAI’de ortalama düzelme %70 olarak bildirilmifltir. Spinal a¤r›, yorgunluk, sabah tutuklu¤u ve perife-rik artrit de¤erlendirmelerinde de anlaml› düzelme olmufltur. Bu çal›flman›n bir y›ll›k verilerinde de iyileflmenin devam etti¤i saptanm›flt›r (32).
Van den Bosch ve arkadafllar›n›n çal›flmas›nda 11’i AS’li (3’ü sadece aksiyel tutulumlu, 7’si periferik artritli, 1’i PsA ve AS birlikte) 21 aktif SpA’l› hastaya önceki çal›flmaya benzer proto-kolle infliksimab verilmifltir. 11 hastan›n 7’sinde ilk infüzyondan hemen sonra spinal a¤r›da anlaml› azalma olmufltur. 14. hafta-da yap›lan de¤erlendirmede BASDAI’de %82 azalma tespit edilmifltir. 14. günde sabah tutuklu¤u ve a¤r› bafllang›ca göre belirgin azal›rken 3 günden sonra duyarl› ve flifl eklem say›s›n-da azalma olmufltur. Her 14 haftasay›s›n-da bir 5 mg/kg dozsay›s›n-da infliksi-maba devam eden 19 hastada tüm hastal›k belirtileri tedavi sü-resince belirgin düzelmifltir. Ancak hastalar›n büyük k›sm›nda semptomlarda takip eden infüzyondan hemen önce artma gö-rülmüfl, fakat yeni infüzyondan sonra ortadan kalkm›flt›r (33). Stone ve arkadafllar›n›n yapt›klar› çal›flmada ise standart tedavi protokollerinin baflar›s›z oldu¤u aktif AS’li 21 hastaya yi-ne 5mg/kg dozda 0,2. ve 6. haftalarda infliksimab verilmifltir. Bu çal›flmada di¤erlerinden farkl› olarak SOA‹, metotreksat, sulfosalazin, kortikosteroid gibi ilaçlara stabil dozda infliksi-mab ile birlikte devam edilmifltir. 14. haftada de¤erlendirilen 18 hastada ortalama BASDAI, BASFI, hastal›k de¤erlendirme an-keti, yorgunluk ve a¤r›da %75’den fazla iyileflme olmufltur. Araflt›rmac›lar infliksimab› tüm hastalarda etkin bulurken en iyi sonucun hastal›k süresi k›sa olan ve bafllang›ç klinik para-metreleri daha iyi olan hastalarda elde edildi¤ini bildirmifller-dir (34).
Türk Fiz T›p Rehab Derg 2005; 51 (Özel Ek A): A33-A39 Turk J Phys Med Rehab 2005; 51 (Supl A): A33-A39 Lale Altan
Ankilozan Spondilit Tedavisi
36
‹spanyol SpA çal›flma grubunun bir çal›flmas›nda 18’i total ankilozlu AS olan 26 SpA‘l› hasta çal›flmaya al›nm›flt›r. Hastala-r›n asetaminofen, SOA‹ ve KS almalaHastala-r›na izin verilirken HME‹ kesilmifltir. 0,2, 6, 14, 22 ve 30. haftalarda infliksimab 5m/kg dozda verilmifltir. 14 ve 30. haftalarda BASDAI’de s›ras›yla %57 ve %45 azalma saptanm›flt›r. VAS’a göre a¤r›n›n %37 ve %29 azald›¤› bildirilmifltir. Araflt›rmac›lar bu çal›flmalar›yla infliksi-mab›n ileri dönem hastal›kta da faydal› olabilece¤ini göster-mifllerdir (26).
Baflka bir çal›flmada Breban ve arkadafllar› aktif ve tedavi-ye dirençli hastal›¤› olan fakat periferik artriti ya da eklem d›fl› tutulumu olmayan 50 AS’li hastada infliksimab›n 8. haftada tüm hastal›k aktivitesi ve fonksiyonel parametrelerde belirgin düzelme yapt›¤›n› göstermifllerdir. Ortalama global a¤r› ve BASDAI’de %70’den daha fazla iyileflme olmufltur (26).
Kanada’dan yay›nlanan baflka bir çal›flmada AS’li 21 ard›fl›k hasta (13’ü aktif periferik sinovitli) 3 mg/kg dozda infliksimab 0, 2, 6. haftalar ve 2 ayl›k aralarla verilmifl ve hastalar 48 haf-ta haf-takip edilmifltir. Çal›flma süresince 4 hashaf-ta tedaviden çekil-mifl, 2 tanesinde ciddi yan etki (septik osteomyelit ve ciddi hi-persensitivite) oluflmufl, 3 hastada dozun 5mg/kg’a ç›k›lmas› gerekmifltir. 17 hastadan al›nan sonuçlar 14. haftada de¤erlen-dirilmifl ve ortalama BASFI, BASGI, ESR, CRP’de anlaml› azal-ma olmufltur. 11 hastan›n 5’inde (%45) periferik eklem tutulu-munda tam remisyon izlenmifltir. 1 y›ll›k tedaviyi tamamlayan 8 hastada (3mg/kg 8 haftada bir) infliksimab hem aksiyel hem periferik tutulumda etkili ve iyi tolere edilir bulunmufltur (35).
Randomize kontrollü çal›flmalar
‹nfliksimab›n AS’de etkinli¤ini araflt›rmaya yönelik iki plase-bo kontrollü çal›flma yay›nlanm›flt›r. Bunlardan ilki olan çok merkezli çal›flmada 70 AS’li hasta iki gruba ayr›lm›flt›r. Bir gru-ba 5mg/kg infliksimab, di¤er grugru-ba plasebo 0,2, 6. haftalarda verilip 12. haftada klinik ve laboratuvar de¤erlendirme yap›l-m›flt›r. 3 ayl›k kontrollü faz sonras› aç›k çal›flma olarak infliksi-mab devam edilmifl, tüm hastalar 8 haftada bir infliksiinfliksi-mab al-may› 48 hafta daha sürdürmüfllerdir. En son de¤erlendirme 54. haftada yap›lm›flt›r. Kontrollü çal›flmada infliksimab gru-bundaki hastalar›n %53’ünde BASDAI ile ölçülen hastal›k akti-vitesinde düzelme %50’den fazla iken plaseboda bu oran %9 olarak bildirilmifltir. Daha kat› bir de¤erlendirme olan ASAS kri-terlerine göre %50’den fazla iyileflmesi olan hastalar›n oran› %50 olarak bildirilmifltir. Ayr›ca infliksimab ile tedavi edilen hastalarda 2, 6 ve 12. haftalarda elde edilen remisyon oran› da plasebo dan daha fazla olarak bulunmufltur. ‹nfliksimab gru-bunda ayn› zamanda fonksiyon (BASFI), spinal mobilite (BAS-MI) ve yaflam kalite ölçeklerinde anlaml› düzelme olmufltur. Ça-l›flman›n devam eden bölümünde ise k›sa dönemde infliksimab ile elde edilen düzelmenin tedavi süresince devam etti¤i ve plasebodan infliksimaba çevrilen hasta grubunda da di¤er grupla benzer düzelmenin h›zl› bir biçimde gerçekleflti¤i bildi-rilmifltir. Çal›flma s›ras›nda 3 hastada yan etki geliflmifltir. Bu hastalardan birinde sistemik tüberküloz (hasta çal›flma yay›n-land›¤›nda halen tüberküloz tedavisi almaktaym›fl), birinde ak-ci¤erde granülomatosis (8 haftada düzelmifl) ve birinde geçici lökopeni geliflmifltir (36).
Belçika’da yap›lan di¤er randomize kontrollü çal›flmada 19’u AS’li 40 SpA hastas› çal›flmaya al›nm›flt›r. Hastalar rando-mize olarak infliksimab (5mg/kg) ve plasebo gruba ayr›lm›fl ve tedavi protokolü önceki çal›flmadaki gibi düzenlenmifltir. Has-talar›n kulland›klar› SOA‹ ve KS stabil dozda devam edilirken
HME‹ kesilmifltir. ‹lk 3 ayl›k kontrollü çal›flmay› 1 y›ll›k aç›k izlem takip etmifltir. Tedavi grubunda 2 ve 6. haftada çal›flman›n son-lanma noktas› olan hasta ve hekimin hastal›k aktivitesini glo-bal de¤erlendirilmesinde plasebo gruptan anlaml› flekilde üs-tün düzelme elde edilmifltir. BASDAI ve periferik artrit düzelme 14. haftada tedavi grubunda anlaml› flekilde fazla olarak bulun-mufltur. 1 y›ll›k takipte tüm klinik parametrelerde düzelmenin korundu¤u bildirilmifltir. Bu çal›flmada 2 hastada ciddi yan etki geliflmifltir. Bunlardan biri olan 65 yafl›nda erkek PsA’l› hasta-da 9. haftahasta-da yüksek atefl, sedimentasyon yüksekli¤i, CRP po-zitifli¤i ve nodüler lezyonlar saptanm›fl, biopside tüberküloz tan›s› konmufltur. Çal›flma yay›nland›¤›nda anti-tüberküloz te-davisinin devam etti¤i bildirilmifltir. Di¤er bir yan etki olarak 26 yafl›nda erkek SpA’l› hastada biyopsi amac›yla yap›lan diz giri-flimi sonras› septik artrit geliflmifl ve iv antibiyotik tedavisiyle 48 saat içinde düzelme olmufltur (37).
Etanersept Aç›k çal›flmalar
Marzo-Ortega ve arkadafllar› 7’si AS’li 10 tedaviye dirençli SpA hastas›na 6 ay boyunca haftada 2 kez 25 mg etanersept subkutanöz olarak vermifllerdir. KS ve SSZ tedavi öncesi kesi-lirken 6 hasta metotreksat almay› sürdürmüfltür. Klinik, fonk-siyonel ve yaflam kalitesi parametrelerinde 24. haftada belir-gin düzelme olmufltur. BASDAI’de %79, BASFI’de %30 düzel-me tespit edilmifltir. MR ile saptanan entesal lezyonlar›n %86’s›nda tamamen ortadan kalkma ya da düzelme tespit edilmifltir (38).
Randomize kontrollü çal›flmalar
‹ngiltere’den yay›nlanan tek merkezli randomize, çift-kör plasebo kontrollü çal›flmada komplet spinal füzyonu olmayan 40 AS’li hastaya 4 ay boyunca 25 mg subkutanöz etanersept ya da plasebo verilmifltir. Hastalar SOA‹, KS ve HME‹ kullanma-ya devam etmifllerdir. Tedaviye cevap 5 primer sonlanma para-metresinden (sabah tutuklu¤u süresi, gece a¤r›s›, BASFI, has-tan›n global de¤erlendirmesi, flifl eklem say›s›) en az 3’ünde %20’den fazla azalma (ki bunlar›n biri mutlaka sabah tutuklu-¤u ve gece a¤r›s› olmal›) olmas› ve hiç birinde kötüleflme olma-mas› olarak kabul edilmifltir. 112. günde etanersept grubundaki hastalar›n %75‘inde cevap varken plasebo grupta bu oran %30 olarak bildirilmifltir. Parametreler tek tek incelendi¤inde 4. ayda sabah tutuklu¤u, gece a¤r›s›, BASFI ve hastan›n global de¤erlendirilmesinde anlaml› üstünlük ortaya konmufltur. fiifl eklem say›s› ise etanersept grubunda plasebodan az olmas›na ra¤men fark istatistiksel olarak anlaml› üstünlük göstermemifl-tir. Bu kontrollü çal›flmadaki 38 hasta takip eden 6 ayl›k aç›k çal›flmada izlenmeye devam edilmifltir. Hem tedaviye devam eden, hem plasebodan tedaviye geçen hastalar›n %80’inde kal›c› cevap devam etti¤i izlenmifltir. Tüm parametrelerdeki dü-zelme 6 ay sonra anlaml› bir flekilde daha iyi bulunmufltur (39).
A
Annttii--TTNNFFα tteeddaavviinniinn yyaann eettkkiilleerrii:: Anti-TNFα tedavisi kulla-nan hastalar yan etkiler aç›s›ndan dikkatle izlenmelidir. Tedavi-nin afla¤›daki yan etkileri bildirilmifltir:
❚Enfeksiyonlar (sepsis, tbc dahil)
❚Malignensiler (lenfoma gibi)
❚Hematolojik hastal›klar (anemi, pansitopeni)
❚Demiyelinizan hastal›klar ve nöropati
❚Konjestif kalp hastal›¤›nda alevlenme
❚Otoantikor ve otoimmun cevap geliflimi
❚Hipersensitivite reaksiyonlar›
Türk Fiz T›p Rehab Derg 2005; 51 (Özel Ek A): A33-A39 Turk J Phys Med Rehab 2005; 51 (Supl A): A33-A39
Lale Altan Ankilozan Spondilit Tedavisi
37
Bu yan etkiler ilaçlar›n kendi özelliklerinden çok ait olduk-lar› s›n›fa özgüdür. Ancak tüberkülozun infliksimab tedavisin-de, demiyelinizan hastal›klar›n etanersept tedavisinde daha çok görüldü¤ü bildirilmifltir (26).
--TTaalliiddoommiidd
TNFα’y› hedef alan baflka bir ilaç da talidomiddir. Talidomi-din in vitro çal›flmalarda normal monositlerden TNFα üretimi-ni bask›lad›¤› ve invivo çal›flmalarda eritema nodozumlu ve pulmoner tüberkülozlu hastalarda plazma TNFα seviyesini dü-flürdü¤ü gözlenmifltir. Ayr›ca kollojen ile indüklenen artrit mo-dellerinde efektif oldu¤u bildirilmifltir (40). Bundan yola ç›k›la-rak yap›lan bir çal›flmada Huang ve arkadafllar› tedaviye di-rençli 30 erkek AS’li hastada 200mg/gün dozda talidomid ile 12 ayl›k aç›k çal›flma planlam›fllard›r. Tedaviyi tamamlayan 26 hastada 7 primer parametreden (BASDAI, BASFI, sabah tutuk-lu¤u, total vücut a¤r›s›, spinal a¤r›, hastan›n ve hekimin global de¤erlendirmesi) 4’ünde %20’den fazla iyileflme tespit etmifl-lerdir. Ayr›ca periferik kandaki mononükleer hücrelerden TNFα transkripsiyonunda azalma tespit etmifllerdir (41).
Sonuç olarak; AS’nin tedavisinde etkinli¤i tam olarak kan›t-lanm›fl bir medikal tedavi seçene¤i henüz mevcut de¤ildir. Has-ta e¤itimi ve egzersizin tedavinin Has-tart›fl›lmaz bir parças› olma-l›d›r. Anti-TNFα ajanlar umut verici olmakla beraber ciddi yan etkilere yol açabilmektedirler. Bu ajanlar›n uzun süre izlemli çal›flmalar› devam etmektedir. Ba¤›rsak enflamasyonu ile si-novyum aras›ndaki patojenik mekanizmalar›n ayd›nlat›lmas› yeni tedavi ajanlar›n›n (spesifik adhezyon molekülleri, kemo-kinler vb) gelifltirilmesine neden olabilecektir.
K
Ka
ay
yn
na
ak
klla
ar
r
1. Sieper J, Braun J, Rudwaleit M, Boonen A, et al. Ankylosing spondylitis: an overview. Ann Rheum Dis 2002: 61(Suppl III); 8-18. 2. Khan MA. Ankylosing spondylitis: introductory comments on its diagnosis and treatment. Ann Rheum Dis 2002: 61(Suppl III); 3-7. 3. Van der Heijde D, Calin A, Dougados M, Khan MA, et al.
Prelimi-nary core sets for endpoints in ankylosing spondylitis. Assess-ments in Ankylosing Spondylitis Working Group. J Rheumatol 1997; 24: 2225-9.
4. Dougados M, Dijkmans B, Khan M, Maksymowych W, et al. Con-ventional treatments for ankylosing spondylitis. Ann Rheun Dis 2002: 61(Suppl III); 40-50.
5. Dougados M, Revel M, Khan MA. Spondyloarthropathy treatment: progress in medical therapy. Bailliers Clin Rheumatol 1998; 12: 717-36.
6. Paulus HE. FDA artritis advisory committe: serious gastrointesti-nal toxicity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs, etc. Arthritis Rheum 1988; 31: 1450-1.
7. Coles LS, Fries JF, Kraines RG, Roth SH. From experimental to ex-perience: side effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Am J Med 1983;74:820-8.
8. Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL, Simon LS, et al. Gastrointes-tinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis:the CLASS study: a randomized control-led trial. JAMA 2000; 284: 1247-55.
9. Hawkey C, Laine L, Simone T, Beaulieu A, et al. Comparison of the effect of rofecoxib (a cyclooxygenase 2 inhibitor), ibuprofen, and placebo on the gastroduodenal mucosa of patients with oste-oarthritis: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. The Rofecoxib Osteoarthritis Endoscopy Multinational Study Gro-up. Artritis Rheum 2000; 43: 370-7.
10. Dougados M, Behier JM, Jolchine I, Calin A, et al. Efficacy of cele-coxib, a cycloxygenase 2-specific inhibitor, in the treatment of ankylosing spondylitis: a six-week controlled study with compari-son against placebo and against a conventional nonsteroidal
an-tiinflammatory drug. Arthritis Rheum 2001; 44: 180-5.
11. Ferraz MB, Tugwell P, Goldsmith CH, Atra E. Meta-analysis of sulfo-salazine in ankylosing spondylitis. J Rheumatol 1990; 17: 1482-6. 12. Dougados M, Van der Linden S, Leirisalo-Repo M, Huitfeldt B, et
al. Sulfasalazine in the treatment of spondyloarthropaty. A rando-mized, multicenter, double-blind, placebo-controlled study. Arth-ritis Rheum 1995; 38: 618-27.
13. Clegg DO, Reda DJ, Weisman MH, Blackburn WD, et al. Compari-son of sulfosalazine and placebo for the treatment of ankylosing spondylitis: a Department of Veterans Affairs Cooperative Study. Arthritis Rheum 1996; 39: 2004-12.
14. Taggart A, Gardiner P, McEvoy F, Hopkins R, et al. A study to de-termine the active moiety in ankylosing spondylitis? A randomi-zed, controlled study. Arthritis Rheum 1996; 39: 1400-5. 15. Handler RP. Favorable results using methotrexate in the
treat-ment of patients with ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum 1989;32:232-4.
16. Ferraz Mb, Silva HC, Atra E. Low dose methotrexate with leucove-rin rescue in AS. J Rheumatol 1991; 18: 146-7.
17. Sampaio-Barros PD, Costallat LTL, Bertolo MB, Francisco J, et al. Methotrexate in the treatment of ankylosing spondylitis. Scand J Rheumatol 2000; 29: 160-2.
18. Altan L, Bingöl Ü, Karakoç Y, Ayd›ner S, et al. Clinical investigati-on of methotrexate in the treatment of ankylosing spinvestigati-ondylitis. Scand J Rheumatol 2001; 255-9.
19. Williamson L, Illingworth H, Smith D, Mowat A. Oral quinine in ankylosing spondylitis: a randomized placebo controlled double blind crossover trial. J Rheumatol 2000; 27: 2054-5.
20. Durez P, Horsmand Y. Dramatic responce after an intravenous lo-ading dose of azathioprine in one case of severe and refractory ankylosing spondylitis. Rheumatology 2000; 39: 182-4.
21. Geher P, Gumor B. Repeated cyclosporine therapy of periferal arthritis associated with ankylosing spondylitis. Med Sci Monit 2001; 7: 105-7.
22. Peters ND, Ejstrup L. Intravenous methylprednisolone pulse the-rapy in ankylosing spondylitis. Scand J Rheumatol 1992; 21: 134-8. 23. Braun J, Bollow M, Seyrekbasan F, Haberle HJ, et al. Computed to-mography guided corticosteroid injection of the sacroiliac joint in patients with spondyoarthropaty with sacroiliitis: clinical outco-me and follow-up by dynamic magnetic resonance imaging. J Rheumatol 1996; 23: 659-64.
24. Gunayd›n I, Pereira PL, Daikeler T, Mohren M, et al. Magnetic re-sonance imaging guided corticosteroid injections of the sacroili-iac joints in patients with therapy resistant spondyloarthropaty:a pilot study. J Rheumatol 2000; 27: 424-8.
25. Maksymowych WP, Jhangri GS, Fitzgerald AA, LeClercq S, et al. A six-month randomized, controlled, double-blind, dose-responce comparison of intravenous pamidronate (60mg versus 10 mg) in the treatment of nonsteroidal antiinflammatory drug-refractory ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum 2002; 46: 766-73. 26. Braun JB, Sieper J, Breban M, Collantes-Estevez E, et al.
Anti-tu-mor necrosis factor a therapy for ankylosing spondylitis: interna-tional experience. Ann Rheum Dis 2002; 61(Suppl III): 51-60. 27. Gratacos J, Collado A, Filella X, Sanmarti R, et al. Serum
cytoki-nes (IL-6, TNFα, IL-1β and IFNγ) in ankylosing spondylitis: a close correlation between serum IL-6 and disease activity and severity. Br J Rheumatol 1994; 33: 927-31.
28. Braun J, Bollow M, Neure L, Seipelt E, et al. Use of immunohisto-logic and in situ hybridization techniques in the examination of sacroiliac joint biopsy specimens from patients with ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum 1995; 38: 499-505.
29. Present DH, Rutgeerts P, Targan S, Hanauer SB, et al. Infliximab for the treatment of fistulas patients with Crohn’s disease. N Engl J Med 1999; 340: 1398-405.
30. Baeten D, Van Damme N, Van den Bosh F. Imparied Th1 cytokine production in spondyloarthropaty is restored by anti-TNFα. Ann Rheum Dis 2001; 60: 750-5.
31. Baeten D, Kruithof E, Van den Bosh F, Demetter P, et al. Immun-modulatory effects of anti-tumor necrosis factor a therapy on synovium in spondyloarthropathy. Histologic findings in eight pa-Türk Fiz T›p Rehab Derg 2005; 51 (Özel Ek A): A33-A39 Turk J Phys Med Rehab 2005; 51 (Supl A): A33-A39 Lale Altan
Ankilozan Spondilit Tedavisi
38
tients from an open-label pilot study. Arthritis Rheum 2001; 44: 186-95.
32. Brandt J, Haibel H, Cornely D, Golder W, et al. Successful treat-ment of active ankylosing spondylitis with the anti-tumor necro-sis factor alpha monoclonal antibody infliximab. Arthritis Rheum 2000; 43: 1346-52.
33. Van den Bosch F, Kruithof E, Baeten D, DeKeyser F, et al. Effects of a loading dose regimen of three infusions of chimeric monoc-lonal antibody to tumor necrosis factor a (infliximab) in spondy-loarthropathy: an open pilot study. Ann Rheum Dis 2000; 59: 428-33.
34. Stone M, Salonen D, Lax M, Payne U, et al. Clinical and imaging correlates of response to treatment with infliximab in patients with ankylosing spondylitis. J Rheumatol 2001; 28: 1605-14. 35. Maksymowych WP, Jhangri GS, Lambert RG, Mallon C, et al.
Infli-ximab in ankylosing spondylitis: a prospective observational in-ception cohort analysis of efficacy and safety. J Rheumatol 2002; 29: 959-65.
36. Braun J, Brandt J, Listing J, Zink A, et al. Treatment of active
ankylosing spondylitis with infliximab: a randomised controlled multicenter trial. Lancet 2002; 359: 1187-93.
37. Van den Bosch F, Kruithof E, Baeten D, Herssens A, et al. Rando-mized double-blind comparison of chimeric monoclonal antibody to tumor necrosis factor a (Infliximab) versus placebo in active spondyloarthropaty. Arthritis Rheum 2002; 46: 755-65. 38. Marzo-Ortega H, McGonagle D, O’Connor P, Emery P. Efficacy of
etanercept in the treatment of the enthesal pathology in resis-tant spondylarthropaty. A clinical and magnetic resonance ima-ging study. Arthritis Rheum 2001; 44: 2112-17.
39. Gorman JD, Sack KE, Davis JC. Treatment of ankylosing spondy-litis by inhibition of tumor necrosis factor a. N Engl J Med 2002; 346: 1349-56.
40. Dougados M. Treatment of spondyloarthropaties. Recent advan-ces and prospects in 2001. J Bone Spine 2001; 68: 557-63. 41. Huang F, Gu J, Zhao W, Zhu J, et al. One-year open-label trial of
thalidomide in ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum 2002; 47: 249-54.
Türk Fiz T›p Rehab Derg 2005; 51 (Özel Ek A): A33-A39 Turk J Phys Med Rehab 2005; 51 (Supl A): A33-A39
Lale Altan Ankilozan Spondilit Tedavisi
