Bronkopulmoner displazili prematüre bebeklerin okul çağı prognozu

T.C.

EGE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ

ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI ANABİLİM DALI

PROF. DR. SAVAŞ KANSOY

BRONKOPULMONER DİSPLAZİLİ PREMATÜRE

BEBEKLERİN OKUL ÇAĞI PROGNOZU

UZMANLIK TEZİ

Dr. Mümine TÜRKSOYLU

Tez Danışmanı

Doç. Dr. Özge ALTUN KÖROĞLU

ÖNSÖZ VE TEŞEKKÜR

Uzmanlık eğitimim boyunca bilgi ve deneyimleri ile eğitimime katkıda bulunan, başta kliniğimiz Anabilim Dalı Başkanı Sayın Prof. Dr. Savaş KANSOY başta olmak üzere tüm Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Öğretim Üyelerine,

Yenidoğan eğitimimde ve tezimle ilgili her konuda sonsuz yardım ve destekleri olan Sayın Prof. Dr. Nilgün KÜLTÜRSAY’a, Sayın Prof. Dr. Mehmet YALAZ’a ve Sayın Prof. Dr. Mete AKISÜ’ye,

Kendisinden çok şey öğrendiğim, bilgisi ve deneyimi ile her zaman beni aydınlatan ve yönlendiren, bilimsel çalışmalara ilk adımı atmamda bana en büyük desteği veren, tezimin her aşamasında bana yardım ve desteğini esirgemeyen bilgisinden ve deneyimlerinden faydalandığım tez danışmanım ve çok sevgili hocam Sayın Doç. Dr. Özge ALTUN KÖROĞLU’na,

Tez çalışmam boyunca güzel sonuçlar almama yardımcı olan, destek ve bilgilerini esirgemeyen Sayın Prof. Dr. Ertürk LEVENT ve Sayın Prof. Dr. Esen DEMİR’e,

Asistanlık hayatım boyunca bilgileri ve tecrübelerinden her zaman faydalandığım sayın uzman abi ve ablalarıma,

Solunum fonksiyon testlerinin yapılmasında bana her zaman yardımcı olan Çocuk Solunum ve Alerji Laboratuvarı teknisyenlerine,

Tez çalışmamın istatistiksel analizlerini gerçekleştiren Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Biyoistatistik Anabilim Dalı Başkanı Sayın Prof. Dr. Mehmet ORMAN’a,

Zorlu asistanlık eğitim sürecinde destekçim olan Dr. Gülşah KILBAŞ’a, Birlikte çalışmaktan zevk aldığım ve zorlu eğitim sürecini daha yaşanılabilir kılan tüm asistan arkadaşlarıma, hemşirelerimize ve personellerimize,

Her konuda sonsuz anlayışı ve desteği ile hep yanımda olan sevgili eşim Dr. Abdülaziz TÜRKSOYLU’ya,

Varlığı ile hayatıma anlam katan, tüm zorlukları katlanılabilir hale getiren canım oğlum Ömer TÜRKSOYLU’ya,

Çocukluk dönemimi çoktan geçirmiş olmama rağmen hala bana kol-kanat geren, her zor durumumda yanıbaşımda olan sevgili annem Gülnaz ÖZKAN’a,

ÖZET

BRONKOPULMONER DİSPLAZİLİ PREMATÜRE BEBEKLERİN OKUL ÇAĞI PROGNOZU

Giriş ve Amaç: Bronkopulmoner displazi (BPD), prematüre doğan bebeklerde doğumdan belli bir süre sonra devam etmekte olan oksijen ihtiyacı, solunum sıkıntısı ve eşlik eden radyolojik bulgular ile karakterize klinik bir sendromdur. Halen süt çocukluğu döneminin en sık kronik solunum sistemi hastalığıdır. BPD tanısı almış premature bebekler uzun dönemde solunumsal, nörogelişimsel, kardiyovasküler, işitsel ve görsel bozukluklar ve büyüme geriliği açısından yüksek risk altındadırlar. Yenidoğan yoğun bakım ünitelerinde uygulanan tıbbi tedavilerin ve teknolojinin gelişimi ile BPD’nin klinik özellikleri, hastalığın seyri ve uzun dönem prognozu değişiklik göstermektedir. Uzun dönemde risklerin bilinmesi uygun izlem ve erken tedavinin planlanması açısından önemlidir. Ancak BPD’nin uzun dönem izlemine ilişkin bilgiler sınırlıdır. Bu çalışmada BPD tanısı almış premature bebeklerin okul çağındaki durumlarının yeni teknikler ile çok yönlü değerlendirilmesi ve uzun dönem kısıtlılıklar açısından olası risk faktörlerinin saptanması amaçlanmıştır.

Gereç ve Yöntem: Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesinde 2005 - 2008 yılları arasında doğan, Yenidoğan Yoğun Bakım Ünitesinde (YYBÜ) yatarak izlenen, taburculuk sonrası prematürite ve BPD komplikasyonları açısından izlemleri yapılan prematüre kohortumuzun 8-10 yaş okul çağı değerlendirmeleri yapılmıştır. Okul öncesi 2-4 yaş değerlendirmelerini yaptığımız BPD’li 20 çocuk (13 hafif, 6 orta, 1 ağır) ve prematüre doğan 14 BPD’siz çocuk ile benzer yaş ve cinsiyette, bilinen herhangi bir hastalığı olmayan miadında doğan 23 çocuk kontrol grubu olarak çalışmaya dahil edilmiştir.

Antropometrik ölçümleri ve vital fonksiyon ölçümleri uygun şekilde yapılan çalışma popülasyonunun nörolojik durumunun değerlendirilmesinde Kaba Motor İşlevsellik Ölçeği ve Mizrahi skorlaması; solunumsal değerlendirmede spirometri, impulse osilometri ve egzersiz provokasyon testi ölçümleri; kardiyovasküler değerlendirmede elektrokardiyografi, konvansiyonel, doku Doppler ve specle-tracking ekokardiyografiye ek olarak biyokimyasal belirteçler (B tipi Natriüretik Peptid, N terminal B tipi Natriüretik Peptid, Kitotriozidaz, kitinaz benzeri protein (YKL-40),

yüksek duyarlıklı C-reaktif protein, miyeloperoksidaz (MPO), tümör nekroz faktör-alfa (TNFα), interlökin-6 (IL-6), interlökin-18 (IL-18), matriks metalloproteinaz-1 (MMP1) ve matriks metalloproteinaz-9 (MMP9)) değerlendirilmiştir.

Bulgular: Antropometrik ölçümler incelendiğinde; hem BPD’li hem de BPD’siz premature doğan çocukların vücut ağırlıkları term doğanlara göre anlamlı olarak düşüktü (p<0,001, p=0,027). BPD’li pretermlerin boyları term doğanlardan anlamlı olarak kısa bulunurken (p<0,001), diğer iki grup arasında anlamlı farklılık yoktu (p=0,190) Boy uzunlukları ölçümlerinde gruplar arasında anlamlı farklılık saptanmadı (p=0,348). BPD’li bebeklerin baş çevreleri hem BPD’siz pretermlerden hem de term doğanlardan anlamlı olarak küçüktü (p<0,001, p=0,001).

Solunumsal değerlendirmede; spirometri ölçümünde BPD’siz prematüre grubunun FEF25-75% BPD ve term gruplarına göre anlamlı olarak düşük saptandı (p=0,035, p=0,046). İmpulse osilometri ölçümlerinde gruplar arasında anlamlı farklılık

saptanmadı. Egzersiz provakasyonu sonrasında; spirometride FEV1 hem BPD’li hem BPD’siz pretermlerde azalma (p<0,001), FEV1/FVC ve FEF25-75% ise BPD’siz

prematüre grubunda azalma (p=0,047, p<0,001), impulse osilometride ise sadece R 5Hz; BPD’siz prematüre grubunda diğer gruplara göre daha fazla yükselme eğiliminde idi (p=0,005).

Serebral palsi BPD grubunda %20, BPD’siz prematürelerde %7,1 oranında mevcuttu. BPD grubunda nörolojik kısıtlılık kaba motor işlevsellik ölçeği ile %25; Mizrahi klinik skorlama ölçeği ile %35 oranında saptandı.

Kardiyovaskuler değerlendirmede; konvansiyonel ekokardiyografi BPD’li pretermlerde çeşitli yapısal etkilenmelere ek olarak pulmoner hipertansiyon göstergesi olan PAAT düşüklüğünün devam ettiğini gösterdi (p=0,003). Doku Doppler ekokardiyografide sağ ventikülde global etkilenme bulgusu olarak RVMPI (Sağ ventikül m,yokard performans indeksi) BPD grubunda BPD’siz prematüre ve term kontrol grubuna göre anlamlı olarak daha yüksek saptandı (p<0,001). Speckle Tracking ekokardiyografi ile BPD grubunda sağ ventrikül, sol ventrikül ve interventriküler septumda etkilenmeler saptandı. Postnatal kortikosteroid tedavisi pulmoner hipertansiyon bulguları ve sağ ventikül miyokard performans indeksleri ile ilişkiliydi.

NT-proBNP ile BPD grubundaki RVMPI arasında pozitif ilişki saptandı. BPD grubunda proinflamatuvar belirteçlerden MMP1 anlamlı olarak yüksekti (p<0,001).

YKL-40 ve MPO düzeyleri ise hem BPD’li hem de BPD’siz pretermlerde term doğanlardan daha yüksekti.

Sonuç: Okul çağına gelmiş BPD’li ve BPD’siz pretermler term doğmuş yaşıtlarına göre daha zayıf olmakla beraber; BPD grubunda buna ek olarak boy ve baş çevresi düşüklüğü dikkat çekmektedir. Baş çevresi düşüklüğü ile uyumlu olarak bu grupta nörolojik kısıtlılıklar daha sık görülmektedir.

Solunumsal değerlendirmelerde; BPD durumundan bağımsız olarak preterm doğumun etkileri silik de olsa okul çağında devam etmekte olup; bu etkilenmeler egzersiz provakasyonu ile fark edilmektedir.

BPD’li hastalarda kardiyovasküler etkilenmeler okul çağında devam etmekte olup; erişkin yaştaki kardiyovasküler hastalıkların habercisi olabilecek biyokimyasal bulgulara rastlanmıştır.

Kronik solunumsal bir hastalık olarak tanımlanan BPD’de hastalarının okul çağı değerlendirmelerinde solunumsal bulgular silikleşirken saptadığımız kardiyovasküler etkilenmeler; BPD’nin aslında vasküler bir hastalık olduğu hipotezini destekler yöndedir. BPD’li hastaların izleminde kardiyavasküler kısıtlılıklar akılda tutulmalıdır.

ABSTRACT

PROGNOSIS OF PREMATURE INFANTS WITH BRONCHOPULMONARY DYSPLASIA AT SCHOOL AGE

Background and Aim: Bronchopulmonary dysplasia (BPD) is a clinical syndrome characterized by persistent oxygen demand, respiratory distress and accompanying radiological findings in premature babies. It is still the most common chronic respiratory system disease in infancy. Premature infants with BPD are at high risk for long term respiratory, neurodevelopmental, cardiovascular, auditory and visual sequelae and growth retardation. Clinical features of BPD, disease progression and long-term prognosis have changed very much with the development of new medical treatments and technology applied in neonatal intensive care units. Knowing the risks in the long term is important for proper monitoring and early treatment planning. However, information on long-term follow-up of BPD is limited. In this study, it was aimed to evaluate the prognosis of preterm born children with BPD in school age with new techniques and to identify possible risk factors related to long term sequelae.

Materials and Methods: The premature cohort, born between 2005 and 2008 at Ege University Medical Faculty Hospital which was followed up after discharge for complications of prematurity and BPD, was evaluated at school ages (8-10 years) in this study. Twenty-three children with BPD (13 mild, 6 moderate, 1 severe) and 14 preterm born children without BPD were enrolled to the study with a healthy control group of composed of children at the same age and gender.

Anthropometric and vital sign measurements were performed with appropriate techniques. Neurological assessment included Gross Motor Function Scale and Mizrahi scoring; respiratory assessment included spirometry, impulse oscillometry and exercise provocation tests, cardiovascular assessment included electrocardiogram, conventional, tissue doppler and speckle tracking echocardiography in addition to measurement of serum biomarkers (B-type Natriuretic Peptide, N-terminal Type B Natriuretic Peptide, Chitotriosidase, chitinase-like protein (YKL-40), high sensitivity C-reactive protein,

myeloperoxidase (MPO), tumor necrosis factor- 6), interleukin-18 (IL-18), matrix metalloproteinase-1 (MMP1) and matrix metalloproteinase-9 (MMP9).

Results: When anthropometric measurements are evaluated; the body weights of preterm born children with or without BPD were significantly lower than term controls (p <0.001, p = 0.027). There was no significant difference between the two groups in terms of height measurements (p = 0,348), while BPD preterm infants were significantly shorter than term infants (p <0.001). The head circumferences of infants with BPD were significantly lower than both preterm and term infants without BPD (p <0.001, p = 0.001).

In the spirometry measurements, premature group without BPD had significantly lower FEF25-75% compared to BPD and term group (p = 0,035, p = 0,046). There was no significant difference between the groups in impulse oscillometry measurements. After exercise provocation; spirometry showed decreased FEV1 in both BPD and non-BPD preterms (p <0.001); decreased FEV1 / FVC and FEF25-75% in the premature group without BPD (p = 0.047, p <0.001); impulse oscillometry demonstrated only increased R 5 Hz measurements in the premature group without BPD when compared to the other groups (p = 0.005).

Cerebral palsy was observed in 20% of the BPD group and 7.1% in the preterm group without BPD. The neurological disability in the BPD group was found to be 25% with the gross motor functioning scale and 35% with the Mizrahi clinical scoring scale.

Conventional echocardiography showed that PAAT, which is an indicator of pulmonary hypertension, persisted high in addition to various structural changes in preterms with BPD (p = 0.003). Tissue Doppler echocardiography revealed significantly higher RVMPI BPD group than in the premature and term control group without BPD (p <0.001) as a global effect in the right ventricle. In the speckle tracking echocardiography; BPD group was found to be affected in right ventricle, left ventricle and interventricular septum. Postnatal corticosteroid therapy was associated with pulmonary hypertension findings and right ventricular myocardial performance indices.

There was a positive correlation between NT-proBNP and RVMPI in the BPD group. In the BPD group, MMP1 was significantly higher as a proinflammatory

marker (p <0.001). YKL-40 and MPO levels were higher in the preterms with and without BPD when compared to term controls.

Conclusion: Preterm born children with or without BPD are leaner than term controls at school age. Additionally, the BPD group had lower height and head circumference. Neurological disabilities are more common in this group, consistent with smaller head circumference.

In respiratory evaluations; regardless of BPD status, although the effects of preterm birth are faint, these influences become noticeable with exercise provocation.

In patients with BPD, cardiovascular effects continue in school age and biochemical findings that may be precursors of adult cardiovascular disease have been found. Cardiovascular changes that were demonstrated in this study among school aged BPD patients with minimal or no respiratory findings, support the hypothesis that BPD is a vascular disease. Cardiovascular sequelae should be kept in mind in the long term follow up of patients with BPD.

İÇİNDEKİLER

ÖNSÖZ VE TEŞEKKÜR ... ii

ÖZET ... iii

ABSTRACT ... vi

TABLOLAR DİZİNİ ... xiii

RESİM VE ŞEKİLLER DİZİNİ ... xiv

KISALTMALAR DİZİNİ ... xvi

1. GİRİŞ VE AMAÇ ... 1

2. GENEL BİLGİLER ... 5

2.1. Bronkopulmoner Displazi Tanimi ... 5

2.1.1. BPD Tanı ve Sınıflandırma Kriterleri ... 5

2.1.2. Fizyolojik BPD Tanı Kriterleri ... 7

2.1.3. Prematürenin Solunumsal İnstabilitesi ... 7

2.1.4. BPD Tanısı İçin Ulusal Öneriler ... 8

2.2. Bronkopulmoner Displazi Epidemiyolojisi ... 9

2.2.1. Dünyada BPD Epidemiyolojisi ... 9

2.2.2. Türkiye’de BPD Epidemiyolojisi ... 11

2.3. Bronkopulmoner Displazi Patolojisi ... 12

2.3.1. Klasik BPD Patolojisi ... 12

2.3.1.1. Evre 1 (2-3 gün); Akut Respiratuvar Distres Sendromu Periyodu ... 12

2.3.1.2. Evre 2 (4-10 gün), Rejenerasyon Periyodu ... 13

2.3.1.3. Evre 3 (10-20 gün)-Kronik Hastalığa Geçiş Periyodu ... 14

2.3.1.4. Evre 4 (1 ay) – Kronik Hastalık Periyodu ... 14

2.3.2. Yeni BPD Patolojisi ... 15

2.4. Bronkopulmoner Displazi Patogenezi ... 16

2.4.1. BPD Gelişimi Için Önemli Risk Faktörleri ... 17

2.4.1.1. Prematürite ... 17

2.4.1.2. İntrauterin Büyüme Kısıtlılığı (IUBK) ... 17

2.4.1.3. Mekanik Ventilasyon ... 18

2.4.1.5. Enfeksiyon ... 20

2.4.1.5.1. Antenatal Enfeksiyon ... 20

2.4.1.5.2. Postnatal Enfeksiyon ... 21

2.4.1.6 İnflamasyon ... 22

2.4.1.7. Patent Duktus Arteriyozus ... 22

2.4.1.8. Malnutrisyon ... 24

2.4.1.9. Genetik ... 24

2.5. Bronkopulmoner Displaziden Korunma ... 26

2.5.1. Antenatal Kortikosteroid ... 26

2.5.2. Göbek Kordonunun Geç Klemplenmesi ... 27

2.5.3 Uygun Ventilasyon Desteği ... 28

2.5.4. Oksijen Desteği ... 30

2.5.5. Sıvı-Elektrolit Dengesi ... 30

2.5.6. Enfeksiyon Kontrolü ... 31

2.5.7. Beslenme ... 32

2.6. Bronkopulmoner Displazide Tedavi ... 34

2.6.1. Sistemik Kortikosteroidler ... 34

2.6.1.1. Erken (<8 gün) Postnatal Kortikosteroid Tedavisi ... 34

2.6.1.2. Orta-Erken (7-14 gün) Postnatal Kortikosteroid Tedavisi ... 34

2.6.1.3. Geç postnatal kortikosteroid tedavisi ... 35

2.6.2. İnhale Kortikosteroidler ... 36

2.6.2.1. Sürfaktan ve Steroid Beraber Uygulanması ... 37

2.6.3. Bronkodilatörler ... 37

2.6.4. Metilksantinler ... 38

2.6.5. Diüretikler ... 39

2.6.6. Pulmoner Vazodilatörler ... 40

2.6.6.1. İnhale Nitrik Oksit ... 40

2.6.6.2. Sildenafil ... 41

2.6.7. A Vitamini ... 41

2.6.8. Lökotrien Reseptör Antagonistleri ... 42

2.6.9. Kök Hücre Tedavisi ... 43

2.7. Bronkopulmoner Displazide Prognoz ... 45

2.7.3 Büyüme ... 46

2.7.4. Uzun Dönem Solunumsal Prognoz ... 47

2.7.5. Nörogelişimsel Prognoz ... 49

2.7.6. Kardiyovasküler Prognoz ... 51

2.7.6.1. Yeni Ekokardiyografik Yöntemlerle Kardiyak Prognoz Değerlendirilmesi ... 53

2.7.6.2. Kardiyovaskuler Etkilenmeler İçin Biyokimyasal Belirteçler . 55 2.7.6.2.1. B tipi Natriüretik Peptid – N terminal B tipi Natriüretik Peptid ... 55

2.7.6.2.2. Proinflamatuvar Belirteçler ... 55

3. MATERYAL VE METOD ... 58

3.1. Solunum Fonksiyon Testleri Ölçümleri ... 60

3.3. Egzersiz Provakasyon Testi ... 61

3.4. Kaba Motor İşlevsellik Ölçeği ... 61

3.5. Mizrahi Klinik Değerlendirme Skalası ... 61

3.6. Ekokardiyografik Ölçümler ve Hesaplama ... 61

3.7. Laboratuvar Ölçümleri ... 62

3.8. İstatistiksel Analiz ... 63

4. BULGULAR ... 64

4.1 Antenatal ve Demografik Özellikler ... 64

4.2 Erken Neonatal Dönem Özellikleri ... 68

4.3. Antropometrik Ölçümler ... 69

4.4. Solunumsal Bulgular ... 72

4.5. Nörolojik Bulgular ... 82

4.6. Kardiyovasküler Bulgular ... 82

4.6.1 Konvansiyonel Ekokardiyografi Bulguları ... 83

4.6.2 Doku Doppler Ekokardiyografi Bulguları ... 85

4.6.3 Miyokardiyal Deformasyon Bulguları ... 87

4.6.3.1. Global İndeksler ... 87

4.6.3.1. Bölgesel indeksler ... 88

4.6.4 Klinik Özellikler ve Ekokardiyografik Bulguların İlişkisi ... 90

5. TARTIŞMA ... 94 5.1 Büyüme ... 94 5.2. Solunumsal Değerlendirme ... 94 5.3 Nörolojik Değerlendirme ... 97 5.4. Kardiyovasküler Değerlendirme ... 99 5.5. Biyokimyasal Belirteçler ... 103 6. SONUÇ VE ÖNERİLER ... 108 KAYNAKLAR ... 109 EKLER ... 153

Ek 1. Etik Kurul Onay Raporu ... 153

TABLOLAR DİZİNİ

Tablo 1. Ulusal Çocuk Sağlığı ve İnsan Gelişimi Enstitüsü kriterlerine göre

BPD tanı ve sınıflandırma kriterleri ... 6

Tablo 2. Türk Neonatoloji Derneği BPD tanı ve sınıflandırma kriterleri ... 9

Tablo 3. Çalışma gruplarının antenatal özellikleri ... 65

Tablo 4. Çalışma gruplarının demografik özellikleri ... 67

Tablo 5. BPD’li ve BPD’siz prematüre gruplarının erken neonatal özellikleri ... 68

Tablo 6. Çalışma gruplarının antropometrik ölçümleri ... 71

Tablo 7. Çalışma gruplarının spirometri ölçümleri ... 72

Tablo 8. Çalışma gruplarının İOS ölçümleri ... 73

Tablo 9. Çalışma gruplarının egzersiz provakasyon testi ölçümleri, FVC ... 74

Tablo 10. Çalışma gruplarının egzersiz provakasyon testi ölçümleri, FEV1 ... 75

Tablo 11. Çalışma gruplarının egzersiz provakasyon testi ölçümleri, FEV1/FVC . 76 Tablo 12. Çalışma gruplarının egzersiz provakasyon testi FEF25-75 ölçümleri ... 77

Tablo 13. Çalışma gruplarının egzersiz provakasyon testi R 5Hz ölçümleri ... 78

Tablo 14. Çalışma gruplarının egzersiz provakasyon testi R 20Hz ölçümleri ... 79

Tablo 15. Çalışma gruplarının egzersiz provakasyon testi X 5Hz ölçümleri ... 80

Tablo 16. Çalışma gruplarının egzersiz provakasyon testi Fres ölçümleri... 81

Tablo 17. Çalışma Gruplarının Kardiyovasküler Bulguları ... 82

Tablo 18. M-mod ekokardiyografi bulguları ... 84

Tablo 19. Çalışma gruplarının miyokardiyal doku doppler bulguları ... 86

Tablo 20. Çalışma gruplarının sağ ve sol ventrikül miyokardiyal deformasyon, Global İndeksleri ... 87

Tablo 21. Çalışma gruplarının Sağ ve Sol Ventrikül Bölgesel Miyokardiyal Deformasyon bulguları ... 88

Tablo 22. Çalışma gruplarının serum glukoz ve lipitleri sonuçları ... 91

Tablo 23. Çalışma gruplarının NT-proBNP ve homosistein ölçümleri ... 92

RESİM VE ŞEKİLLER DİZİNİ

Resim 1. İki günlük bebek; Bilateral pulmoner dansite artışı ve hava

bronkogramları, alveolde hyalin membranlar ... 13

Resim 2. Beş günlük bebek: Tamama yakın yaygın pulmoner opasite, kalp gölgesi silinmiş, ağır bronşioler nekroz ... 13

Resim 3. On üç günlük bebek; Küçük, düzensiz dansite alanları, azalmış hava bronkogramları, düzensiz bronşiolar metaplazi, ve peribronşiolar kas hipertrofisi ... 14

Resim-4. ‘Klasik BPD’ akciğer grafisi ve histopatolojik inceleme – Akciğer grafisinde, her iki akciğerde düzensiz yoğun opasiteler, belirgin inflamasyon, düzensiz fibröz çizgiler görülmektedir. Histolojik kesitte, masif fibrozis, alveoller ve hava yollarında hasarlanma, bronş düz kaslarında hipertrofi, pulmoner arteriyol ve kapillerlerinde kayıp, diğer damarlarda medial muskuler hipertrofi ... 15

Resim 5. “Yeni BPD” akciğer grafisi ve histopatolojik inceleme: Akciğer grafisinde parankimal opasiteler, düzensiz havalanma alanları görülmektedir. Histolojik kesitte; alveolar gelişimde duraklama, alveol sayısında azalma, düzgün görünümlü alveolar septa, minimal fibrozis ... 15

Şekil 1. BPD gelişiminde rol alan olası faktörler ... 16

Şekil 2. Egzersiz provakasyon testi, FVC ölçümü eğrileri ... 74

Şekil 3. Egzersiz provakasyon testi, FEV1 ölçümü eğrileri ... 75

Şekil 4. Egzersiz provakasyon testi, FEV1/FVC ölçümü eğrileri ... 76

Şekil 5. Egzersiz provakasyon testi, FEF25-75 ölçümü eğrileri... 77

Şekil 6. Egzersiz provakasyon testi, R 5Hzölçümü eğrileri ... 78

Şekil 7. Egzersiz provakasyon testi, R 20Hzölçümü eğrileri ... 79

Şekil 8. Egzersiz provakasyon testi, X 5Hzölçümü eğrileri... 80

Şekil 9. Egzersiz provakasyon testi, Fresölçümü eğrileri ... 81

Şekil 10. a. Grupların PAAT ortalamaları, b. Grupların RVMPI ortalamaları ... 87

Şekil 11. a. Grupların sağ ventrikül longitudinal sistolik strain oranları, b. sol ventrikül sirkümferansiyel strain oranları ... 88

Şekil 12. a. Sağ ventrikül lateral duvar sistolik strain %, b. Sağ ventrikül lateral

duvar sistolik strain oranı ... 89 Şekil 13. a. Septum sistolik strain %, b. Septum sistolik strain oranı ... 90

KISALTMALAR DİZİNİ

ADDA : Aşırı düşük doğum ağırlıklı BPD : Bronkopulmoner Displazi CP : Serebral Palsi

CPAP : Devamlı pozitif basınçlı ventilasyon (Continuous Positive Airway

Pressure)

ÇDDA : Çok düşük doğum ağırlıklı DA : Doğum ağırlığı

DXM : Deksametazon EKG : Elektrokardiyografi EKO : Ekokardiyografi

FEF25-75 : Maksimal Ekspirasyon Ortası Akım Hızı

FEV1 : 1. Saniyedeki zorlu ekspiratuvar volüm (Forced expiratory volum in 1s) Fres : Rezonans frekans

FVC : Zorlu ekspiratuvar kapasite (Forced Expiratory Capacity) HFNC : Yüksek akımlı nazal kanül (High Flow Nasal Canula)

hsCRP : yüksek sensitiviteli C-reaktif protein (Hihg sensitivity C-reaktive protein)

IL-6 : İnterlökin – 6 IL-18 : İnterlökin - 18 İOS : İmpulse Oscillometry

IPPV : Aralıklı pozitif basınçlı ventilasyon (Intermittent Positive Pressure

Ventilation)

İUBK : İntrauterin büyüme kısıtlılığı IVK : İntraventriküler kanama KAH : Kronik akciğer hastalığı KMİÖ : Kaba motor işlevsellik ölçeği GH : Gestasyonel hafta

GY : Gestasyonel yaş

MKDS : Mizrahi klinik değerlendirme skalası MPO : Miyeloperksidaz

MV : Mekanik Ventilasyon NEK : Nekrotizan enterokolit

NT-proBNP : N terminal B tipi natriüretik peptid

NIPPV : Nazal aralıklı pozitif basınçlı ventilasyon (Nasal Intermittan Positive

Pressure Ventilation)

PB : Pozitif Basınç

PBV : Pozitif basınçlı ventilasyon PDA : Patent duktus arteriyozus

PEEP : Ekspiryum sonu pozitif basınç (Positive End-Expiratory pressure) PIP : Havayolu tepe basıncı (Peak Airway Pressure)

PH : Pulmoner hipertansiyon PM : Postmenstrüel

PN : Postnatal

RDS : Respiratuar distres sendromu ROP : Prematüre Retinopatisi

R : Rezistans

RSV : Respiratuvar sinsityal virüs RV : Rezidüel volüm

SGA : Gestasyonel yaşa göre düşük doğum ağırlığı (Small for Gestational

Age)

STE : Speckle trackin ekokardiyografi

TLC : Total akciğer kapasitesi (Total Lung Capacity) TND : Türk Neonatoloji Derneği

TNF- : Tümör Nekroz Faktör alfa

X : Reaktans

VEGF : Vasküler endoteliyal büyüme faktörü (Vascular Endothelial Growth

Factor)

YKL-40 : Kitinaz benzeri protein

1. GİRİŞ VE AMAÇ

BPD, doğumdan belirli bir süre sonra devam etmekte olan oksijen ihtiyacı ve eşlik eden radyolojik bulgular ile karakterize klinik bir sendromdur. Halen süt çocukluğu döneminin en sık kronik solunum sistemi hastalığıdır. Neonatal tıbbın gelişimi ile daha düşük doğum ağırlıklı ve immatür bebeklerin yaşatılması mümkün olabilmektedir. BPD için yüksek risk taşıyan bu bebeklerin yaşatılmasıyla BPD’nin klinik önemi artmakta, tanı ve tedavi metodları gün geçtikçe gelişmektedir. BPD patofizyolojisinde başta akciğer immatüritesi, inflamasyon, volutravma ve barotravma olmak üzere pek çok risk faktörü tanımlanmıştır. Patofizyolojisi oldukça karmaşık olan BPD’nin tedavisi astım, konjestif kalp yetmezliği ve kronik obstrüktif akciğer hastalıkları gibi diğer kronik akciğer hastalıklarından yola çıkılarak düzenlenmektedir. Bu sebeple BPD’nin tedavisinin sağlam ve rasyonel temelleri ne yazık ki mevcut değildir. Kortikosteroid kullanımı BPD tedavisinin en tartışmalı bölümünü oluşturmaktadır. Yüksek doz sistemik steroidler ekstübasyonu hızlandırıp oksijene maruziyeti azaltsalar da hiperglisemi, hipertansiyon, intestinal perforasyon ve enfeksiyon gibi akut yan etkileri mevcuttur. Ayrıca uzun dönemde, nöromotor ve gelişimsel prognoz üzerine olumsuz etkilere sahiptirler.

BPD’li bebeklerde daha fazla olmak üzere prematüre doğan bebeklerde uzun dönem büyüme ve gelişme sorunları yaşanabilmektedir. Hem hastalığın kendisinin neden olduğu kronik hipoksi ve hiperkarbi hem de tedavisinde kullanılan steroid ve diüretikler uzun dönemde lineer büyüme üzerine olumsuz etkiye sahiptir. Bununla beraber solunum semptomları düzeldikten sonra büyüme üzerine etkilerin tam düzelip düzelmeyeceği net bilinmemektedir.

BPD’li bebekler, yaşamlarının ilk bir yılı içerisinde sık alt solunum yolu enfeksiyonu geçirebilirler. İyileşmiş ya da iyileşmekte olan BPD’li bebeklerin havayolu reaktivitesi olabilir. BPD’li bebeklerin ilk 2 yaş içerisinde solunum sistemi patolojileri sebebi ile hastaneye yatmaları gerekebilir [1][2]. Bu bebeklerde RSV yaşamı tehdit edici ciddiyette enfeksiyonlara sebep olabilmektedir [3]. Anatomik olarak mevcut akciğer hasarı, tomografi gibi görüntüleme teknikleri ile ileri yaşlara kadar gösterilebilir [4]. Orta-ağır BPD tablosundaki bebeklerin egzersiz sırasında semptomları tetiklenebilir. Solunum fonksiyon testlerindeki bozukluklar da ağır BPD tanısı almış vakalarda, ileri yaşlara dek devam edebilir. BPD tanısı almış bir grup

saptanmıştır [5]. Ancak hafif BPD’li bebeklerin, ilerleyen yaşlarda ciddi solunum şikayetlerinin devam etmesi beklenmemektedir [6][7]. Çocukluk yaş grubunda hasta kooperasyonunda yaşanan güçlükler nedeni ile klasik spirometri uygulaması zor bir yöntem olup, kimi zaman tüm çabalara rağmen uygulanamayabilir. Bununla beraber İmpulse oscillometry (İOS) yöntemi non-invaziv olarak, yalnızca hastanın pasif kooperasyonuyla, 5 yaş ve üzeri çocuklarda kolay uygulanabilen, hava yolu direncini ölçmede güvenilir bir yöntemdir [8]. Literatürde, BPD’li hastaların İOS yöntemi ile okul çağı döneminde obstruktif hastalıklar açısından değerlendirildiği çalışmada; BPD’li olgularda hava yolu direncinde BPD’siz gruba göre artış saptanmış olup spirometri ile karşılaştırıldığında düşük FEV1% ve yüksek hava yolu direnci arasında ilişki bulunmuştur [9]. Aynı çalışmada atopi ve astım açısından yapılan reversibilite testinde semptomu olmayan hastalarda bile anlamlı değişiklik saptanması dikkat çekici olmakla beraber cilt testlerinde anlamlı pozitiflik saptanmamıştır [9]. BPDli hastaların okul çağında spirometri ile değerlendirildikleri bir çalışmada uzun süre oksijen tedavisi alanların devam eden solunum semptomlarının daha fazla olduğu; FEV1%, FVC% ve FEF50% değerlerinde anlamlı düşüklüğün devam ettiği görülmüştür [10]. BPD prematüre doğmuş bebeklerde ilerleyen yaşlarda solunum fonksiyonlarında kısıtlılığın sürmesine yol açabilir. Bununla beraber prematür doğumun kendisi de çocukluk çağı solunum hastalıkları açısından bilinen bir risk faktörüdür. Bu nedenle de BPD tanısı olmayan prematüre bebeklerin de ilerleyen yaşlarda solunumsal kısıtlılıklar açısından takip ve gereğinde tetkik edilmeleri gerekir. BPD tanılı bebekler büyüdükçe devam eden akciğer gelişimi ile solunum semptomlarının düzelmesi beklenir. Ancak rezidual akciğer hasarının egzersiz sırasında klinik bulgu verme riski mevcuttur. Bu nedenle devaö eden silik akciğer hasarının gösterilebilmesi için egzersiz provokasyonu aydınlatıcı bir yöntem olarak düşünülebilir.

BPD günümüzde çok düşük doğum ağırlıklı ve ileri derecede immatür yenidoğanların yaşatılmasının bir sonucu olarak karşımıza çıkmaktadır. Aynı hasta populasyonunda perinatal beyin hasarına da sık rastlanmaktadır. Bu durum BPD’nin gelişimsel geriliğine yol açtığı anlamına gelmemektedir. Ancak pek çok çalışma BPD’li bebeklerde eşlik eden posthemorajik hidrosefali ya da işitme ve görme kaybı olmaksızın, yaşamın 24-36. aylarında gelişimsel geriliğin saptandığını göstermektedir [11][12]. Fiziksel büyüme gibi kognitif, dil ve sensorimotor becerilerin gelişiminde de gecikme gözlenmektedir. Kronik hastalık, oksijen

bağımlılığı, tekrarlayan hastane yatışları gibi nedenlerden özellikle ağır BPDli bebekler sınırlı bir çevrede büyütülmektedir. Bu negatif çevresel etkenlerin özellikle ilk 4 yaş içerisinde gözlenen gelişimsel gecikmeden sorumlu oldukları düşünülmektedir [13]. Pek çok çalışmada erken dönemde yapılan gelişimsel değerlendirmelerde gerilik saptanan BPDli bebeklerin genel sağlıklarının düzelmesi ile birlikte yaşıtları ile aralarındaki farkı kapatma eğiliminde oldukları saptanmıştır [13][14][15]. Diğer taraftan BPD tedavisinde tartışmalı da olsa kulllanılan erken postnatal steroid tedavisinin okul çağındaki çocuklarda gösterilen belirgin büyüme ve gelişim geriliğine neden olma riski mevcuttur [16]. Yüksek doz deksametazon kullanan BPDli çocuklar okul çağında değerlendirildiklerinde sözel hafızada ve pek çok davranışsal değerlendirmede bozulma gösterilmiştir [17]. BPDli bebeklerin gelişimsel sorunlar açısından yakın izlemi sorunların erken tanınmasını, erken dönemde gerekli gelişimsel desteğin sağlanmasının ve gelişimsel yakalamanın en erken dönemde başarılabilmesini mümkün kılabilir.

Kronik hipoksiye sekonder vasküler değişiklikler sonucunda BPD’li bebeklerde ‘Kor Pulmunale’ tablosu gelişebileceğinden, persiste eden sağ ventrikül hipertrofisi açısından yakın takip edilmeleri gerekir. Uzun dönem izlemde pulmoner hipertansiyon, sistemik hipertansiyon, sol ventrikül hipertrofisi ve egzersiz intoleransı gibi kardiovasküler sekeller göz önünde bulundurulmalıdır [18][19][20]. BPD tedavisinde kullanılan kortikosteroidlerin miyokard etkilenmesine yol açtığı bilinmektedir [21]. BPDli bebeklerin subklinik kardiak etkilenmeleri ekokardiyografi ile ortaya konulabilir. Bronkopulmoner displaziye sekonder gelişen pulmoner hipertansiyon sağ ventrikülde hipertrofi, dilatasyon ve sağ ventrikül fonksiyonlarında bozulmaya neden olmaktadır. Pulmoner hipertansiyon özellikle sağ ventrikülün sistolik ve diyastolik fonksiyonlarını etkilemektedir.

Sağ ventrikülün fonksiyonlarının standart ekokardiyografik yöntemle değerlendirilmesi kompleks anatomisi nedeni ile güçtür. Pulmoner hipertansiyonun sağ ventrikül fonksiyonları üzerine olan etkisini standart ekokardiyografik yöntemler ile inceleyen çalışmalar mevcut olsa da özellikle diyastolik fonksiyondaki bozulmayı doğru tahmin etmeyi sağlayan doku doppler ve speckle tracking görüntüleme teknikleri son yıllarda klinik uygulamaya girmiştir. Doku doppler ekokardiyografi, çeşitli miyokardiyal segmentlerdeki hızları kantitatif olarak analiz ederek kardiyak fonksiyonların araştırılmasını sağlar. Speckle tracking ekokardiyografi ise

etkilenmenin doku-doppler ekokardiyografi metodu ile okul öncesi dönemde BPD’li ve BPD olmayan grupların değerlendirildiği çalışmada, BPD’li grupta artmış pulmoner arter basıncı ve her iki ventrikülde sistolik ve diastolik disfonksiyon saptanmıştır [22]. Okul öncesi dönemde BPD’li çocukların speckle-tracking ekokardiyografi ile değerlendirildiği bir çalışmada ise sağ ve sol ventrikül deformasyonu BPD’siz prematüre ve term kontrollere göre daha yüksek saptanmıştır [23].

BPD’den bağımsız olarak prematüre doğan bebeklerin kardiyovaskuler hastalıklar için risk altında oldukları yönünde çalışmalar mevcuttur. Prematüre doğan bebeklerin adölesan yaşlarda değerlendirildikleri bir çalışmada; kızlarda kan basıncı yüksekliği, erkeklerde ise lipid profilinde bozukluklara rastlanmıştır [24]. Son yıllarda uzun dönem kardiyovaskuler hastalık risklerinin tamnin edilmesi amacı ile biyokimyasal belirteçler kullanılmaya başlanmıştır. N-terminal pro-BNP (NT-proBNP), sistolik ve diastolik fonksiyonların değerlendirilmesinde yardımcı olabilmektedir [25]. Kronik inflamasyon durumunda ortaya çıkan proinflamatuar sitokinlerin ateroskleroz gelişimine yol açtığı ve erişkin hastalarda mortalite, kardiyovasküler hastalıklar ile ilişkili oldukları saptanmıştır [26][27][28].

Patofizyolojisi oldukça karışık olan ve beraberinde pek çok organ sisteminde etkilenmeler gözlenen BPD’ye yönelik uzun dönem prognozun bütüncül olarak değerlendirilmesinin yapıldığı çalışma sayısı çok sınırlıdır. Gelişin tıbbi tedavi ve teknoloji ile patofizyolojisi, klinik seyri ve prognozu değişen BPD’nin uzun dönemdeki risklerin ve bu riskler için önemli olabilecek faktörlerin bilinmesi hem erken neonatal dönemde uygulanan tedavilerin hem de uzun dönem izlem protokollerinin şekillendirilmesi açısından önem taşımaktadır.

Bu çalışmada kliniğimizde doğan ve doğumdan itibaren prematürelik ve BPD’ye sekonder komplikasyonlar açısından yakından izlenmekte olan prematüre kohortumuzun okul çağında multisistemik değerlendirmelerinin yapılması, BPD’ye sekonder etkilenmelerin ve olası risk faktörlerinin saptanması amaçlanmıştır. Ayrıca adolesan ve erişkin yaşlardaki hastalıklar açısından değerli kabul edilen biyokimsayal belirteçler ile geleceğe yönelik risklerin ortaya konulması hedeflenmektedir.

2. GENEL BİLGİLER

2.1. Bronkopulmoner Displazi Tanımı

Bronkopulmoner displazi (BPD), prematüre doğumun sebep olduğu sekellerin en önemlilerinden biridir ve süt çocukluğu döneminin en sık kronik akciğer hastalığı nedenidir [29].

BPD ilk kez 1967 yılında Northway tarafından, ağır respiratuvar distres sendromu (RDS) olan daha büyük prematüre bebeklerde; oksijen ve mekanik ventilasyon tedavisi sonrası gelişen kronik akciğer hastalığı olarak tanımlanmıştır [30]. Northway tarafından tanımlanan klinik tablo; uzamış oksijen tedavisi (%80-100) ve yüksek basınçlı mekanik ventilasyon tedavisi uygulanan ağır RDS’li prematüre bebeklerde saptanan radyolojik ve patolojik akciğer bulguları ile “Klasik BPD”dir [30].

Tıbbi teknoloji ve bilgideki hızlı ilerleme sonucunda antenatal kortikosteroid ve postnatal surfaktan uygulamalarının başlaması ile daha erken gestasyonel haftalarda doğan prematüre bebekler yaşatılabilmiş; bunu takiben yenidoğan bebeklere uygulanan tedaviler hızla gelişmiş ve yenidoğan yoğun bakım ünitelerinde (YYBÜ) izlenen hasta popülasyonu önemli bir değişiklik geçirmiştir. Hasta popülasyonu ve tedavilerdeki bu değişikliğe paralel olarak BPD görülen hasta grubunun özelliklerinde de önemli değişiklikler gözlendiğinden “Yeni BPD” şeklinde isimlendirilen klinik tablo tanımlanmıştır. “Yeni BPD”; başlangıçta minimal solunum desteği gereksinimi olan veya hiç oksijen gereksinimi olmayan çok küçük prematürelerde zaman içinde oksijen gereksiniminin arttığı ve akciğer fonksiyonlarının bozulduğu tablo olarak tarif edilmektedir [31].

2.1.1. BPD Tanı ve Sınıflandırma Kriterleri

BPD tanı ve tedavisinde merkezler arasında görülen farklılıkların ortadan kaldırılmasına yönelik ilk girişim 2001 yılında Ulusal Çocuk Sağlığı ve İnsan Gelişimi Enstitüsü (NICHD: The National Institute of Child Health and Human

Development) tarafından gerçekleştirilmiştir [31]. Alan H. Jobe ve Eduardo

veya başka bir nedene bağlı solunum yetmezliği olup olmamasına bakılmaksızın, 28 günden uzun süreli oksijen gereksinimi olması ile BPD tanısı konulmaktadır [31]. Bu kriterler ile BPD’nin ağırlığı 32 haftadan küçük prematürelerde PM 36. haftada veya taburculukta (hangisi daha erkense); 32 hafta ve üzerinde gebelik haftasında doğanlarda ise postnatal 56. gün veya taburculukta (hangisi daha erkense); oksijen ve solunum destek tedavilerine gereksinime göre “hafif”, “orta” ve “ağır” şeklinde sınıflandırılmaktadır. En az 28 gün oksijen ihtiyacı olan hastalar gestasyonel yaşa uygun değerlendirme zamanında; oda havasında izleniyor ise ‘Hafif BPD’, %30’dan az oksijen gereksinimi devam ediyor ise ‘Orta BPD’; %30’dan fazla oksijen gereksinimi ya da pozitif basınç gereksinimi (PBV: Pozitif basınçlı ventilasyon veya nCPAP: nasal Continuous Positive Airway Pressure= nazal Sürekli Pozitif Hava Yolu Basıncı) var ise ‘Ağır BPD’ olarak sınıflandırılır [31] (Tablo 1).

Tablo 1. Ulusal Çocuk Sağlığı ve İnsan Gelişimi Enstitüsü kriterlerine göre BPD tanı ve sınıflandırma kriterleri [31] Gestasyonel Yaş <32 hafta Gestasyonel Yaş 32 hafta Değerlendirme Zamanı

PM 36. haftada veya taburculuk sırasında

(hangisi daha erkense)

>28. gün-<56. gün veya taburculuk sırasında (hangisi daha erkense)

Hafif BPD

En az 28 gün %21 O2

gereksinimi + PM 36. Haftada veya taburculuk sırasında (hangisi daha

erkense) ek O2 gereksiniminin

olmaması

En az 28 gün %21 O2

gereksinimi

+ PN 56. günde veya taburculuk sırasında (hangisi daha erkense) ek O2 gereksiniminin olmaması

Orta BPD

PM 36. Hafta veya taburculukta (hangisi daha erkense) <%30 ek

O2 gereksiniminin olması

PN 56. gün veya taburculukta (hangisi daha erkense) <%30 ek

O2 gereksiniminin olması

Ağır BPD

PM 36. Hafta veya taburculukta (hangisi daha erkense) %30 ek O2 gereksinimi ve/veya pozitif

basınç (PBV veya nCPAP) gereksiniminin olması

PN 56. gün veya taburculukta (hangisi daha erkense) %30 ek

O2 gereksinimi ve/veya pozitif

basınç (PBV veya nCPAP) gereksiniminin olması

PM: Postmenstrüel, PN: Postnatal, PBV: Pozitif basınçlı ventilasyon, nCPAP: continuous positive airway pressure= Nazal sürekli pozitif havayolu basıncı

2.1.2. Fizyolojik BPD Tanı Kriterleri

Uluslararası kriterlerin kullanımı ile BPD tanısı ile ilgili belirli bir standardizasyon sağlanmış olsa da merkezlerin oksijen satürasyonu için hedef değerleri ve tedavi yaklaşımları farklılık göstermeye devam etmiştir. Bu nedenle BPD tanısında, klinik uygulama farklılıklarının etkisinin azaltılabilmesi için Walsh. MC ve arkadaşları PM 36. haftada “oksijensizliğe dayanma testi’” kullanarak BPD’nin fizyolojik bir tanımlamasının yapılabileceğini öne sürmüşlerdir [32]. Yüz doksan dokuz çok düşük doğum ağırlıklı (ÇDDA) prematüre bebeğin dahil edildiği bu çalışmada, PM 361 hafta içerisinde, pozitif basınç desteği veya >%30 ek oksijen desteği alanlar ‘BPD var’; oda havasında oksijen ya da pozitif basınç desteği almaksızın izlenenler “BPD yok” olarak kabul edilmiştir. Geriye kalan hastalardan %30 ek oksijen desteği alanların almakta oldukları oksijen desteği %2 oranında kademeli olarak azaltılarak oda havasına kadar düşürüldüğünde, oksijen satürasyonu 60 dk boyunca %88 ise ‘BPD yok’, oksijen satürasyonu <%88 ise ‘BPD var’ şeklinde tanımlanmıştır [32]. Bu çalışmada, klinik tanımlamaya göre BPD oranı % 35 iken, fizyolojik tanımlama ile %24 olarak saptanmıştır [32]. Üç farklı BPD tanımlaması (1-geleneksel BPD; postkonsepsiyonel 36. haftada ek oksijen gereksiniminin sürmesi, 2-Ulusal Çocuk Sağlığı ve İnsan Gelişimi Enstitüsü (NICHD) hastalık şiddetine bağlı tanı kriterleri, 3-Fizyolojik tanımlama) kullanılarak, 22-28 gestasyonel hafta arasında doğan 9575 prematüre bebeğin sonuçlarının değerlendirildiği çalışmada BPD insidansları, geleneksel BPD tanımına göre %42, NICHD kriterlerine göre %68, fizyolojik tanımlamaya göre %40 saptanmıştır [31][32][33]. Bu sonuçlara bakıldığında, BPD’nin standardize edilmiş bir tanımının önemi ortaya çıkmaktadır.

2.1.3. Prematürenin Solunumsal İnstabilitesi

Eduardo Bancalari ve Alan H. Jobe tarafından, prematüre bir bebekte yaşamın ilk haftası ile BPD tanısı konulacağı zaman arasında geçen yaklaşık 3 haftalık süreçte devam eden solunum sıkıntısı ve solunum desteği gereksiniminin olduğu süreç için yeni bir tanımlama önerilmiştir [34]. Bancalari E. ve Jobe AH, bu süreçteki solunum desteğinin sonuçta BPD riskini belirleyen apne, PDA, sepsis, hava

yolu obstrüksiyonu gibi nedenlere bağlı olabileceğini, hangi nedenle olursa olsun bir tanı grubu olarak tanımlanması gerektiğini belirtmiş ve bu durum için “Prematürenin Solunumsal İnstabilitesi” tanımını önermişlerdir [34]. Bancalari ve Jobe özellikle “pulmoner yetmezlik” teriminden kaçınmaktadırlar. Çünkü süreç her zaman doğrudan akciğerlerle ilgili olmayıp, arteriyel kan gazlarında genellikle önemli bir bozukluk saptanmamaktadır [34].

2.1.4. BPD Tanısı İçin Ulusal Öneriler

Ülkemizde YYBÜ’lerinde oksijen desteği uygulanırken, oksijen konsantrasyonunun sıklıkla net bilinmemesi, düzenli ve doğru kayıt sisteminin yetersiz olması, tanısal öneminin göz ardı edilebileceği düşünülerek, Türk Neonatoloji Derneği (TND) tarafından, yeni BPD tanı kriterleri ve Walsh MC. tarafından önerilen “oksijensizliğe dayanma testi” temel alınarak BPD için tanı kriterleri oluşturulmuştur [31][32][35].

TND “Bronkopulmoner Displazi Korunma, Tedavi ve İzlem Rehberi”ne göre BPD; prematüre doğumdan sonra, 32 haftadan önce doğanlar için PM 36. Haftada; 32. hafta ve sonrasında doğanlar için PN 28. günde veya taburcu olurken (hangisi daha erken gerçekleşir ise) oksijen gereksiniminin devam ediyor olması şeklinde tanımlanmıştır [35]. Gestasyonel yaşına uygun olarak yukarıda belirtilen zamanda yapılan değerlendirmede; hiç ek oksijen almayan veya pozitif basınçsız ek oksijen almakta olanlar oda havasında az 30 dk boyunca oksijen satürasyonunun %90 tutabiliyorsa; ‘BPD yok’, pozitif basınçsız ek oksijen almakta olan prematüre bebekler oksijen almadan en az 30 dk oksijen saturasyonunu%90 tutamıyorsa; ‘hafif/orta BPD’, her türlü pozitif basınçla (HFNC-yüksek akımlı nazal kanül, nCPAP- nazal devamlı pozitif basınçlı ventilasyon, MV- mekanik ventilasyon) %30 O2 almakta olan prematüre bebekler; ‘ağır BPD’ olarak tanımlanmıştır [35].

Tablo 2. Türk Neonatoloji Derneği BPD tanı ve sınıflandırma kriterleri [35] Gestasyonel Yaş <32 hafta Gestasyonel Yaş 32 hafta Değerlendirme Zamanı PM 36. haftada PN 28. Gün veya taburculuk (hangisi erkense) BPD yok Ek O2 gereksiniminin olmaması* Ek O2 gereksiniminin olmaması*

Hafif/Orta BPD Ek O2 gereksinimi var** Ek O2 gereksinimi var**

Ağır BPD

Her türlü pozitif basınçla ventilasyon desteği (HFNC,

nCPAP, MV)

%30 O2 almakta olan prematüre

bebekler

Her türlü pozitif basınçla ventilasyon desteği (HFNC,

nCPAP, MV) %30 O2 almakta olan

prematüre bebekler

PM: Postmenstrüel, PN: Postnatal, PBV: Pozitif basınçlı ventilasyon, nCPAP: Nasal sürekli pozitif havayolu basıncı

*: Oksijensizlik dayanma testinde ek oksijen almadan/ oda havasında en az 30 dk boyunca SpO2

‘sini %90 tutabiliyor

**: Oksijensizlik dayanma testinde ek oksijen almadan / oda havasında en az 30 dk boyunca SpO2

‘sini %90 tutamıyor.

2.2. Bronkopulmoner Displazi Epidemiyolojisi

Risk faktörleri, tedavi protokolleri ve klinikler arasında BPD tanımının farklı olması nedeniyle BPD insidansı merkezler arasında farklılık gösterebilmektedir [36][37]. Neonatoloji alanında tıbbi teknoloji ve tedavi yöntemleri geliştikçe BPD insidansında azalma beklenmiştir ancak yapılan çalışmalara bakıldığında 90’lı yıllardan bu yana azalma mevcut değildir [38].

2.2.1. Dünyada BPD Epidemiyolojisi

Ulusal Çocuk Sağlığı ve İnsan Gelişimi Enstitüsü Yenidoğan Araştırma Ağı (The NICHD Neonatal Research Network) 2003 - 2007 sonuçlarına bakıldığında, 22 -28 GH prematüre bebeklerde BPD oranları; geleneksel BPD tanımına göre %42, NICHD kriterlerine göre %68, fizyolojik tanımlamaya göre %40 saptanmış olup; beklenildiği üzere gestasyonel yaş azaldıkça BPD oranlarında artmaktadır [33]. 2003 yılında on Avrupa bölgesinde yapılan bir çalışmada 32 haftadan küçük prematürelerde BPD oranları %10,5 - %21,5 arasında bulunmuştur [39]. Kanada ve Japonya Yenidoğan Ağları (Canadian and Japanese Neonatal Networks) 2006-2008 yılları arasında yaşayan ÇDDA (doğum ağırlığı <1500gr) prematüre bebeklerdeki

yılları arasında 501-1500gr doğan prematüre bebeklerin yıllık BPD oranlarını, %26.2- %30.4 olarak açıklamıştır [41].

İsrail Yenidoğan Ağı (The Israeli Neonatal Network) verilerine göre; İsrail‘de 2000-2010 yılları arasında doğan ÇDDA prematüre bebeklerin %13.7’si, ADDA prematüre bebeklerin ise %31’inin PM 36. hafta sonunda ek oksijen ihtiyacı devam etmektedir [42].

Uluslararası Yenidoğan Prognoz Değerlendirilme Ağı’nda (iNeo: The International Network for Evaluating Outcomes of Neonates) dokuz ülkenin (Avustralya, Yeni Zelanda, Kanada, İsrail, Japonya, İspanya, İsveç, İsviçre ve Birleşik Krallık) işbirliği ile 2007-2010 yılları arasında <1500gr, 240-316 GY prematüre bebeklerin sonuçlarının değerlendirildiği çalışmada; BPD oranları Avustralya ve Yeni Zelanda’da %24, Kanada’da %25, İsrail’de %14, Japonya’da %19, İspanya’da %15, İsveç’te %20, İsviçre’de %13 ve Birleşik Krallık’ da %32 olarak saptanmıştır [43]. Bu çalışmada saptanan ülkeler arası farklılıkların; nüfus özellikleri, perinatal sağlık hizmetleri, hastalık tanımı, veri kalitesi ve güvenilirliği gibi faktörlere bağlı olabileceği düşünülmüştür [43].

Fransa’da 2011 yılında yapılan, 22-34 GH prematüre bebeklerin değerlendirildiği EPIPAGE-2 çalışmasında, ‘ağır BPD’ oranları; GY 22 haftada %100, GY 23-26 hafta olanlarda %25.6, GY 27-31 hafta olanlarda %4.6 saptanmıştır ve GY 32-34 hafta olanlarda BPD saptanmamıştır [44].

Norveç’te, 2013-2014 yıllarında 22-26 GH doğan prematüre bebeklerdeki ağır BPD (PM 36. Haftada >%30 ek oksijen veya solunum desteği ihtiyacı) oranı %42.2 (22.GH için %66.7, 23. GH için %58.3, 24. GH için %57.1, 25. GH için %33.9, 26. GH için %38.2) olarak saptanmıştır [45]. Kore’de GY 23-31 hafta olan prematüre bebeklerin 2013-2014 yıllarındaki BPD insidansı %28.9 bulunmuştur [46].

ADDA (<1000gr) preterm bebekler, yüksek morbidite ve mortalite oranlarına sahiptir ve gebelik haftası küçüldükçe morbidite oranları artmaktadır [33][45]. Neonatal tıptaki tüm gelişmelere karşın BPD oranlarında henüz düşme olmamasının nedeni, son 2-3 dekaddaki artmış yüksek riskli prematüre sağ kalımına bağlı olarak yorumlanmıştır [33][41][47].

2.2.2. Türkiye’de BPD Epidemiyolojisi

Ülkemizde BPD sıklığının değerlendirildiği çok merkezli prospektif bir çalışma literatürde bulunmamaktadır. Bununla birlikte Türk Neonatoloji Derneği’nin ulusal neonatal mortalite verilerinin yayınlandığı dernek bülteninde 2008 yılına ait BPD sıklık verileri de sunulmuştur [48]. Burada BPD verileri Türkiye’nin değişik bölgelerinden 25 merkezde izlenmiş olan 32 haftadan küçük 2635 prematüre bebekte %9.1 olarak hesaplanmıştır. BPD için verilerini sunan 25 merkezde izlenen 2635 prematüre bebek için sağ kalım %79.1 olarak saptanmıştır [48]. BPD tanımı için kriterler net olarak tanımlanmamış olup, merkezlerin kendi kullandıkları kriterlere göre yaptıkları bildirimler kabul edilmiştir. Bu veri tabanında merkezler arası belirgin farklılıklar dikkat çekmekte olup BPD sıklığı en düşük %1.3 (Şişli Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesi, n=219, <32 hafta sağ kalım %67), en yüksek %32.4 (Trakya Üniversitesi, n=74 <32 hafta sağ kalım %75.6) olarak bildirilmiştir [48]. TND’nin aynı yıl mortalite verilerini topladığı 32 merkezde; <32 gestasyonel hafta doğan prematüre bebeklerin sağ kalım oranları %78.9, <1500gr prematüre bebeklerin sağ kalım oranları %72.8 olarak bildirilmiştir [48]. TND verilerine göre doğum ağırlığı azaldıkça mortalite oranları artmaktadır, BPD oranlarının düşük saptanmış olması yüksek mortalite oranlarına bağlı olabilir [48]. Burada özetlenen 2008 yılı verileri dışında ulusal veriye rastlanmamıştır.

İstanbul Dr. Sami Ulus Çocuk Hastanesinin 2004-2006 yılları arasında <1501gr doğan prematüre bebeklerdeki BPD oranı %52.8 olarak bildirilmiş olup; bu bebeklerin %25 ‘hafif BPD’, %27.3 ‘orta/ağır BPD’ olarak tanımlanmıştır [49]. Uludağ Üniversitesi tarafından 2005-2006 yılları arasında 276 prematüre bebeğin dahil edildiği çalışmada gestasyonel yaşı <28 hafta olan prematüre bebeklerdeki BPD oranını %37, 28-32 hafta olanlarda %39 saptanmıştır, doğum ağırlığına göre yaptıkları incelemede ise <1000gr doğanlardaki BPD oranı %42 iken 1000-1500gr doğanlarda %40 saptanmıştır [50]. 2010 yılı İstanbul Bakırköy Dr. Sadi Konuk Eğitim ve Araştırma Hastanesi <1500 gr doğan prematüre bebeklerdeki BPD sıklığını %26 (%12 hafif BPD, %4 orta,%10 ağır BPD) olarak bildirmiştir, <1000 gr olanlarda bu oran %35 iken 1001-1500 gr olanlarda %20 bulunmuştur [51]. Ankara Zekai Tahir Eğitim ve Araştırma Hastanesinde, Yurttutan ve arkadaşları, 2009-2010 yıllarındaki ADDA bebeklerdeki yaptığı BPD oranını %30.3 saptamıştır [52].

bebeklerdeki BPD insidansı %65.7 saptanmış ve doğum haftası azaldıkça BPD insidansında artış olduğu görülmüştür [53].

2.3. Bronkopulmoner Displazi Patolojisi

Antenatal steroid ve postnatal sürfaktan tedavilerinin kullanılması ve akciğeri koruyucu mekanik ventilasyon tekniklerinin yaygınlaşması daha küçük prematüre bebeklerin yaşatılmasına imkan sağladığından; prematüre bebeklerde görülen kronik solunum problemleri, farklı mekanizmalar ile ortaya çıkan ve farklı klinik seyirler izleyen ayrıca patolojik olarak da birbirinden ayrılan "klasik" ve "yeni" BPD” tabloları olarak ayrışmıştır [54].

2.3.1. Klasik BPD Patolojisi

Klasik BPD’li prematüre bebeklerin akciğer kesitlerinde; atelektazi ve amfizematöz alanların bir arada bulunduğu ağır hava yolu hasarı, hava yolu epitel hiperplazisi, skuamöz metaplazi, bronş düz kas hipertrofisi, ağır parankimal fibrozis, inflamasyon, alveolar distansiyon ve atelektazi alanları ön planda görülmektedir [30]. Bunlara ek olarak interstisyel ödem, pulmoner vasküler değişiklikler, anormal arteriyel muskularizasyon ve damarların bozulması da meydana gelebilir [30][54].

Northway, akciğerdeki bu değişiklikleri, oksijen toksisitesi ve mekanik ventilasyon sonrası gelişen akciğer hasarına bağlamıştır ve radyolojik, patolojik olarak 4 evrede tanımlamıştır [30].

2.3.1.1. Evre 1 (2-3 gün); Akut Respiratuvar Distres Sendromu Periyodu

Akut hastalık, ağır RDS’den ayırdedilemez. Akciğer grafisinde generalize granüler patern ve artmış pulmoner dansite alanları mevcuttur ve mikroskopik olarak yaygın alveolar atelektazi alanları bildirilmiştir. Patolojik olarak hiyalin membranlar, hiperemi, atelektazi, lenfatik dilatasyon, bronşiolar mukozada metaplazi ve nekroz belirgindir [30] (Resim 1).

Resim 1. İki günlük bebek; Bilateral pulmoner dansite artışı ve hava bronkogramları, alveolde hiyalin membranlar (Periyodik Acid-Schiff ve Alcain Blue boyası, Green filtre, X100)[30]. 2.3.1.2. Evre 2 (4-10 gün), Rejenerasyon Periyodu

Ağır olguların akciğer grafisinde her iki akciğerin neredeyse tamamında yaygın opasite mevcuttur ve kardiyak sınırlar akciğer dansitesi nedeniyle seçilemez. Histolojik olarak bronş mukozasında nekroz ve onarım mevcuttur, hiyalin membranlar görülmektedir. Yer yer amfizematöz alanlar görülmektedir. Ayrıca bronş mukozasında, artmış yamalı skuamöz metaplazi görülmektedir [30](Resim 2).

Resim 2. Beş günlük bebek: Tamama yakın yaygın pulmoner opasite, kalp gölgesi silinmiş, ağır bronşioler nekroz. (Periyodik Acid-Schiff ve Alcain Blue boyama, Green filtre x100)[30].

2.3.1.3. Evre 3 (10-20 gün)-Kronik Hastalığa Geçiş Periyodu

Akciğer grafisinde küçük, düzensiz radyolusent alanlar mevcuttur. Hava bronkogramları zamanla kaybolur ve kardiyomegali geriler. Patolojik olarak daha az hiyalin membran mevcuttur, ancak alveolar epitel hasarı devam etmektedir. Yaygın bronşial ve bronşiolar mukozal metaplazi ve hiperplazi vardır. Alveolar birleşmeler amfizematöz alanlar oluşturur. Alveol çevresinde atelektazi alanları mevcuttur [30](Resim 3).

Resim 3. On üç günlük bebek; Küçük, düzensiz dansite alanları, azalmış hava bronkogramları, düzensiz bronşiolar metaplazi, ve peribronşiolar kas hipertrofisi (Inflated, Elastica van Gieson boyama x200)[30].

2.3.1.4. Evre 4 (1 ay) – Kronik Hastalık Periyodu

Akciğer grafisinde artmış düzensiz opasiteler, düzensiz fibröz çizgiler, radyolojik olarak kardiyomegali. Histolojik olarak; amfizematöz alveoller, peribronşiolar ve bronşial düz kas hipertrofisi, atelektazi alanları, fibrozis, pulmoner arteriyol ve kapillerde bozulma ve diğer damarlarda mediyal muskuler hipertrofi [30](Resim 4).

Resim-4. ‘Klasik BPD’ akciğer grafisi ve histopatolojik inceleme – Akciğer grafisinde, her iki akciğerde düzensiz yoğun opasiteler, belirgin inflamasyon, düzensiz fibröz çizgiler görülmektedir. Histolojik kesitte, masif fibrozis, alveoller ve hava yollarında hasarlanma, bronş düz kaslarında hipertrofi, pulmoner arteriyol ve kapillerlerinde kayıp, diğer damarlarda medial muskuler hipertrofi (Hematoksilen&Eosin, gerçek büyütme x50)[54][30].

2.3.2. Yeni BPD Patolojisi

Havayolu hasarı, inflamasyon ve parankimal fibrozis klasik BPD’li prematüre bebeklerde daha belirginken, yeni BPD’li bebeklerde akciğer gelişiminin duraklamasıyla, azalmış alveol sayısı, azalmış yüzey alanı, normalden büyük alveoller daha karakteristiktir [31][55][54] (Resim 2 - Yeni BPD).

Resim 5. “Yeni BPD” akciğer grafisi ve histopatolojik inceleme: Akciğer grafisinde parankimal opasiteler, düzensiz havalanma alanları görülmektedir. Histolojik kesitte; alveolar gelişimde duraklama, alveol sayısında azalma, düzgün görünümlü alveolar septa, minimal fibrozis. (Hematoksilen&Eosin, gerçek büyütme x50) [54].

Klasik BPD’ye kıyasla, yeni BPD’de havayolu hasarı ve inflamasyon daha azdır, bununla birlikte akciğer vasküler gelişiminde bozulma görülmektedir [55]. 1998 de Husain ve arkadaşları, surfaktan tedavisi alan ve almayan preterm

yenidoğanların akciğer histolojilerini karşılaştırdığında, surfaktan tedavisi alanlarda daha yaygın hastalık saptamış, alveol sayısı ve kapillerlerde azalma ve daha az fakat dalgalı inflamasyon ve fokal kollapsın daha sık olduğunu gözlemlemişlerdir [54]. 2.4. Bronkopulmoner Displazi Patogenezi

BPD, antenatal, natal ve postnatal pek çok etkenin neden olduğu, genetik yatkınlığın önem taşıdığı çok faktörlü bir hastalıktır [55][56]. Bebeğin yaralanma süreci, yaralanmanın doğası, tepki mekanizmaları veya bebeğin yaralanma sürecine uygun bir şekilde yanıt verememesi ve akciğer onarımına bağlı olabilir [56].

BPD patogenezinin, akciğer vaskülaritesinde bozulma ve alveol gelişimindeki duraksamaya bağlı olduğu düşünülmektedir [57]. Normal pulmoner vasküler büyüme, alveolar epitel ve komşu pulmoner kapillerler arasındaki kompleks sinyal etkileşimler sonucu gerçekleşir [58]. Alveolar epitelyal hücrelerden salgılanan vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF), endotelyal hücre büyüme ve farklılaşmasını uyarır [58]. Endotelden VEGF salgılanmasını inhibe eden herhangi bir pulmoner zedelenme, pulmoner vasküler büyüme ve gelişmeyi bozar ve patolojinin ilerlemesiyle sağ ventrikül hipertrofisi ve pulmoner hipertansiyon gibi ağır vasküler problemler gelişmesine neden olabilir [59][60].Akciğerin gelişimi sırasında vasküler ağdaki duraksamalar akciğer gelişimini de aynı şekilde etkiler.

2.4.1. BPD Gelişimi Için Önemli Risk Faktörleri

BPD gelişimi için pek çok risk faktörü tanımlanmıştır. 2.4.1.1. Prematürite

Son adet tarihinin ilk gününden itibaren 37. haftasını tamamlamamış olan yenidoğan bebekler Dünya Sağlık Örgütü’ne (DSÖ) göre prematüre olarak adlandırılmaktadır [61]. Yenidoğan bebekler Gestasyonel hafta (GH) ve doğum ağırlıklarına (DA) göre 2 farklı şekilde gruplandırılmaktadır. GH <28 hafta olanlar aşırı preterm, 28-31+6 hafta olanlar çok preterm, 34-36+6 hafta olanlar geç preterm olarak tanımlanmaktadır [62]. DA <2500 gr olanlar – düşük doğum ağırlıklı (DDA), DA<1500 gr olanlar – çok düşük doğum ağırlıklı (ÇDDA) ve DA<1000gr olanlar aşırı düşük doğum ağırlıklı (ADDA) olarak tanımlanmaktadır [62].

BPD prevelansı, gestasyonel yaş ve doğum ağırlığı ile ters orantılıdır [33]. Akciğer gelişiminin yetersiz olması BPD patogenezinde kritik bir rol oynamaktadır [62]. Akciğer gelişimi sakküler fazda (23-32. haftalarda) hasarlanmaya karşı çok duyarlıdır. Bu aşamadaki premature akciğerinin havayolu destek yapıları zayıftır, sürfaktan salgısı yeterli değildir, akciğer kompliyansı düşüktür, antioksidan mekanizmalar yetersizdir ve alveoldeki sıvının temizlenmesi yetersizdir [55]. Bu nedenle antenatal ve postnatal dış etkenlere bağlı olarak pulmoner mikrovasküler ve alveoler gelişimin hasarlanma riski artmıştır [55].

2.4.1.2. İntrauterin Büyüme Kısıtlılığı (IUBK)

İntrauterin büyüme kısıtlılığı tanımı; genellikle genetik veya olumsuz çevresel etkilere bağlı olarak fetal büyümenin patolojik olarak kısıtlanması saptanmış bebekler için kullanılmaktadır [63]. İntrauterin büyüme kısıtlılığı (IUBK), fetal ve neonatal dönem için önemli morbidite ve mortalite nedenidir ve intrauterin büyüme kısıtlılığı olan prematüre bebeklerde, gestasyonel yaşına göre normal doğum ağırlığında olan prematüre bebeklere göre BPD gelişme riskinin arttığı saptanmıştır [64][65]. IUBK’nın bebeklik dönemindeki akciğer büyümesi ve fonksiyonundaki olumsuz etkilerini taklit eden preklinik hayvan çalışmaları, İUBK’nın yarattığı

postnatal yaralanma olmadığında da akciğer mekaniğini kötüleştirdiğini göstermektedir [66].

2.4.1.3. Mekanik Ventilasyon

BPD’de akciğer hasarının ilk başlangıcı, primer hastalık (örn. RDS) sonucunda oluşmasına rağmen, üzerine eklenen pozitif basınçlı mekanik ventilasyon akciğer hasarına katkıda bulunur ve kronik akciğer hastalığına yol açan kompleks bir inflamatuvar kaskadı provake eder [56][67][68][69].

Barotravma, pozitif basınçlı mekanik ventilasyona bağlı oluşan, volutravma ise yüksek tidal volüm uygulanmasına bağlı oluşan akciğer hasarını tanımlamak için kullanılır [56]. BPD’de volutravmanın rolü trakeobronşial ağacın yapısı ve sürfaktan eksikliğinin fizyolojik etkileri dahil olmak üzere çeşitli faktörlere bağlıdır [56]. Sürfaktan eksikliği, immatür epitel ile birleştiğinde yüzey gerilimi çok artar, akciğer havalanması eşit olmaz ve çoğu terminal alveol büyük oranda kollabe olur. Kompliyansı azalan sakküllerin gerilmesi için gereken basınç yüksektir. Prematüre bebeklerde terminal bronşioller ve alveolar keseler rüptür gelişimine oldukça açıktır. Rüptür gelişimiyle gaz, daha sonra interstisyum ve plevral boşluğa geçerek, pulmoner interstisyel amfizem ve pnömotoraks gelişimine sebep olabilir. Bu komplikasyonlar, BPD'nin gelişimi ile kuvvetli bir şekilde ilişkilidir ve ventilatöre bağlı akciğer hasarının BPD patogenezinde önemli olduğunu düşündürmektedir [70].

Agresif mekanik ventilasyon uygulanmasının BPD patogenezinde önemli rol oynaması nedeniyle noninvaziv mekanik ventilasyon desteğinin kullanımı artmış, yüksek tidal volümden kaçınılan bir yaklaşım benimsenmiştir. Normal tidal hacimlerde bile, olgunlaşmamış veya hasarlı yenidoğan akciğerinin havalandırılması, sürfaktan yetersizliğine bağlı olarak özellikle düşük fonksiyonel rezidüel kapasitenin (FRK) varlığında; inflamasyon ve havalandırılan bölümlerin aşırı gerilimi ile sonuçlanır [56]. Kapiller endotel ve distal akciğer epitelinin aşırı gerilmesi reaktif oksijen türlerinin salınımına neden olarak akciğerde belirgin inflamatuvar değişiklikler gelişimine sebep olur, bu durum hücresel sıkı bağlantı noktalarına zarar verir ve serum proteinlerine daha fazla geçirgen hale gelir, sürfaktan işlevi daha da inhibe olur, gelişen hücresel hasar, akciğer hasarını tetikler ve bir kısır döngü meydana gelir [71][72][73].

Doğum odası resüsitasyonu ve erken solunum yolu yönetimi üzerine yapılan birçok çalışma; mekanik ventilasyon ve ek oksijen desteğini azaltmaya yönelik müdahalelerin solunumsal sonuçları iyileştirdiğini saptamıştır [74][75][76]. Prematürite Apnesi için Kafein (CAP Trial=The Caffeine for Apnea of Prematurity) çalışma grubunda doğum odası girişimleri değerlendirildiğinde, DeMauro ve ark., noninvaziv sürekli pozitif hava yolu basıncı (CPAP) ile stabilize olanlara kıyasla doğum sırasında entübe edilen bebeklerde BPD'nin daha yüksek oranlarda olduğunu bulmuştur [77]. Gestasyonel yaşı 24-27 hafta olan toplam 1310 prematüre bebek ile gerçekleştirilen ‘Sürfaktan, Pozitif basınç ve Oksijenizasyon Randomizasyon (SUPPORT Trial=The Surfactant, Positive Pressure, and Oxygenation Randomized

Trial) çalışmasında doğumdan hemen sonra nCPAP ve çok kısıtlı mekanik

ventilasyon ile doğumdan en geç 1 saat sonra profilaktik surfaktan ve mekanik ventilasyon stratejileri karşılaştırıldığında, ölüm ve BPD riski nCPAP grubunda daha düşük bulunmuştur [78]. Gebelik yaşı 24-25 hafta olan grupta nCPAP uygulananlarda ölüm riski anlamlı ölçüde daha düşük olup, tüm haftalarda nCPAP grubunda MV süresinin daha kısa, postnatal steroid kullanımının daha az olduğu gösterilmiştir. Bu çalışmanın 18-24 ay gelişimsel izlem sonuçları her iki grup arasında farklı bulunmamış, solunum morbiditelerinin surfaktan ve MV grubunda daha sık olduğu gözlemlenmiştir [79]. Neocosur Güney Amerika Ağı (Neocosur

South American Network) çalışmasında erken nCPAP ile mekanik ventilasyon ve

surfaktan gereksiniminin azaltıldığı gösterilmiştir [80]. 2.4.1.4. Oksijen Desteği

Klinik ve deneysel kanıtlar pulmoner oksijen toksisitesinin BPD patogenezinde önemli bir faktör olduğunu düşündürmektedir [81]. Olgunlaşmamış akciğer için toksik olan oksijenin konsantrasyonu bilinmemekle birlikte; gebelik haftası, beslenme, endokrin durum, oksijen ve diğer oksidanlara maruz kalma süresi gibi çok sayıda değişkene bağlı olabilir [62]. Frank ve ark., tavşanların akciğerlerinde gebeliğin son dönemlerinde anti-oksidan enzimler olan süperoksit dismutaz, katalaz ve glutatyon peroksidaz enzimlerinin geliştiğini göstermiştir [82]. Bu enzimlerin artmasıyla pulmoner sürfaktan olgunlaşması birbirine paraleldir. Fetal akciğerdeki bu gelişimsel değişiklikler, yüzey gerilimini düşürerek ve intrauterin