Güncel Gastroenteroloji
Fulminan Karaci¤er
Yetmezli¤i-I
(Etyopatogenez ve
Klinik)
Yard. Doç. Dr. Fatih Yüksel IfiIKSAL
Çukurova Üniversitesi T›p Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dal›, Adana
F
ulminan karaciùer yetmezliùi (FKY), oldukça dramatik bir tablo ile seyreden, nispeten kısa bir zaman aralıùı içinde geliüen ve mortalitesi yüksek olan bir hastalıktır. Sirozda görülenin aksi-ne portal hipertansiyonun komplikasyonları nadir-dir ve hastalık tablosunda daha çok hepatosit yet-mezliùinin özellikleri hakimdir. Son yıllarda özellik-le moözellik-leküözellik-ler biyoloji ve immünoloji alanında kay-dedilen büyük ilerlemelere raùmen FKY’nin oluü mekanizmaları ve etkili tedavi üekilleri hakkında yerleümiü bir görüü birliùi yoktur. ABD Ulusal Saùlık ústatistikleri Merkezi’nin (NCHS) verilerine göre pre-valansı 7/00.000’dir.TANIM
FKY, daha önce karaciùer hastalıùı olmayan bir kiüide karaciùer hücrelerinin masif nekrozu sonucu geliüen, karaciùer fonksiyonlarında ciddi bozukluk ve hepatik ensefalopati ile kendini gösteren aùır bir klinik tablodur.
Fulminan karaciùer yetmezliùi terimi 970 yılında Trey ve Davidson tarafından hastalıùın baülama-sından itibaren 8 hafta içinde geliüen hepatik en-sefalopati ile karakterize karaciùer yermezliùi için kullanılmıütır. úlk semptomlardan sonra 8-26. hafta-da otaya çıkan hepatik ensefalopatiyi ise subful-minan karaciùer yetmezliùi olarak tanımlamıülar-dır. () Hôpital Beaujon’dan Bernuau ve arkadaüla-rı ise klasifikasyonu saarkadaüla-rılık ile ensefalopati arasın-daki süreye göre yapmıü ve 2 haftaya kadar olan süreyi fulminan, 2 hafta ile 3 ay arasındaki sürele-ri ise subfulminan karaciùer yetmezliùi olarak ta-nımlamıülardır. (2) Buna karüılık King’s College Hos-pital’den Gimson ve arkadaüları, Trey ve Davidson gibi semptomlarla ensefalopati arasındaki zama-na göre sınıflama yapmıü ve 7 güne kadar olan sü-releri hiperakut, 8-28 gün arasındaki süreleri akut ve 5-2 hafta arasındaki süreleri ise subakut kara-ciùer yetmezliùi olarak tanımlamıülardır. (3) Daha
hepatitlerin oranları farklıdır. Fatal hepatit oranı hepatit A için en düüük, non-A non-B hepatitinde ise en yüksektir. (9)
Hepatitis A virüs enfeksiyonu: HAV, altta yatan bir karaciùer hastalıùı yoksa nadiren (%0.4-0.35) FKY’ ne neden olur. Ancak son yıllarda özellikle Kuzey Avrupa ülkelerinde bu oran hızla artmakta-dır. Bu artıü muhtemelen insanların HAV ile daha ileri yaülarda karüılaümalarına baùlıdır. (0) HAV direk hepatotoksiktir. Çok fazla virüs bulaüı olùunda veya konakçı defansının bozuk olduùu du-rumlarda daha ciddi seyretmektedir. Fulminan seyredenlerde akut ve hiperakut seyir daha fazla-dır. Diùer virüslerle oluüan fulminan hepatitlere kı-yasla yaüam oranı daha yüksek olup %60’lara ulaümaktadır. HAV enfeksiyonu çocuklarda asemptomatiktir. Semptomatik olgular yaüla birlik-te artar. Mortalibirlik-te 50 yaü üzerinde ve 5 yaüın altın-da fazladır. hiperakut formların prognozu daha iyi-dir. Bu nedenle, 40 yaüın üstündeki vakalar ve sa-rılık ile ensefalopati arasındaki süre 7 günden faz-la ofaz-lanfaz-lar karaciùer transplantasyonu için hazır-lanmalıdırlar. () Daha önceden karaciùer hasta-lıùı olanlarda fatal sonuç daha fazladır. útalya’da Vento ve arkadaüları tarafından 990-997 yılları arasında, HAV seronegatif olan 595 vakanın (63 kronik hepatit B, 432 kronik hepatit C) prospektif olarak her 4 ayda bir anti-HAV IgM ve IgG antikor taraması yapılmıü. Kronik hepatit B’li hastaların 0, kronik hepatit C’li hastaların ise 7 tanesi HAV ile süperenfekte olmuü. Kronik hepatit B’li hastalardan sadece birinde belirgin kolestazis tablosu geliüir-ken diùer 9 vakada komplikasyon görülmemiü. Kronik hepatit C’li vakaların ise 7 tanesinde fulmi-nan hepatit tablosu oluümuü ve biri hariç hepsi öl-müü. (2) Yazarlar bu sonuçlara göre HCV üzerine eklenmiü HAV enfeksiyonunun fulminan seyre ne-den olduùunu, bu nedenle de HCV ile enfekte has-taların HAV’a karüı aüılanmalarının gerekli olduùu-nu söylemiülerdir.
Hepatitis E virüs enfeksiyonu: Enterik yolla geçen bir RNA virüsü olan HEV, Hindistan, Pakistan ve Çin’de endemiktir. Tüm vakalar göz önüne al ındı-ùında mortalite oranı % civarındadır. (3) Spora-dik ve asemptomatik de seyredebilir. Diùer etiyolo-jilere baùlı olarak geliüen FKY’ne oranla HEV’e baùlı geliüen FKY’ de prognoz daha iyidir (mortali-te; %6’ya karüılık %68). Hamilelerde daha ciddi seyrettiùi ve FKY geliüebileceùi bilinmektedir. (4) Batı ülkelerinde HEV enfeksiyonu daha çok ende-mik bölgelerden göç edenlerde ya da buralara se-yahat edenlerde görülmektedir. Önceleri HEV’in sonra, fulminan karaciùer yetmezliùi, 993 yılında
O’Grady ve arkadaüları tarafından, karaciùer has-talıùı ile ilgili semptomların, özellikle sarılıùın orta-ya çıkması ile komanın geliümesi arasında geçen süreye göre sınıflandırılmıütır. Sarılıkla komanın ge-liümesi arasındaki süre hafta ise hiperakut, 2-4 hafta ise akut ve 5-2 hafta ise subakut yetmezlik olarak tanımlanmıütır. (4) "Akut karaciùer yetmez-liùi" terimi ise tüm bu klinik durumları içine alan geniü bir tanımlamadır. Fulminan ile subfulminan karaciùer yetmezliùi arasındaki ayrım klinik açı-dan oldukça önemlidir. Zira eùer sarılıkla komanın geliümesi arasındaki süre kısa ise bu hastalarda mortalite oranı daha düüüktür.
ET‹YOLOJ‹
FKY’ ne neden olan faktörler enfeksiyonlar, ilaç-lar/toksinler, kardiyovasküler ve metabolik olmak üzere dört ana baülık altında toplanabilir.
Etiyolojik faktörler ülkelere göre deùiüebildiùi gibi yayının yapıldıùı yıllara göre de farklar olabilir. ún-giltere’de "Londra-King’s College Liver Failure" üni-tesinde FKY vakalarının %58’ini asetaminofen tok-sisitesi oluütururken dünya genelinde en önemli etiyolojik faktör viral hepatitlerdir. (5) Bazı serilerde viral hepatit orijinli FKY oranı %70’i bulmaktadır. Ülkemizde bu konuda ústanbul’dan 990 yılında yayınlanan bir çalıümada 47 fulminan ve subful-minan karaciùer yetmezliùi olgusu incelenmiü ve etiyolojik ajanın %87 viral kökenli olduùu, bunların %57’sinin HBV, %2’inin non-A non-B virüsleri oldu-ùu bildirilmiütir. (6) Yine ústanbul’dan 995 yılında yayınlanan bir çalıümada ise yalnızca viral köken-li 34 vaka incelenmiü; bunların %5,9’unun HAV, %76,5’inin HBV, %7,6’sının da non-A non-B virüsle-rine baùlı olduùu görülmüütür. (7) úzmir’de 995-998 yılları arasında yapılan bir çalıümada 42 va-ka incelenmiü; %47 HBV, %9 toksik madde/ilaç, %4,7 gebelik, %4,7 Wilson sirozu, %2,3 HAV, %2,3 HEV, %9 non-A non-B hepatiti saptanmıütır. (8)
V‹RAL FAKTÖRLER
Çeüitli viral hepatitlerin FKY’ ne yol açma oranları %’den azdır. Ancak viral hepatitlerin tüm Dünya-da görülme sıklıkları göz önüne alındıùında, FKY’nin etiyolojisindeki önemleri artarak %70’lere ulaümaktadır. Genellikle hepatotropik virüsler eti-yolojide rol almakla birlikte diùer non-hepatotro-pik virüsler de (herpes virüs, varisella zoster virüs, Epstein-Barr virüs, sitomegalovirüs, paramiksovi-rüs) görülebilir. Çeüitli ülkelerde fatal seyirli viral
Batı ülkelerinde FKY’ne neden olmadıùı düüünül-mekteyken daha sonra yapılan çalıümalarda bu-nun pek de doùru olmadıùı görülmüütür. King’s College tarafından yapılan bir çalıümada 42 non-A non-B fulminan hepatit vakasında serumda ve karaciùer transplantasyonundan sonra taze kara-ciùer dokusunda HCV RNA, HEV RNA ve anti-HEV IgM tetkikleri yapılmıü. Sonuçta hiçbir vakada HCV saptanmazken 8 vakada HEV tespit etmiüler-dir. (5, 6) Kronik viral hepatitlerin özellikle de kronik HBV enfeksiyonu üzerine HEV enfeksiyonu-nun eklenmesi ile asemptomatik seyretmekte olan HBV enfeksiyonunun akut ve fatal bir seyir içine gi-rebileceùi gösterilmiütir (6).
Hepatitis B virüs enfeksiyonu: Uzak Doùu ülkeleri, Fransa ve birçok güney Avrupa ülkesinde en sık FKY sebebidir. HBV, minimal lezyonlu ya da nor-mal taüıyıcılıktan, kronik hepatit, siroz, HCC ve FKY’ne kadar uzanan geniü bir yelpazede karaci-ùeri etkiler. Fulminan hepatit B’nin patogenezi tam olarak anlaüılamamıütır. Bununla beraber HBV’nin hepatositler üzerine direk sitopatik olmadıùı, hasta-lıùın virüsle enfekte hepatositlere karüı geliüen hu-moral ve hücresel immün yanıt nedeniyle ortaya çıktıùı yönünde güçlü kanıtlar bulunmaktadır. (7) HBV’li hastaların sadece %0.-0.5’inde FKY geliü-mekle beraber virüs dünya çapında yaygın oldu-ùu için HBV FKY’ne neden olan en önemli etiyolo-jik ajan olarak karüımıza çıkmaktadır. Birçok seride FKY’lerin %5-20’si HBV enfeksiyonu ile açıklan-maktadır. Ancak burada esas sorun HBV enfeksi-yonunun tanısının hangi yöntemle konulduùudur. Zira, sadece HBsAg pozitifliùine bakıldıùında has-talarda olabilecek diùer FKY sebepleri atlanabilir. Diùer taraftan, FKY kiüide virüse karüı geliüen aüırı bir immün yanıt nedeniyle oluüabilir ve aslında vi-rüs klirensi saùlanmıü olabilir. Böylece bu vakalar-da HBsAg ve hatta HBV DNA negatif olarak sapta-nabilir. Birçok araütırmacı, olaya bu gözle bakarak hassas moleküler yöntemlerle retrospektif olarak yaptıkları çalıümalarda bir çok non-A non-B orijinli olduùu kabul edilmiü FKY vakasının aslında HBV kaynaklı olduùunu göstermiüledir. (8) Önemli bir ayrıntı; bu üekilde viral klirensin gerçekleümiü oldu-ùu vakalarda saùkalım oranlarının, halen HBsAg pozitif olanlara göre daha yüksek olduùudur. (%47’ye karüılık %7). HBV enfeksiyonunda hastalı-ùın farklı klinik üekillerde ortaya çıkmasının sebebi bilinmemektedir. Konakçıya ya da virüse ait fak-törler etkili olabilir.
Mutant tip HBV’lerinin mi daha çok FKY’ne neden olduùu yoksa FKY sırasında mutant tiplerin immün
yanıttan kaçabildikleri için mi daha çok rastlan-dıkları sorusunu yanıtlayabilmek için çok sayıda teori geliütirilmiü olmakla beraber henüz tam bir görüü birliùi saùlanamamıütır. HBV genomunun en yaygın mutasyonu C geninin precor bölgesindeki stop kodonunda görülmektedir. Bu durumda nor-malde sekrete edilen cor komponenti olan HBeAg sekrete edilemez. Bir immün tolerojen olan Hbe-Ag’nin bulunmaması artmıü bir immün cevabın or-taya çıkmasına neden olabileceùi düüünülmekte-dir (9).
Hepatitis D virüs enfeksiyonu: Defektif bir RNA vi-rüsü olan Hepatit Delta Vivi-rüsü (HDV), HBsAg + olan kiüilerde enfeksiyona yol açar. Enfeksiyon ko-en-feksiyonüeklinde geliüirse akut veya fulminan he-patit ile sonuçlanabilir. (20) Hindistan’da yapılan bir çalıümada 204 HBsAg + vakada, kronik karaci-ùer hastalıùı olanlarda %2,4, akut hepatitlerde %0,7 ve FKY’lerde %6,6 oranında HDV enfeksiyo-nu saptanmıütır. ABD’de IV ilaç baùımlılarında akut D hepatitinin akut B hepatitinden daha aùır seyrettiùi gösterilmiütir. Fulminan gidiüe sahip olgu-ların %9’inde serumda HDV enfeksiyonu saptanır-ken fulminan olmayan grupta %45 oranında bu-lunmuütur. (2) HBV ile birlikte HDV bulunan enfek-siyonlarda ALT düzeylerinde bifazik örnek görül-mesi bu iki virüsün her birinin ayrı ayrı karaciùer hasarı yaptıùını düüündürmektedir. úkinci enzim yükseliüi hastalıùın baülangıcından 2-4 hafta sonra geliüir. Bu üekilde seyreden olgularda karaciùer yetmezliùine daha sık rastlanmakta ve %20 fulmi-nan gidiü görülmektedir. Kronik B hepatitli kom-panse vakalarda HDV enfeksiyonu akut karaciùer yetmezliùini presipite edip kısa sürede ölüme yol açabilir. Bu grup hastalarda tabloyu akut karaci-ùer yetmezliùinden ayırmak oldukça zordur. (22) Karaciùerde HDV’nin çoùalması ile karaciùer ha-sarının birlikte gitmesi virüsün patolojiyi direk sito-toksik etkiyle oluüturduùunu düüündürmekle bera-ber immün mekanizmaların da olaya katıldıùını gösteren bazı histolojik bulgular vardır.
Hepatitis C virüs enfeksiyonu: Fulminan karaciùer yetmezliùine yol açan viral hepatitlerin %20-30’unu non-A non-B hepatitleri oluüturur. (23) Ol-dukça heterojen bir spektrumu olan bu grup has-talarda serumda anti-HCV’nin tayinine dayalı ça-lıümalarda elde edilen sonuçlarla, serum veya ka-raciùer dokusunda HCV RNA’nın saptanmasına dayalı çalıümalarda elde edilen sonuçlar birbirin-den farklıdır. (24) Yanagi ve arkadaüları Japon-ya’da 2 olguyu içeren FKY grubunda 6 olguda (%29) anti HCV (+), 7 olguda da HCV RNA (+)
sinkratik olup en önemli patoloji yaygın nekroz ve hepatosit vezikülasyonudur. úlaçlar karaciùerde patolojiyi ya direk toksik ya da metabolitleri arac ı-lıùı ile yaparlar.
Parasetamol: FKY’ne yol açan ilaçların baüında aüırı dozda alınan "acetaminophen" gelmektedir. úngiltere’de FKY vakalarının en sık sebebi intihar amacıyla alınan acetaminophen’dir. Yakın tarihli çalıümalarda %60-70’i bulmaktadır. Yine, birçok batı ülkesi ve ABD’de de FKY’nin en sık görüle se-bebi parasetamol intoksikasyonudur. (36) Terapö-tik sınırlarda alındıùında zararsız olan ilaç, 2 gra-mın üstündeki dozlarda hepatotoksik etki ile hepa-toselüler nekroza neden olmaktadır. Bazen tedavi edici sınırlarda olan 4 gramlık bir doz bile alkol ya da sitokromları indükleyen bir ilaç ile beraber alın-dıùında toksik olabilmektedir. úlacın %95’i konju-gasyon ile elimine edilir. %5’i ise P450 2E ile N-acetyl-p-benzoquionenemine (NAPQI) çevrilir. Re-aktif bir madde olan NAPQI intraselüler glutatyon ile iliükiye girer, non-toksik hale çevrilerek böbrek-ler yoluyla itrah edilir. Parasetamol aüırı dozda alındıùında glutatyon depoları yetersiz kalır ve toksik metabolit olan NAPQI karaciùerde sitoplaz-mik proteinlere baùlanarak hepatoselüler nekroza neden olur. Parasetamol toksisitesi doz baùımlı ol-makla beraber glutatyon depolarının az olduùu açlık hallerinde, P450 aktivitesini artıran ilaç ve al-kolle birlikte alımın söz konusu olduùu durumlarda ya da üekilde görüldüùü gibi BSO (butionin sülfok-simin) gibi glutatyon sentetaz inhibitörleri verildi-ùinde 4 gram gibi düüük dozlar bile ciddi karaci-ùer hasarı yapabilmektedir. úlaç alımından hemen sonraüikayet olmayabilir. ALT düzeyleri 2-24 saat sonra artmaya baülar, 0000 IU/L gibi yüksek sevi-yelere kadar çıkabilir. Yaklaüık 3. gün en yüksek seviyeye ulaüır. Protrombin zamanındaki uzama hastalıùın ciddiyeti ile paraleldir. Ölüm oranı en az %20’dir. %-2 vakada parasetamolun nefrotoksik etkisi nedeniyle böbrek yetmezliùi geliüebilir. Hipo-fosfatemi, hipoglisemi, asidoz gibi metabolik komplikasyonlar geliüebilir. (37) Aüırı dozda para-setamol alımından sonra erken dönemde (ilk 36 saat içinde) N-asetil-sistein gibi sülfihidril donörleri-nin verilmesi faydalı olabilir. N-asetil-sistein IV yol-la üç doz oyol-larak verilir; úlk doz 50 mg/kg 5 daki-kada, ikinci doz 50 mg/kg 4 saatte ve üçüncü doz 00 mg/kg 6 saatte (38).
FKY’ne daha nadir sebep olan ilaçların baüında "úsoniazid" gelir. Özellikle prifampisin ile birlikte kul-lanıldıùında toksisite artar. Halotan, fenitoin, sod-yum valproat, tetrasiklin, nikotinik asit, terbinafin, bulmuülardır (25). Chu ve arkadaüları Tayvan’da
benzer sonuçları elde etmiülerdir (26). Liang ve ar-kadaüları ise ABD’de non-A non-B fulminan hepa-titli7 olgunun hiçbirinde HBV DNA saptamaz iken sadece 2 olguda HCV RNA (+) bulmuülardır (27). Bu çalıümalar Batı ülkelerinde HCV’nin FKY’nin önemli bir sebebi olmadıùını, Doùu ülkelerinde ise tüm FKY sebepleri içinde %0-2, non-A non-B kay-naklı FKY’lerde ise %60-70 oranlarına kadar çıkabi-leceùini göstermektedir (28, 29, 30). Yine Chu ve arkadaüları tarafından Tayvan’da yapılan bir ça-lıümada 09 HCV RNA (+) akut hepatit vakası alın-mıü. Bunların %0’unda FKY geliümiü. FKY geliüimi ile yaü, cinsiyet, HGV birlikteliùi, HCV genotipi ya da HCV RNA düzeyleri arasında herhangi bir iliüki saptanamamıü. Ancak birlikte HBV enfeksiyonu bulunan 39 hastadaki FKY insidansı (%23) diùer vakalarınkine (%2,9) anlamlı olarak yüksek bulun-muü. Sonuç olarak HBV ile HCV’nin birlikte olduùu vakalarda masif nekroz ve daha kötü bir prognoz görülebilir (3).
Hepatitis G virüs enfeksiyonu: HGV ve GBV-C vi-rüsleri RNA vivi-rüsleri olup flaviviridae ailesine ben-zer özelliklere sahiptirler. Bunların aynı virüsün farklı izolatları oldukları kabul edilmektedir. HGV’nin FKY etiyolojisindeki yeri henüz tart ıümalı-dır (32).
Diùer virüsler: FKY non-hepatotropik virüsler ile de meydana gelebilir. Herpes simpleks virüsü, Sitome-galovirüs, Epstein-Barr virüsü gibi virüslerin sebep olduùu FKY sık deùildir. (33, 34) Genellikle immün-supresif tedavi alanlarda ya da immün yetmezliùi olanlarda geliüebilir. (35) Son günlerde gündemde olan TT virüsünün ise FKY geliüiminde etkin bir ro-lü olmadıùı görülmüütür.
FKY vakalarının bir kısmında en hassas yöntemle-rin kullanılmasına raùmen etiyolojik ajan saptana-maz. Bu tür vakalarda, etiyolojik ajanın saptama-ması kiüide geliüen aüırı immün yanıt sonucu virü-sün vücuttan süratle temizlenmesine baùlı olabilir. Bunun dıüında bilinen virüsler dıüında baüka virüs-ler de etiyolojide rol oynayabilir. Ayrıca FKY’ne tek bir virüs yerine çeüitli virüs kombinasyonlarının da yol açabileceùi düüünülmektedir. Viral faktörlerin üzerine eklenmiü toksik bir madde veya ilacın da klinik tablodan sorumlu olabileceùi akılda tutul-malıdır.
‹LAÇLAR VE TOKS‹NLER
Karaciùer hasarı yapabilen ilaçların yelpazesi ol-dukça geniütir. úlaç reaksiyonları genellikle
idio-NSAID’s, monoaminooksidaz inhibitörleri ve trisiklik antidepressanlar ile oluümuü FKY olguları da var-dır. Florine hidrokarbonlar olan trikloretilen ve tet-rakloretan hepatik ve renal hasar yapabilir. "Amanita Mushroom" Zehirlenmesi: Ilıman or-tamlarda yaz ve sonbahar aylarında rastlanan mantarın orta büyüklükteki üç tanesinin yenilmesi ölümcüldür. Toksin ısıya karüı stabil olduùu için pi-üirmekle etkisini yitirmez. Bu tür mantarlar 2 toksin içerirler; amanatotoksinler ve fallotoksinler. "Phal-loidin" hepatotoksiktir, fakat sindirim sisteminden emilmez. Mantarın esas etkisini amanatotoksinler oluüturur. Amanitin alındıktan 6-24 saat sonra ka-rın aùrısı ve diyare baülamakla beraber üikayetler -4 gün içinde baülayabilir. Diyare azalırken tran-saminazlar yükselir. FKY zehirlenmenin geç bir komplikasyonudur ve alımdan 4-8 gün sonra geli-üir. Ölüm 6-6 gün içerisinde olur (39).
KARD‹YOVASKÜLER HASTALIKLAR
Karaciùer kan akımının ani kesilmesi hepatik iske-miye, sentrilobuler nekroz ve neticede karaciùer yetmezliùinin geliümesine neden olabilir. úyatroje-nik olarak geliüebildiùi gibi akut kalp yetmezliùi, AMI, akut bakteriyel peritonit, kardiyomyopati, pulmoner emboli, abdominal travma, hemoraji, septiküok en önemli sebeplerdir. úskemi; dokuya oksijen taüınmasının yetersiz olduùu ve mitokondri-yal oksidasyonun oksijen gereksinimini kar üılaya-madıùı bir durumdur. Oksijensiz kalan dokular fonksiyonlarını geri dönüüümsüz olarak yitirirler. Re-perfüzyon sırasında ise oksijen metabolitlerinin (H2O2,O2,OH) etkisiyle hasar daha da artar. Reaktif oksijen metabolitleri hücre homeostazisi için gerek-li ve önemgerek-li olan hücre içi yapıları ve lipit memb-ranları perokside eder. Hücre bütünlüùünün ko-runması endojen antioksidanlar ve enzimler (glu-tatyon, peroksidaz, süperoksitdismutaz, katalaz vb.) ile kompanse edilmeye çalıüılır. Karaciùer pa-tolojisiüok süresi ile iliükilidir. ûok kısa sürerse tran-saminazların ani yükselmesi ile "üok karaciùeri" de-nen bir tablo geliüir. úskemi devam ederse zon-3’te hemoraji ile birlikte konjesyon, fokal nekroz, sentri-zonal nekroz ile birlikte PMNL infiltrasyonu geliüir (40).
Budd-Chiari sendromu, venooklüziv hastalık, pri-mer ve sekonder malign hastalıklarda venöz akı-mın kesilmesi sonucu da aynı tablo ortaya çıkabi-lir. Sinüzoidal obstrüksiyon yaparak sinüzoidal kan akımını kesen metastatik gastrik karsinoma, karsi-noid sendrom, meme kanseri, yulaf hücreli kanser, amiloidoz ve lösemik infiltrasyon durumlarında da
benzer tablo oluüabilir. Yine Budd-Chiari Sendro-mu, venooklüziv hastalıùa neden olabilen yoùun kanser kemoterapisi ya da kemik iliùi transplan-tasyonu gibi durumlarda da hepatik venöz akım tı-kanması nedeniyle FKY geliüebilir (4).
METABOL‹K HASTALIKLAR
Reye Sendromu: Karaciùerin yaù infiltrasyonu ve ensefalopatinin beraberce bulunduùu bir send-romdur. Transaminazlar orta derecede yüksektir. Sarılık pek yoktur. Özellikle çocuklarda aspirin kul-lanımı ile birliktedir. Salisilatların uzun zincirli yaù asitlerinin oksidasyonunu inhibe etmesinden kay-naklandıùı sanılmaktadır. Karaciùerde inflamatu-ar hücre olmadan yaù infiltrasyonu görülür. Tablo-ya böbrek yetmezliùi eülik edebilir (42).
Gebeliùin Akut Yaùlı Karaciùeri: Gebeliùin üçün-cü trimesterinde ortaya çıkar. únsidansın /3000 olduùu bildirilmektedir. Ani baülangıçlıdır. Asemp-tomatik olabilirse de sarılık, ensefalopati, hipoglise-mi ve preeklampsi sıktır. Transaminazlar 000 IU’nin altındadır. Hepatositlerde mikroveziküler yaù infiltrasyonu vardır. Mortalite nadirdir. Post-partum iyileüme 3 gün içinde olmakla beraber ba-zı vakalarda gebelik sonlandırılsa dahi olay ilerle-yerek ölüme neden olur. Spontan olarak düzelme-yen vakalarda ortotopik karaciùer transplantasyo-nu (OLT) ile oldukça iyi sotransplantasyo-nuçlar alınmaktadır (43). Wilson Hastalıùı: Hemolitik anemi, düüük serulop-lazmin deùeri ve Kayser-Fleischer halkasının varlı-ùı ile tanıya gidilir. Hemoliz FKY’ne giden her va-kada vardır. Ancak, seruloplazmin akut Wilson va-kalarının %5’inde normaldir ve Kayser- Fleischer halkası görülmeyebilir. Transaminazlar orta dere-cede yükselir. Serum bilirubin düzeyi çok yüksektir, %30 mg’ın üstüne çıkabilir. Bunun bir sebebi de he-molizdir. 24 saatlik idrarda bakır itrahının yüksek oluüu tanıda deùerlidir. Karaciùer doku örneùinde bakır aùırlıùı tüm hastalarda yüksektir (44). 49 FKY vakasının (6 Wilson, 43 diùer etiyolojili) alındıùı bir çalıümanın sonuçlarına göre; alkalen fosfatazın bi-lirubine oranının 2’den az olması %00 sensitivite ve spesifisite ile tablonun Wilson hastalıùına baùlı olarak geliütiùini gösterir. Aynı üekilde ALP/AST oranının 4’ten yüksek olması da anlamlıdır (45). Wilson hastalıùı kendini ilk olarak FKY tablosu ile gösterebilir. Wilson hastalıùı tanısı genellikle geç konulduùu için siroz hemen her vakada vardır (46). Mortalite, hemen tanı konulup karaciùer transplantasyonu yapılmazsa neredeyse kaçınıl-mazdır.
Biyopsideıüık mikroskobu ile iki türlü histolojik tab-lo görülür. Birinci tip lezyon olan masif hepatoselü-ler nekroz hemen tüm vakalarda görülür ve tüm hepatositlerin kaybına kadar ilerleyebilir. Retikülin aùının kaybı görülebilir. Geriye kalan hepatositler de morfolojik olarak bozuktur. Bu bulgular, viral faktörler, toksik maddeler ve ilaçlara baùlı olan vakalarda görülürler. úkinci lezyon tipi ise daha az hepatosit nekrozu ve daha az parankim kaybıyla birlikte ortaya çıkan mikroveziküler steatozdur. Ge-nellikle Reye sendromu, gebeliùin akut yaùlı kara-ciùeri, akut alkolik hepatit, tetrasiklin ve valproik asitin neden olduùu FKY’lerde görülür. Diùer bir tip lezyon, iltihabi hücre infiltrasyonunun tüm lobülü tutmasıdır. Periportal plazma hücre infiltrasyonu kollaps eüliùinde ise viral ve otoimmün olaylar ak-la gelir. Histolojide nekroz yoksa organel disfonksi-yonu da olabilir. Baülatan sebep ne olursa olsun, ti-pik patolojik görünüm tüm hepatik lobülü etkile-yen koagulasyon nekrozudur (5). Organik sol-ventler ve parasetamol gibi birçok faktör özellikle sentrilobüler bölgeyi etkilemektedir. Bunun tersine akut yaùlı karaciùer, intakt hücrelerin içinde mik-roveziküler yaù birikimi ile karakterizedir. Bu mik-roveziküler yaùlanma görünümü gebeliùin akut karaciùer yaùlanmasında görülenle aynıdır. Nük-leusun santral yerleüimli olması vakayı kronik al-kolizm ya da kötü kontrollü DM’da görülen büyük yaù damlacıkları ile karakterize yaùlı metamorfoz-dan ayırmaktadır. Wilson Hastalıùı’na baùlı FKY vakaları genellikle sirotik olmakla beraber bunlar-da sirotik görünümün üstüne binmiü parankimal nekroz ya da kollaps, steatoz, orta derecede porto-septal ve parankimal inflamasyon ve tipik olarak kolestazla birlikte florid duktular proliferasyon da görülür. Orcein-pozitif hepatosit ve makrofajların yamalı bir üekilde daùılımının varlıùı ayırıcı bir özelliktir (52). Karaciùer rejenerasyonunun mole-küler mekanizmaları parsiyel hepatektomi vakala-rında çalıüılmıütır. FKY vakalarında ise bilgiler ol-dukça sınırlıdır. FKY’ de hem bir hepatosit prolife-rasyon inhibitörü olan "transforming growth factor-beta" (TGF-beta)’nın hem de en güçlü hepatosit mi-tojeni olan "hepatocyte growth factor" (HGF)’ün plazma seviyeleri yüksektir. HGF seviyesi ile prog-noz ters orantılıdır. HGF reseptörlerinin fonksiyonel statüsü, diùer growth faktörlerin yaüayan hepato-sitler üzerindeki etkileri ve "intraselüler signaling" yollarının akıüındaki bozukluklar halen araütırıl-maktadır. Karaciùer rejenerasyonunu (+) etkile-yenler: IL-6, TGF-alfa, nitrik oksit ve HGF. Karaciùer rejenerasyonunu (-) etkileyenler: IL-, TGF-beta ve GABA. Ayrıca HGF reseptör mRNA’nın hepatosit HELLP Sendromu: Hemoliz, karaciùer enzimlerinde
yükselme, trombositlerde düüme ile karakterize olan ve gebelikte görülen bir sendromdur. Akut karaciùer yaùlanmasına göre daha erken gebelik dönemlerinde (27. haftadan önce) ortaya çıkar. Transaminaz deùerleri genellikle 000 IU/L’nin üze-rindedir. Maternal mortalite, DIC ve böbrek yet-mezliùi sıktır. Gebeliùin sonlandırılması önerilmek-le beraber %40 vakada bundan önce fetal ölüm gerçekleümektedir (47).
Diùer Sebepler: Karaciùer amip absesi, dissemine tüberküloz, lenfoproliferatif hastalıklar, karaciùerin malign hücrelerle infiltrasyonu, otoimmün hepatit-ler, nadiren hemokromatozis de akut karaciùer yetmezliùi tablosu ile ortaya çıkabilirler. Rowbot-ham ve arkadaüları tarafından yapılan bir çalıü-mada 4020 akut karaciùer yetmezliùi vakasının 8 (%0.44)’ünün malign infiltrasyon sonucu ortaya çıktıùı görülmüü (9 non-Hodgkin lenfoma, 3 Hodg-kin hastalıùı, 4 metastatik CA ve 2 sebebi bilinme-yen hemofagositik sendrom) (48). Karaciùeri infilt-re edeinfilt-rek FKY’ne neden olan malignitelerin ba üın-da non-Hodgkin lenfoma gelir. Hodgkin hastalıùı, malign histiyositozis, akut ve kronik lösemiler de karaciùer infiltrasyonu yoluyla FKY’ne neden ola-bilirler. Adenokarsinomalar, melanoma ve çeüitli organların anaplastik tümörleri ise oldukça nadir sebeplerdir. Kanser kemoterapisinin kesilmesin-den ya da kemik iliùi transplantasyonundan son-ra HBV enfeksiyonunun alevlenmesi ile de FKY tablosu oluüabilir.
PATOLOJ‹
FKY’li hastalarda ciddi koagulopati olduùu için perkütan biyopsi almak mümkün olamamaktadır. Transjuguler yöntem ise rutin olarak kullan ılma-maktadır. Ayrıca bu tür vakalarda biyopsi bulgu-ları ile yaüam oranları arasında korelasyon bulun-madıùı için biyopsi almanın karüısında olan grup-lar da vardır. Bununla beraber, nekroz oranı %50’yi geçiyorsa karaciùer transplantasyonu endikasyo-nu doùmaktadır (49).
FKY, hepatositlerin Fas ve TNF reseptörleri aracılıùı ile apopitoza uùraması ile iliükilidir. FKY’nde TNF-alfa ve TNF-TNF-alfa-reseptör düzeyleri artmıütır ve prognozla iliükilidir. FKY’li hastaların karaciùerle-rinde infiltrasyon yapmıü olan mononükleer hücre-lerde artmıü bir TNF-alfa ekspresyonu ve hepatosit-lerde de artmıü bir TNF-alfa-reseptör- ekspresyonu vardır. FKY’nde apoptotik hepatositler belirgin ola-rak artmıütır. Bu artıü TNF-alfa ekspresyonu ile ya-kından iliükilidir (50).
tarafından gecikmiü ekspresyonu da rejenerasyo-nu kötü yönde etkiler (53).
KL‹N‹K TABLO
FKY’nde klinik tablo karaciùerin sentez, biyotrans-formasyon ve endotoksin-detoksifikasyon fonksi-yonlarını yitirmesi ve bunun neticesinde geliüecek olayların birçok uzak organı etkilemesi ile ortaya çıkar. Baülangıç belirtileri; bulantı, kusma, halsizlik gibi non-spesifik semptomlardır. Bunu izleyen gün-lerde sarılık ortaya çıkar. Hemen her vakada se-rebral fonksiyon bozuklukları vardır ve kiüilik deùi-üikliklerinden derin komaya kadar deùiüebilir. He-patoselüler hasar bilirubinin eliminasyonunu bo-zar, koagulasyon faktörlerinden I, II, V, VII, IX ve X’ un sentezini baskılar. Glikoz sentezi kısıtlanır. Lak-tat tutulumu ve/veya anaerobik glikoliz sonucun-da laktat yapımı artar. Bu bozuklukların klinik so-nucu olarak; sarılık, koagulopati, hipoglisemi ve metabolik asidoz görülür.
FKY’nin seyri sırasında hastalıùın gidiüatını da etki-leyen bir çok ekstrahepatik komplikasyon geliüir; HEPATúK ENSEFALOPATú: Hepatik ensefalopati (HE) FKY olan vakalarda geliüen nöropsikiyatrik bir klinik tablodur. Hepatik fonksiyonların kritik bir se-viyenin altına düümesi sonucu geliüir ve geri-dönü-üümlüdür. Serebral ödemden ayrı bir olaydır. Se-rebral ödem eüliùinde veya tek baüına olabilir. Ki-üilik deùiüikliklerinden derin komaya kadar uza-nan geniü bir yelpazesi vardır. Dört klinik evreye ayrılır. (Tablo-)
leksleri, durum aùırlaütıkça klonus, deserebre pos-tür, opistotonus ve sonunda beyin ölümünden he-men önce fleksibilite geliüir. Fokal nörolojik bulgu-lar nadirdir (55).
Hiperventilasyon geneldir. Respiratuar alkaloz ti-pik bir tablodur. Evre-3’te pupillerde geçici fiks di-latasyonlar görülebilir. Devamlı gevüek ve dilate hale gelmesi beyin ölümünü gösterir. Beyin ölümü EEG ile tayin edilemez. Hepatik ensefalopatinin eti-yopatogenezi tam olarak aydınlatılamamıütır. HE yapısal olmaktan ziyade nörofizyolojik bozuklukla-ra baùlıdır ve multifaktöriyeldir. Barsak kaynaklı toksik maddelerin karaciùerde metabolize olama-yıp kan-beyin bariyerini aüarak santral sinir siste-minde nöral inhibisyona yol açmaları sonucunda geliüir. Kan-beyin bariyerinde permeabilite deùi-üiklikleri, nöral transmisyonda denge anormalliùi, deùiümiü serebral metabolizma, nöral membranın Na+K+ATPaz aktivitesi ve endojen benzodiazepin-lerde artma HE patogenezinde üzerinde durulan konulardır. Amonyak, HE patogenezinde en çok suçlanan faktördür. Post-sinaptik inhibisyona direk etkisi kadar eksitatör ve inhibitör nörotransmisyo-na da etkisi vardır. Fakat, koma derecesi ile kan amonyak seviyesi arasında iliüki yoktur. Beyin, üre siklusundan yoksun olup, amonyaùın klirensi glu-tamin sentezine baùımlıdır. FKY’nde beyinde glu-tamin sentezi beü katına kadar artabilir. Serebros-pinal sıvı glutamin düzeyi komanın derecesi ile iliü-kilidir. Glutamin sentezi beyindeki en önemli eksi-tatör mediyatör olan glutamat depolarını deplase eder. Bu durum, amonyak aracılı serebral disfonk-siyonun esasını teükil eder. HE patogenezinde tek bir madde yerine deùiüik maddelerin pütatif etkile-üimi söz konusudur. Bunların en önemlileri; mer-kaptanlar, orta zincirli yaù asitleri, hipoglisemi, hi-poksi, asit-baz deùiüiklikleri, dallı zincirli aminoasit-lerin azalması, aromatik aminoasitlerin artması ve yalancı nörotransmitterlerdeki artmadır. Son za-manlarda, HE patogenezinde gama aminobutirik asit (GABA) reseptörleri, benzodiyazepinler, barbi-turatlar ve gama aminobutirik asit üzerinde durul-maktadır. Diyazepam gibi agonistler hücre içine klor iyonunun akımını artırarak sedatif etki göste-rirler. Hiperpolarizasyon beynin uyaranlara tepki-sini azaltır. Bu durum "GABA-erjik ton" olarak bilin-mektedir. HE’ de benzodiyazepin antagonistleri ile klinik tablo düzelebilir.
SEREBRAL ÖDEM
FKY’nde ölüme götüren en önemli neden serebral ödemdir ve %75-80 vakada görülür. Tedavi
edil-Evre- Klinik tablo çok hafiftir. Genellikle doktorun dikkatini çekmez. Daha çok kiüilik deùiüiklikleri, konuümada yavaülama, peltekleüme, uyku ritminde bozukluklar olur.
Evre-2 Hasta daha uykuludur, fakat sorulana yanıt verir. Bu dönemin en önemli özelliùi uygunsuz davranıütır. údrar kaçırma sık görülür.
Evre-3 Uyuklama devamlıdır. Hafif uyaranlara cevap vere bilir ama cevaplar yetersizdir. Konuüması tam anlaüılmaz.
Evre-4 Baülangıçta aùrılı uyaranlara çok az cevap varken daha sonra bu da kaybolur.
Tablo. Hepatik ensefalopatinin klinik evreleri (54).
Mental deùiüiklikler daha çok adale tonusu, ten-don refleksleri ve pupillerdeki deùiüikliklerle birlik-tedir. Adale tonusunda artma komanın ilerlemesi ile artar. Evre-2 komadan itibaren canlı tendon
ref-kateterleri, idrar yoluna ve mideye takılan sonda-lar, endotrakeal tüpler, mide asiditesini azaltan ilaçlar gibi nedenlerle enfeksiyon riski artmakta-dır. Bu hastalarda Kupffer hücre fonksiyonlarında da yetersizlik vardır. Kupffer hücreleri barsak bak-terilerine baùlı olarak intestinal kanalda oluüan ve portal dolaüım ile karaciùere ulaüan endotoksinle-rin klirensinde önemli rolü olan doku makrofajlar ı-dır. FKY’nde Kupffer hücre fonksiyonlarındaki bo-zukluùun yanı sıra nötrofil fonksiyonları da bozuk-tur. Fagositoz, opsonizasyon ve mobilite bozulmuü-tur. Lenfosit fonksiyonlarında bozukluk nedeni ile hücresel immünitede de defektler vardır. Bütün bu faktörler sepsisin geliümesine neden olur. Endotok-semi ile giden gram negatif sepsis mikrosirkülas-yonda yetmezliùe ve doku hipoksisine yol açar. Bu da FKY’nde son dönemde ortaya çıkan multiorgan yetmezliùi ile sonuçlanır (60).
KOAGÜLOPAT‹
Karaciùer koagulasyon faktörlerinin çoùunun ve birçok antikoagulan maddenin sentezlendiùi or-gandır. Prokoagulanlar ile antikoagulanlar arasın-daki hassas denge hepatoselüler hasar nedeniyle bozulur. Ayrıca FKY’nde görülen fibrinoliz de mu-kozal kanamalara neden olmaktadır. Koagulopa-ti klinik olarak sessiz veya aüikar olabilir. Aüikar ka-nama kendini gastrointestinal kanal, nazofarinks, retroperitoneal bölge, trakeobronüial saha, genito-üriner ve subkutan dokularda gösterebilir. Kana-ma devamlı veya ataklar halinde olabilir. Vakala-rın yaklaüık /3’ünde koagulopatinin sebep olduùu kanamaya baùlı ölüm görülmektedir. Hafif dere-celi koagulopati asemptomatiktir. Protrombin za-manı ile izlenebilir. Protrombin zamanı, fonksiyonel karaciùer kitlesini gösteren önemli bir göstergedir (6). FKY’nde görülen koagulopati pıhtılaüma fak-törlerinin sentezinde azalma, pıhtılaüma faktörleri-nin tüketimi, fibrinolitik yolun aktivasyonu ve trom-bosit anomalilerinden kaynaklanır. Pıhtılaüma fak-törlerinden faktör I, II, V, VII, IX, X karaciùerde ya-pılır. Bu faktörlerin yarı ömrü en kısa olanı faktör V’ tir ve rezidüel karaciùer fonksiyonunun tayininde ne hassas yöntemdir (62). Asetaminofen toksisitesi en ciddi koagulopati yapan FKY üeklidir. FKY’nde antitrombin-III gibi koagulasyon inhibitörleri de azalmaktadır. FKY’nde hafif veya ciddi intravaskü-ler koagulasyon geliüebilir. Sepsis eüliùinde DIC ge-liüebilir. Disfibrinojenemi kanama diyatezini artırır. FKY’nde trombosit sayısı, morfolojisi ve fonksiyon-larında da deùiüiklikler geliüir. Trombosit sayısı ge-nellikle düüer. %70 vakada 00000’in altındadır. mezse intrakranial hipertansiyon ve beyin
herni-yasyonu ile ölüme neden olur. FKY’nde bulunan hipoksi ve iskemi beyin hasarını artırır. Bu durum evre-3 ve 4 ensefalopatili çoùu olguda bulunmak-la birlikte oluü mekanizması tam bilinmemektedir. Bazı çalıümalarda kan-beyin bariyerinde perme-abilite artıüı tespit edilmiütir. Bu durum vazojenik ödeme sebep olur. Bazı çalıümalarda ise amon-yum, glutamin, glutamat ve diùer bazı aminoasit-lerin ozmotik etki ile astrositaminoasit-lerin üiümesine neden oldukları saptanmıütır. Na+K+ATPaz aktivitesinde inhibisyon, hücre içinde Na+ birikmesine ve hüc-reninüiümesine yol açar. Burada sitotoksik meka-nizma ile geliüen ödem söz konusudur ki bu meka-nizma en çok kabul gören hipotezdir (55). Serebral kan akımını baülangıçta arttıùı fakat FKY ilerledik-çe düütüùü tahmin edilmektedir. Serebral iskemi, serebral perfüzyon basıncının (sistemik basınç-int-rakranial basınç) 40-50 mmHg’nın altına düütüùü zaman geliüir ve geri-dönüüümsüz hasara neden olur. Yapılan araütırmalarda, serebral kan akımı-nın kardiyak atım hacminden deùil ortalama arte-riyel basınca baùlı olarak deùiütiùi saptanmıütır (56).
Serebral ödemin klasik klinik tablosu,intrakranial hipertansiyon, sistemik hipotansiyon ve adale to-nusunda artmadır. Ayrıca pupil büyüklüùünde ve ıüık reflekslerinde deùiüiklikler de tabloya eülik eder. FKY’nde intrakranial basıncın sürekli takip edilmesi tavsiye edilmektedir. Ancak üiddetli ko-agulopati bulunması nedeniyle giriüimsel takip yöntemleri zor olmaktadır. Transplantasyon için hazırlanan vakalarda serebral perfüzyon basıncı-nın ölçülmesi çok deùerlidir (57).
ENFEKS‹YONLAR
Son yıllarda FKY’nde enfeksiyonun rolü daha iyi anlaüılmıütır. Sepsis geç ölümlerin en önemli se-beplerinden biridir. Enfeksiyonu gösteren ateü, lö-kositoz gibi bulgulan FKY’nde de görüldüùünden enfeksiyon gözden kaçabilir. Vakaların /3’ünde ise enfeksiyon olduùu halde ateü ya da lökositoz görülmez (58). Rolando ve arkadaüları tarafından 990 yılında 50 FKY vakasının günlük kültürleri alı-narak yapılan prospektif bir çalıümada %80 oran-da bakteriyel, %32 oranında ise fungal enfeksiyon saptanmıütır. Bu enfeksiyonlar en çok hastaların yoùun bakıma alınmalarının 3. gününe rastla-maktadır. Fungal enfeksiyonlar bakteriyel enfeksi-yonlarla beraberdir ve hastaneye yatıüın ilk bir haftasında pek görülmezler (59). FKY vakalarının izlenmesi ve tedavisi için kullanılan damar yolu
Morfolojik olarak normalden küçük trombositler görülür. Ultrastrüktürel çalıümalar mikrotübüler di-soryantasyon ve membran anomalileri geliütiùini göstermiütir. Faktör VIII dıüında tüm pıhtılaüma fak-törleri azalmıütır. Faktör VIII/Faktör V oranının 30’dan büyük olması prognozun kötülüùüne iüaret eder.
BÖBREK YETMEZL‹⁄‹
FKY olgularının %30’unda böbrek yetmezliùi geli-üir. Bu durum asetaminofen toksisitesi nedeniyle geliüen FKY’nde %70’e varan oranlarda görülür çünkü asetaminofen aynı zamanda nefrotoksiktir de. Birçok vakada böbrek yetmezliùi fonksiyonel-dir (hepatorenal sendrom). Hepatorenal sendrom-lu vakalarda son dönemlerde akut tübüler nekroz da geliüebilir. Karaciùer fonksiyonunun tayininde üre bir gösterge olarak kullanılamaz, çünkü kara-ciùer fonksiyonları bozulduùu için üre sentezi bo-zuktur (63). Hepatorenal sendrom çok ciddi bir komplikasyondur. Sistemik vazodilatasyona ce-vap olarak endojen vazoaktif sistemde aktivite so-nucu geliüen renal fonksiyon bozukluùu ile karak-terizedir. Bu komplikasyon fonksiyoneldir ve teorik olarak geri-dönüüümlüdür. Patogenezi tam olarak anlaüılamamıütır. Splanknik vasküler yatakta loka-lize vasküler dilatasyona cevap olarak sistemik ve renal sirkülasyona giden kan akımında azalma ol-maktadır. Bunun sonucu olarak sistemik ve özellik-le renal arterözellik-lerde vazokonstrüksiyon geli ümekte-dir. Serum renin aktivitesinde artma, prostaglan-din ekskresyonunda azalma vardır. Plazma endo-telin düzeyi düüüktür. Hipotansiyon yerleütiùi za-man akut tübüler nekroz geliüebilir. Hepatorenal sendrom ile akut tübüler nekroz ayrı antitelerdir ancak FKY’nde bu iki olay birbirinin üstüne binebi-lir (64). Jain ve arkadaüları, 50 FKY’li hastayı de-ùerlendirmiü. 9 (%38)’inde renal disfonksiyon ge-liümiü. Bunların %36’sı ATN, %32’si prerenal azote-mi, diùer %32’si ise fonksiyonel böbrek yetmezliùi olarak deùerlendirilmiü. Böbrek yetmezliùi hiperbi-lirubinemisi olanlarda daha sık görülmüü. Mortali-te oranları böbrek yetmezliùi olanlarda %85 iken, renal problemi olmayan grupta %65 olarak ger-çekleümiü (65).
PULMONER KOMPL‹KASYONLAR
Aspirasyon, atelektazi, enfeksiyon ve hipoventilas-yon gibi pulmoner komplikashipoventilas-yonlar FKY olgular ın-da görülen hipoksiyi arttırabilmektedir. Ayrıca int-rapulmoner vasküler dilatasyona sekonder olarak geliüen pulmoner ödem de hipoksi patogenezinde
önemli rol oynar. Sol ventrikül fonksiyonlarının nor-mal olmasına raùmen vakaların /3’ünde pulmo-ner ödem geliümektedir. Bu olay kapiller dilatas-yon ve geçirgenliùin artmasından kaynaklan-maktadır (66). Non-spesifik akciùer hasarı mental durumu bozuk hastalarda sık görülür, aspirasyon pnömonileri geliüebilir. Yüksek basınçlı ventilas-yon uygulanırsa akciùer içi kanamalar görülebilir. Sepsis ve eriükin tipi respiratuar distres sendromu (ARDS) için predispozan faktördür (67).
KARD‹YOVASKÜLER
KOMPL‹KASYONLAR
FKY’nde hemen her tipte kalp ritim bozukluùu gö-rülebilir. Elektrolit dengesizliùi, asidemi, hipoksi gi-bi nedenler ritim bozukluùunu presipite edebilir. Hipotansiyon genellikle vardır. Non-spesifik ST,T deùiüiklikleri gözlenebilir. Kalp debisi yüksek olma-sına raùmen periferik vasküler rezistans düüer (67). Hemodinamik deùiüiklikler septik üoktaki gibidir. Hemodinamik çalıümalarda FKY, belirgin splank-nik ve sistemik arteriyolar vazodilatasyonla bera-ber hiperdinamik sirkülasyon ve düüük arteriyove-nöz oksijen gradyantı ile karakterizedir. kardiyak atım hacmi ve arteriyel oksijen içeriùi normal iken dahi geliüebilen doku hipoksisi multiorgan yetmez-liùinin geliümesine eülik eder ve kötü prognozu gösterir. Hücresel düzeyde oksijen alımının bozul-muü olduùu gösterilmiütir. Ancak, bunun mekaniz-ması tam olarak anlaüılamamıütır. Nekrotik karaci-ùerden salıverilen prostaglandinler, nitrik oksit, substans-P, VIP, ANF, glukagon, bradikinin ve GA-BA gibi vazoaktif maddelerin, sistemik endotokse-miye cevap olarak makrofajlarda yapılan sitokin-lerin ve endoteliyal hasar nedeniyle oluüan ser-best oksijen radikallerinin önemli olabileceùi düüü-nülmektedir. Platelet aktivasyonu ile oluüan mik-rotrombüslerin ve endoteliyal hasar sonucu artmıü olan lökosit adezyonunun da mikrosirkülasyon bo-zukluùuna katkıda bulunduùu gösterilmiütir. FKY’nde, vazodilatatör bir yol olan nitrik oksit-siklik 3’5’ guanozin monofosfat (cGMP) aksının aktivitesi de artmıütır.
METABOL‹K KOMPL‹KASYONLAR
Hipoglisemi, hastalıùın seyrinde hastalıùın seyrin-de herhangi bir dönemseyrin-de, vakaların yarısında ge-liüir. FKY’nde enerji ihtiyacı yaklaüık %60 oranında artmıütır. Sepsis ile komplike olan vakalarda bu oran daha da artmaktadır. Kas ve yaù depoları-nın azalması ile birlikte olan beslenme bozukluùu sıktır. únsülinin karaciùerde yıkımında azalma,
gli-11. Williams R, Wendon J. Indications for orthotopic liver transplantation for acute liver failure. Hepatology 1994; 20: S5.
12. Vento S, Garofano T, Renzini C, et al. Fulminant hepatitis associated with hepatitis A virus superinfection in patients with chronic hepatitis C. N Eng J Med. 1998; 338 (5): 286-290.
13. Khuroo MS, Duermeyer W, Zargar SA, et al. Acute spora-dic non-A non-B hepatitis in India. Am J Epidemiol 1983; 118: 360-368.
14. Nanda SK, Yalcinkaya K, Panigrahi AK, et al. Etiological role of hepatitis E virus in sporadic fulminant hepatitis. J Med Virol1994; 42: 133-138.
15. Liang, T. J., Jeffers, L., Reddy, R. K., et al. Fulminant or sub-fulminant non-A, non-B hepatitis: The role of hepatitis C and E viruses. Gastroenterology 1993; 104: 556561. 16. Sallie R, Silva AE, Purdy M, et al. Hepatitis C and E in
non-A non-B fulminant hepatic failure: a polymerase chain re-action and serological study. J Hepatol 1994; 20: 580-585. 17. Gimson AE, Tedder RS, White YS, et al. Serological markers
in fulminant hepatitis B. Gut 1983; 24: 615-620. 18. Shimizu M, Ohyama M, Takahashi Y, et al.
Immunoglo-bulin M antibody against hepatitis B core antigen for the diagnosis of fulminant type B hepatitis. Gastroenterology 1983; 84: 604-612.
19. Omata M, Ehata T, Yokosuka O, et al. Mutations in the precore region of hepatitis B virus DNA in patients with fulminant and severe hepatitis. N Engl J Med 1991; 324: 1699-1708.
KAYNAKLAR
1. Trey C, Davidson LS. The management of fulminant hepa-tic failure. In: Popper H. Schaffner F. editors. Progress in Li-ver Disease, Vol. 3. New York. Grune and Stratton. 1970: 282-298.
2. Bernuau J, Rueff B, Benhamou JP. Fulminant and subful-minant liver failure: definitions and causes. Semin Liver Dis. 1986;6 (2): 97-106.
3. Gimson AES, O’Grady J, Ede RJ, et al. Late-onset hepatic failure: clinical, serological and histological features. He-patology 1986;6: 188-194.
4. O’Grady JG, Schalm SW, Williams R. Acute liver failure: re-defining the syndromes. Lancet 1993;342: 273-275. 5. O’Grady JG, Alexander GJ, Hayllar KM, Williams R. Early
indicators of prognosis in fulminant hepatic failure. Gast-roenterology 1989; 97: 439-443.
6. Mungan Z, Ökten A, Yalçın S, Badur S. Fulminan ve sub-fulminan karaciğer yetmezliğinde viral faktörler. İnfeksi-yon Derg 1990; 4: 159-165.
7. Göktaş P, Coşkun D, Ertem S, Özyürek S, Karagül E, Selçuk S. Fulminan ve subfulminan seyir gösteren 34 viral hepa-tit olgusunun değerlendirilmesi. Viral Hepahepa-tit Dergisi 1995; 1: 46-51.
8. Batur Y. Fulminan Karaciğer Yetmezliği. In: Kılıçturgay K editor. Viral Hepatit’98. Viral Hepatitle Savaşım Derneği 1998: 261-294.
9. Papaevangelou G, Tassopoulos N, Roumeliotou-Karayan-nis A, Richardson C. Etiology of fulminant viral hepatitis in Greece. Hepatology 1984; 4: 369-374.
10. O’Grady J. Management of acute and fulminant hepatitis A. Vaccine 1992; 10 (Suppl 1) S21.
namik bir instabilitedir. Herhangi bir zedelenmeye karüı stres cevabı oluüur, bunu takiben otodestrük-tif inflamasyon geliüir ve olay geri döndürülemez ise öce multiorgan disfonksiyonu ve onu takibe multiorgan yetmezliùi geliüir. Bu olay FKY olan va-kalarda genellikle geri dönüüümsüzdür. Karaciùer dıüında, beyin, myokard, böbrekler, akciùer ve barsak tutulumu da vardır. FKY’ne akut pankreatit eülik edebilir ve prognozu kötü yönde etkiler (69). Doku hipoksisi kötü prognoza neden olan en önemli patolojidir (70).
SONUÇ
Gerek laboratuar gerekse klinik alandaki yoùun bilgi birikimine karüın fulminan karaciùer yetmez-liùi hala bir çok sırrı içinde barındırmakta ve ciddi bir saùlık sorunu olarak karüımıza çıkmaya devam edecek gibi gözükmektedir.
kojen depolarının mobilizasyonu ve glikoneogene-zisteki bozukluk hipogliseminin en önemli nedenle-ridir. Glikojen depolarındaki yetersizlik nedeniyle yaù doku ve ardından kas dokusu enerji kaynaùı olarak kullanılır. Tüm vücutta görülen protein yıkı-mının en önemli sebebi normalde protein sentezini artırıp yıkımını azaltan "insulin-like growth factor-" (IGF-) sentezinin karaciùerde bozulmuü olmasıdır (68). Elektrolit dengesizlikleri, hiponatremi, hipoka-lemi, hipofosfatemi, hipomagnezemi sık görülür. Asit baz metabolizmasındaki deùiüiklikler dikkatli-ce deùerlendirilmelidir. Primer respiratuar alkaloz vakaların %25-50’sinde geliüir. Metabolik asidoz genellikle FKY’ne eülik eder.
MULT‹ORGAN YETMEZL‹⁄‹
Yeterli hacim replasmanı ve pozitif inotropik ajan-lara raùmen devam eden sistemik hipotansiyon, belirgin laktik asidoz ile karakterize olan
hemodi-20. Govindarajan, S., Chin, K. P., Redeker, A. G., et al. Fulmi-nant B viral hepatitis: Role of delta agent. Gastroentero-logy1984; 86: 1417-1421.
21. Kuwada, S. K., Patel, V. M., Hollinger, F. B., et al. Non-A, non-B fulminant hepatitis is also non-E and non-C. Am. J. Gastroenterol. 1994; 89: 57-65.
22. Wright, T. L., Mamish, D., Combs, C., et al. Hepatitis B and apparent fulminant non-A, non-B hepatitis. Lancet 1992; 339: 952-968.
23. Feray, C., Gigou, M., Samuel, D., et al. Hepatitis C virus RNA and hepatitis B virus DNA in serum and liver of pa-tients with fulminant hepatitis. Gastroenterology 1993; 104: 549-554.
24. Villamil, F. G., Hu, K. Q., Yu, C. H., et al. Detection of he-patitis C virus with RNA polymerase chain reaction in ful-minant hepatic failure. Hepatology 1995; 22: 1379-1382. 25. Yanagi M, Kaneko S, Unoura M, Murakami S, Kobayashi
K, Sugihara J, Ohnishi H, Muto Y. Hepatitis C virus in ful-minant hepatic failure. N Engl J Med. 1991; 324 (26): 1895-1896.
26. Chu C-M, Sheen I-S, Liaw Y-F: The role of hepatitis C virus in fulminant viral hepatitis in an area with endemic he-patitis A and B. Gastroenterology 1994; 107: 189-198. 27. Liang TJ, Jeffers L, Reddy RK, et al: Fulminant or
subfulmi-nant non-A, non-B viral hepatitis: The role of hepatitis C and E viruses. Gastroenterology 1993; 104: 556-561. 28. Theilmann, L., Solbach, C., Toex, U., et al. Role of
hepati-tis C virus infection in German patients with fulminant and subacute hepatic failure. Eur. J. Clin. Invest. 1992; 22: 569-575.
29. Gordon, F. D., Anastopoulos, H., Khettry, U., et al. Hepati-tis C infection: A rare cause of fulminant hepatic failure. Am. J. Gastroenterol. 1995; 90: 117-125.
30. Yoshiba, M., Dehara, K., Inoue, K., et al. Contribution of hepatitis C virus to non-A, non-B fulminant hepatitis in Japan. Hepatology 1994; 19: 829-836.
31. C M Chu, C T Yeh, and Y F Liaw. Fulminant hepatic failu-re in acute hepatitis C: incfailu-reased risk in chronic carriers of hepatitis B virus Gut 1999 45: 613-617.
32. Yoshiba, M., Okamoto, H., and Mishiro, S. Detection of the GBV-C hepatitis virus genome in serum from patients with fulminant hepatitis of unknown aetiology. Lancet 1995; 346: 1131-1140.
33. Fagan, E. A., Ellis, D. S., Tovey, G. M., et al. Toga virus-like particles in acute liver failure attributed to sporadic non-A, non-B hepatitis and recurrence after liver transplanta-tion. J. Med. Virol. 1992; 38: 71-77.
34. Klein, N. A., Mabie, W. C., Shaver, D. C., et al. Herpes simplex virus hepatitis in pregnancy. Two patients success-fully treated with acyclovir. Gastroenterology 1991; 100: 239-245.
35. Langnas, A. N., Markin, R. S., Cattral, M. S., et al. Parvo-virus B19 as a possible causative agent of fulminant liver failure and associated aplastic anemia. Hepatology 1995; 22: 1661-1671.
36. Makin, A. J., Wendon, J., and Williams, R. A 7-year expe-rience of severe acetaminophen-induced hepatotoxicity (1987-1993) . Gastroenterology 1995; 109: 1907-1916. 37. Harrison, P. M., Keays, R., Bray, G. P., et al. Improved
out-come of paracetamol-induced fulminant hepatic failure by late administration of acetylcysteine. Lancet1990; 335: 1572-1580.
38. Baudouin, S. V., Howdle, P., O'Grady, J. G., et al. Acute lung injury in fulminant hepatic failure following parace-tamol poisoning. Thorax1995; 50: 399-412.
39. Wieland T, Faulstich H. Fifty years of amanitin. Experien-tia. 1991; 47 (11-12): 1186-1195.
40. Davenport, A., Will, E. J., and Davidson, A. M. Improved cardiovascular stability during continuous modes of renal replacement therapy in critically ill patients with acute he-patic and renal failure. Crit. Care Med. 1993; 21: 328-334. 41. Menu Y, Alison D, Lorphelin JM, et al. Budd-Chiari
syndro-me: US evaluation. Radiology 1985; 157 (3): 761-770. 42. Bove KE, McAdams AJ, Partin JC et al. The hepatic lesion
in Reye’s syndrome. Gastroenterology 1975; 69 (3): 685-695.
43. Riely CA. Hepatic disease in pregnancy. Am J Med 1994; 96 (1A): 18S
44. Davies SE, Williams R, Portmann B: Hepatic morphology and histochemistry of Wilson's disease presenting as ful-minant hepatic failure: A study of 11 cases. Histopatho-logy1989; 15: 385–394
45. D H Berman, R I Leventhal, J S Gavaler, E M Cadoff, D H Van Thiel. Clinical differentiation of fulminant Wilsonian hepatitis from other causes of hepatic failure. Gastroente-rology 1991; 100 (4): 1129-1134
46. Gow PJ, Smallwood RA, Angus PW, Smith AL, Wall AJ, Se-well RB. Diagnosis of Wilson's disease: an experience over three decades. Gut. 2000; 46 (3): 415-419.
47. Abrough F, Boujdaria R, Nouria S, et al. HELLP syndrome: incidence and maternal-fetal outcome- a prospective study. Intensive Care Med 1992; 18 (5): 274-283. 48. D Rowbotham, J Wendon, and R Williams. Acute liver
fa-ilure secondary to hepatic infiltration: a single center ex-perience of 18 cases. Gut 1998; 42: 576-580.
49. Donaldson, B. W., Gopinath, R., Wanless, I. R., et al. The role of transjugular liver biopsy in fulminant hepatic fa-ilure: Relation to other prognostic indicators. Hepatology 1993; 18: 1370-1382.
50. Streetz K, Leifeld L, Grundmann D, et al. Tumor necrosis factor alpha in the pathogenesis of human and murine fulminant hepatic failure. Gastroenterology. 2000; 119 (2): 446-460.
61. Cook, D. J., Fuller, H. D., Guyatt, G. H., et al. Risk factors for gastrointestinal bleeding in critically ill patients. N. Engl. J. Med. 1994; 330: 377-391.
62. Lee, W. M., and Galbraith, R. M. The extracellular actin-scavenger system and actin toxicity. N. Engl. J. Med. 1992; 326: 1335-1346.
63. Bihari, D. J., Gimson, A. E. S., and Williams, R. Cardiovas-cular, pulmonary, and renal complications of fulminant hepatic failure. Semin. Liver Dis. 1986; 6: 119-130. 64. Andrew EB, Frank AA. Hepatorenal syndrome: Definition,
pathophysiology, and intervention. Critical Care Clinics 2002; 18 (2): 182-188.
65. Jain S, Pendyala P, Varma S, Sharma N, Joshi K, Chawla Y. Effect of renal dysfunction in fulminant hepatic failure. Trop Gastroenterol 2000; 21 (3): 118-120.
66. Trewby, P. N., Warren, R., Contini, S., et al. Incidence and pathophysiology of pulmonary edema in fulminant hepa-tic failure. Gastroenterology 1978; 74: 859-875.
67. Bihari DJ, Gimson AE, Williams R. Cardiovascular, pulmo-nary and renal complications of fulminant hepatic failu-re. Semin Liver Dis 1986; 6 (2): 119-127.
68. Schneeweiss B, Pammer J, Ratheiser K, et al. Energy meta-bolism in acute hepatic failure. Gastroenterology 1993; 105 (5): 1515-1529.
69. Pitre, J., Soubrane, O., Dousset, B., et al. How valid is emer-gency liver transplantation for acute liver necrosis in pati-ents with multiple-organ failure? Liver Transpl. Surg. 1996; 2: 1-14.
70. Lidofsky, S. D. Fulminant hepatic failure. Crit. Care Clin. 1995; 11: 415-428.
51. Hanau C, Munoz SJ, Rubin R. Histopathological heteroge-neity in fulminant hepatic failure. Hepatology 1995; 21 (2): 345-359.
52. McCaul TF, Fagan EA, Tovey G, et al. Fulminant hepatitis. An ultrastructural study. J Hepatol 1986; 2 (2): 276-283. 53. Riordan SM, Williams R. Acute liver failure: targeted
arti-ficial and hepatocyte-based support of liver regeneration and reversal of multiorgan failure. J Hepatol. 2000;32 (1 Suppl): 63-76.
54. Ede, R. J., and Williams, R. Hepatic encephalopathy and cerebral edema. Semin. Liver Dis. 1986; 6: 107-121. 55. Blei, A. T. Pathogenesis of brain edema in fulminant
hepa-tic failure. In: Boyer, J. L., and Ockner, R.K. editors. Prog-ress in Liver Diseases, Vol. 13. Philadelphia, W. B. Saun-ders, 1995; 6: 311-352.
56. Munoz, S. J., Robinson, M., Northrup, B., et al. Elevated intracranial pressure and computed tomography of the brain in fulminant hepatic failure. Hepatology1991; 13: 209-218.
57. Lidofsky, S. D., Bass, N. M., Prager, M. C., et al. Intracrani-al pressure monitoring and liver transplantation for fulmi-nant hepatic failure. Hepatology 1992; 16: 1-9.
58. Wyke, R. J., Canalese, J. C., Gimson, A. E. S., et al. Bacte-raemia in patients with fulminant hepatic failure. Li-ver1982; 2: 45-56.
59. Rolando, N., Harvey, F., Brahm, J., et al. Prospective study of bacterial infection in acute liver failure: An analysis of fifty patients. Hepatology 1990; 11: 49-58.
60. Rolando, N., Harvey, F., Brahm, J., et al. Fungal infection: A common, unrecognized complication of acute liver fa-ilure. J. Hepatol. 1991; 12: 1-13.
