T.C.
DİCLE ÜNİVERSİTESİ
TIP FAKÜLTESİ İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI
ENDOKRİNOLOJİ ve METABOLİZMA HASTALIKLARI BİLİM DALI
BENİGN ve MALİGN TİROİD NODÜLLERİNİN AYIRICI
TANISINDA ELASTOSONOGRAFİNİN DEĞERİ
Uzman Dr. Coşkun BEYAZ YANDAL UZMANLIK TEZİ
T.C.
DİCLE ÜNİVERSİTESİ
TIP FAKÜLTESİ İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI
ENDOKRİNOLOJİ ve METABOLİZMA HASTALIKLARI BİLİM DALI
BENİGN ve MALİGN TİROİD NODÜLLERİNİN AYIRICI
TANISINDA ELASTOSONOGRAFİNİN DEĞERİ
Uzman Dr. Coşkun BEYAZ YANDAL UZMANLIK TEZİ
Prof. Dr. Alpaslan Kemal TUZCU
ÖNSÖZ
Asistanlık ve yan dal uzmanlık eğitimim sürecinde bilgisini, engin tecrübesini ve arkadaşça tutumunu esirgemeyen saygıdeğer hocam Prof Dr Alpaslan Kemal TUZCU’ya teşekkür ederim. Yetişmemde katkıları olan saygıdeğer hocamız Prof Dr Ekrem Müftüoğlu ve bölüm başkanımız saygıdeğer Prof Dr M. Emin Yılmaz hocama; Prof Dr Orhan Ayyıldız; Prof Dr Kendal Yalçın; Doç Dr Muhsin Kaya hocalarıma canı gönülden teşekkür ederim. Ayrıca aynı kaderi ve aynı odayı paylaştığım saygıdeğer arkadaşım ve kardeşim Uzman Dr Faruk Kılınç’a teşekkür eder geleceğinin parlak ve başarılarla dolu olmasını dilerim.
Bugünlere gelmemde büyük emeği geçen aileme, eşime ve çocuğuma sabırlarından dolayı sonsuz saygı ve teşekkürlerimi sunarım.
ÖZET:
Benign ve Malign Tiroid Nodüllerinin Ayırıcı Tanısında Elastosonografinin Değeri
Giriş ve amaç: Toplumda sık görülen tiroid nodüllerinin benign ve malign ayırıcı tanısı prognoz açısından önemlidir. Nodüllerin bu açıdan değerlendirilmesi birçok basamağı kapsamakla birlikte altın standart yöntem Tiroid İnce İğne Aspirasyon Biyopsisi (TİİAB) dir. Maligniteyi öngörmede kullanılan; kenar düzensizliği, intranodüler kanlanma artışı, mikrokalsifikasyonlar, hipoekojenite gibi özelliklerin sensitivite ve spesifiteleri düşüktür. Bu konudaki non invazif yöntemlerin geliştirilmesi ve bu yönde araştırmaların sürekli olması beklenmektedir. Elastosnografi bu araştırmaların devamına aracılık eden ve son yıllarda üzerinde durulan önemli yöntemlerden birisidir. Bu yöntem; doku elastikiyetini ölçer ,sert veya esnek olmayan dokuların malignite riski daha yüksektir prensibiyle çalışır.Ultrasonografi probu kullanılarak yapılır. Prob, saniyede 2 kez hastayı rahatsız etmeyecek hafiflikte boyun bölgesine ileri geri hareketler şeklinde bastırılır. Uygulanan tekniğin doğruluğu, USG cihazında kayıtlı özel bilgisayar programı ile kontrol edilir. Uygulama esnasında yaklaşık 20 saniye sabit kalan USG görüntüsü esas alınarak renklerine göre, 1-5 derece arası sınıflandırılır. Baskın renk yeşil ve kırmızı olan nodüller esnek ve benign; rengi mavi olan nodüller sert ve malign olarak değerlendirilir. Ek olarak incelenen tiroid nodülü ve çevresindeki normal tiroid dokusunda gerginlik indeksleri hesaplanarak kalitatif bir değer elde edilebilir.
Materyal metod: Bu çalışmaya 244 hasta (196 kadın; 48 erkek) alındı. Toplam 237 nodül elastosonografi için uygun görüldü. Hastaların yaş ortalaması kadınlar için 43.53+/-11.7; erkekler için 46.60+/-11.4 saptandı. Bütün nodüllerin Elastosonografi sonuçları hem final patoloji sonuçları ile (TİİAB sitoloji sonuçları ve operasyon sonrası sitopatoloji sonuçları birlikte); hemde operasyon sonrası patoloji sonuçlarıyla ayrı ayrı karşılaştırıldı. Elastosonografi skorları için Itoh ve Ueno skalaları kullanıldı. Renk skalasına göre 1- 5 arası derecelendirildi. Skoru 1,2,3 olanlar benign; skoru 4,5 olanlar malign kabul edildi. USG de maliniteyi düşündüren (kenar düzensizliği, mikrokalsifikasyon, halo yokluğu ve hipoekojenite) gibi özellikler elastosonografi skorlarıyla kombine edilerek yeni bir skorlama
sistemi geliştirildi. Örneğin ES skoru 3 olan bir nodül; hipoekoik ise (1 puan), mikrokalsifikasyon içeriyorsa (1 puan), kenar düzensizliği varsa (1 puan) ve halosu yoksa (1 puan) eklenerek 3+1+1+1+1=7 yeni skoru hesaplandı. Yeni skorlar operasyon sonrası patoloji sonuçlarıyla tekrar karşılaştırılarak sensitivite ve spesifite tekrar ölçüldü. Ek olarak merkezimizdeki TİİAB sonuçlarını operasyon sonrası patoloji sonuçlarıyla karşılaştırıp sensitivite ve spesifite değerleri ölçüldü. Bulgular: Elastosonografinin maligniteyi belirlemede sensitivitesi: %73.6, spesifitesi: %94.8 saptandı. Elastosonografi ile USG bulguları kombine kullanılırsa bu oranlar belirgin artar (Skoru 6 ve üzerindeki nodüller için, sensitivite: %100, spesifite: %94.4). Çalışmamızda TİİAB sonuçlarının sensitivitesi; %68.4, spesifitesi: 66.4 saptandı.
Sonuç: TİİAB sonuçları elastosonografi sonuçlarından daha düşüktür. Sitolojik tanı sensitivitesi düşük merkezlerde TİİAB yerine elastosonografi benzer duyarlılıkta kullanılabilir.
ANAHTAR SÖZCÜKLER: Elastosonografi, Tiroid nodülleri ABSTRACT:
The Value of Elastosonography in the Differential Diagnosis of Benign and Malignant Thyroid Nodules
Introduction and Aim: The differential diagnosis of benign and malignant thyroid nodules which frequently seems in the community is important in terms of prognosis. The evaluation of nodules, having steps, in respect to fine-needle aspiration biopsy (FNAB) is the gold standard. Prediction of malignancy using features such as marginal irregularity, intranodular increase in blood flow, microcalcifications, hypoechogenicity have lower sensitivity and specificity in this direction. Development of non-invasive methods of researches, is expected to be permanent. In recent years, elastosonography is one of the important methods that mediate continuation of concern in research. This method, evaluates elasticity of tissue, based on the principle of a tissue that is not flexible or rigid has a higher risk of malignancy. Elastosonography is done by using ultrasound probe. Probe, moves 2 times in per second, suppressing the neck back and forth direction in the form of lightweight, trying not to disturb the patient. The accuracy of applied technique, registered ultrasound device is controlled by a special computer program. During
application of ultrasound image based on approximately 20 seconds remains constant and classifies according to image on the basis of color in degrees between 1-5. If dominant color of nodul is green and red, it is considered as flexible and benign, and if dominant color is blue, considered rigid and malignant. In addition examined by calculating indices of thyroid nodules and surrounding normal thyroid tissue tension can be obtained from a qualitative value.
Material-Methods: In this study 244 patients (196 female, 48 male) were included. A total of 237 nodules were suitable for ultrasound.The average age of patients in women was (43.53 + / -11.7); in men was (46.60 + / -11.4), respectively. All nodules in the final pathology results with the results of Elastosonography (FNAB cytology results and the operative results of cytopathology), both post-operative pathology results were compared separately. Itoh and Ueno Elastosonography scales scores were used. Nodules with 1,2 and 3 score was considered benign, those with score 4-5 were considered malignant. USG also suggestive of malignancy (irregular margins, microcalcifications, absence of halo hypoechogenicity) Elastosonography scores (ES) in combination with features such as a new scoring system was developed. For example, a nodule with ES score of 3, is hypoechoic (1 point), microcalcification contains (1 point), if it have irregular edges (1 point) and the halo or (1 point) by adding a new score of 3 +1 +1 +1 +1 = 7 calculated. The new scores were compared postoperative pathology results. Sensitivity and specificity values were measured again. In addition, the results of FNAB in our center to compare the sensitivity and specificity values were measured on postoperative pathology results.
Results: Elastosonography of malignancy in determining the sensitivity: 73.6%, specificity: 94.8% respectively. These rates are used in combination with the USG findings. Elastosonography significant increases sensitivity end specificity (Score of 6 and for nodules, sensitivity 100%, specificity: 94.4%). The sensitivity of FNAB results of this study, 68.4%, specificity: 66.4 respectively.
Conclusion: The FNAB yields more lower results than elastosonografi . In the centers with low cytological diagnostic sensitivity, elastosonography can also be performed instead of FNAB.
İÇİNDEKİLER
SAYFA
ÖNSÖZ İ
ÖZET / ABSTRACT ii- iii
TABLOLAR / ŞEKİLLER v-vii
KISALTMALAR viii-ix
1. GİRİŞ ve AMAÇ 1
2. GENEL BİLGİLER 1
2.1. TİROİD BEZİNİN GENEL DEĞERLENDİRİLMESİ 1
2.2. İYOT ve TİROİD HORMONLARI SENTEZ & SEKRESYONU 5
2.2.1. Genel bakış 5
2.2.2. İyot alımı 6
2.2.3. Tiroid hücrelerinde iyot metabolizması 7
2.2.4. İyot oksidasyon ve organifikasyonu 9
2.2.5. İyodotironin sentezi 9
2.2.6. Tiroid hormonlarının depolanması ve salgılanması 9
2.2.7. TSH’ın rolü ve mekanizması 10
2.3. TİROİD HORMONLARININ PERİFERİK DOKULARDAKİ
ETKİSİ
12
2.3.1. Tiroid hormonlarının plazmada taşınması 13
2.3.2. Serbest tiroid hormonlarının metabolizması 16
2.3.3. Tiroid hormonlarının metabolizmasının niteliksel ve niceliksel yönleri
20
2.3.4. Tiroid hormon aktivasyon mekanizması 22
2.4. TİROİD FONKSYONLARININ REGÜLASYONU 23
2.4.1. Hipotalamus- Hipofiz- Tiroid aksı
2.4.2. İyot eksikliği 26
2.4.3. Aşırı iyot alımı 27
2.4.4. Gebelerde, fetüste ve yenidoğanda tiroid fonksyonları 28
2.4.5. Tiroid ve yaşlılık 31
2.4.6. Açlık ve hastalıklarda tiroid foksiyonları 31
2.5. TİROİD BEZİNİN FİZİK MUAYENESİ 33
2.6. TİROİD HASTALIKLARINDA LABARATUVAR 34
2.6.1. Hipotalamus- hipofiz- tiroid aksı testleri 34
2.6.2. Serum tiroglobülin ölçümü 37
2.6.3. Tiroid otoantikorları ölçümü 37
2.6.4 Kalsitonin ölçümü 38
2.7. TİROİD NODÜLLERİNE YAKLAŞIM ve TANI TEKNİKLERİ 39
2.7.1. Genel değerlendirme 39
2.7.2. Hikaye, fizik muayene ve labaratuvar 39
2.7.3. Tiroid USG 40
2.7.4. Tiroid Sintigrafisi 41
2.7.5. Tiroid ince iğne aspirasyon biyopsisi 41
2.7.6. Diğer laboratuar yöntemleri 43
2.7.7. Nodüllerin patoloji sonuçları ve tedavi 44
2.8. TİROİD KANSERLERİ ve GENEL DEĞERLENDİRMELER 47
KULLANIMI
2.9.1. Genel bilgiler 53
2.9.2. Teknik 54
3. MATERYAL ve METOD 56
3.1. Hasta kabülü ve dışlama kriterleri 56
3.2. Elastosonografi tekniği 57 3.3. İstatiksel analiz 57 4. BULGULAR 57 5. TARTIŞMA ve SONUÇ 61 6 KAYNAKLAR 65 ŞEKİLLER Sayfa No Şekil 1. Tiroid Hormon Sentezi ve Tiroid Hücrelerine İyot Transportunda Anahtar Noktalar
6 Şekil 2. Tiroid Hormon Metabolizmasının Deiyodinasyon ve Nondeiyonidasyon Metabolizması.
13 Şekil 3. T3’ün Santral Nöron Hücresine Potansiyel Geçişi 18 Şekil 4. Tiroid Hormonlarının Hücre İçinde Aktivasyon ve İnaktivasyonu 22
Şekil 5. Hipotalamus- Hipofiz- Tiroid Aksı 24
Şekil 6. Diyette Akut İyot Azaltılması; LID (Low İodine Diet) ve Sonrasında Diyetle Patasyum İyodür verilmesine ( KI) T3, T4, ve TSH yanıtları
27 Şekil 7. Gebe Kadınlardaki Tiroid Hormon Değişiklikleri 29
Şekil 8. Açlık ve Hastalıklarda Tiroid Fonksyonları 31
Şekil 9. Itoh ve Arkadaşları Tarafından Geliştirlen Elastite Skorlamasını Gösteren Skala
55
Sayfa No
Tablo 1. Önerilen Günlük İyot Alımı ve Ülkelere Göre İyot Alımları 7 Tablo 2. TSH’ın Tiroid Hücre Fonksyonları Üzerine Etkileri 11 Tablo 3. Tiroid Hormon Bağlayıcı Proteinlerin Karşılaştırılması 14
Tablo 4. İnsan Selenodeiyonidazların Özellikleri 20
Tablo 5. T3 ve T4 karşılaştırmalı Özellikleri 21
Tablo 6. İyot içeren ilaçlar ve İçerikleri (Amerikada önerilen günlük iyot miktarı 100-400 mcg/gün)
28
Tablo 7. Hastalıklara bağlı tiroid fonksyonlarındaki değişiklikler 33
Tablo 8. Bazı Durumlarda Tiroid Otoantikorları 38
Tablo 9. Tiroid Kanseri İle İlişkili Ultrasonografi Bulguları 40 Tablo 10. Sonografik ve Klinik Özelliklere Göre Tiroid Nodüllerinin Değerlendirilmesi ve İnce İğne Aspirasyon Biyopsisi
42 Tablo 11: Bethesda Sitolojik Sınıflamasına Göre TİİAB Sonuçları 57 Tablo 12: Elastosonografi Skorlarına Göre Final Patoloji Sonuçları 58 Tablo 13: Elastosonografi Skorlarına Göre Sensitivite ve Spesifite 58 Tablo 14: Final Patoloji Sonuçlarına Göre Benign ve Malign Saptanan Nodüllerin USG Özellikleri
59 Tablo 15: Elastosonografi Skorlarının Operasyon Sonrası Histopatoloji Sonuçları ile Karşılaştırılması
59 Tablo 16: Elastosonografi Skorlarına Göre Sensitivite ve Spesifite Değerleri 60 Tablo 17: Opere Edilen Hastaların Histopatoloji Sonuçlarına Göre Benign ve Malign Saptanan Nodüllerin USG Bulguları
60 Tablo 18: Elastosonografi Skorlarına USG Bulgularının Eklenmesi ile Oluşturulan Yeni Skorlamaya Göre Testin Sensitivite ve Spesifitesi
61 Tablo 19: TİİAB Sonuçlarına Göre Spesifite ve Sensitivite Oranları 61 Tablo 20: Tiroid Nodüllerinde Elastosonografi Skorlama Tekniğinin Kullanıldığı Çalışmalar ve Sonuçları
62
KISALTMALAR
TİİAB Tiroid İnce İğne Aspirasyon Biyopsisi
MS Milattan Sonra
NIS Sodium- İodine Symporter TPO Thyroid Peroxidase
Tg Tiroglobülin
MIT Monoiodothyrosine
DIT Diiodothyrosine H2O2 Hydrogen Peroxide TSHR Thyrotropin Receptor
mcg Mikrogram
cAMP Siklik AMP
TSAb Tiroid Stimulan Antikor TBAb Tiroid Blokan Antikor
TTR T4 bağlayıcı prealbümin olan transtiretin TBG Tiroid Bağlayıcı Globülin
MCR Metabolik Klirens Hızı
PR Üretim Hızı
CNS Santral Sinir Sistemi
TR Tiroid Hormon Reseptörleri TRE Tiroid Hormon Cevap Elemanları ATA Amerikan Tiroid Birliği
ES Elastosonografi Skoru
1. GİRİŞ ve AMAÇ
Toplumda sık görülen tiroid nodüllerinin bening ve malign ayırıcı tanısı prognoz açısından önemlidir. Nodüllerin bu açıdan değerlendirilmesi birçok basamağı kapsamakla birlikte altın standart yöntem Tiroid İnce İğne Aspirasyon Biyopsisi (TİİAB) dir. Maligniteyi öngörmede kullanılan; kenar düzensizliği, intranodüler kanlanma artışı, mikrokalsifikasyonlar, hipoekojenite gibi özelliklerin sensitivite ve spesifiteleri düşüktür. Bu konudaki non invazif yöntemlerin geliştirilmesi ve bu yönde araştırmaların sürekli olması beklenmektedir. Elastosnografi bu araştırmaların devamına aracılık eden ve son yıllarda üzerinde durulan önemli yöntemlerden birisidir.
Çalışmamızdaki amaç tiroid nodüllerinin ayırıcı tanısında belirsiz olan noktaların aydınlatılması ve güncel olan bu konunun merkezimiz için rutin hale getirilmesidir.
2.GENEL BİLGİLER
2.1. TİROİD BEZİ GENEL DEĞERLENDİRME
Tarihçe: Tiroid terimi Grekçedeki kalkan şekilli anlamına gelen thyreoides kelimesinden köken alır. İlk tarif eden Galenostur (M.S.129- 198). Daha sonra Yunanlılar ve ronesans döneminde İtalyanlar, farklı şekillerde tanımlasalar da modern tiroid bezi tanımı 1656 yılında Tomas Wharton tarafından “Adenographia” isimli eserinde tanımlamıştır (1). 19 yüzyıla kadar tiroid fizyolojisi ile ilgili önemli bilgiler bulunmasına rağmen kuramsal bir temele dayandırılamıyordu. Guatr için pek çok ilaç öneriliyordu. Bunların en ilgi çekici olanı Ortaçağ Avrupası ve Çinde kullanılan deniz yosunlarıydı. Courtois 1812 yılında yanmış deniz yosunu kalıntılarında iyodin olduğunu keşfetti ve Coindet, Cenevrede guatrlı insanlara amprik olarak potasyum tuzu şeklinde iyodini kullanarak tiroid bezinde küçülme olduğunu ispat etti (2). Tahmin edilmeyen tirotiksik etkiler görülmesine rağmen iyodin, guatr tedavisinde uzun zaman kullanıldı. Ancak bu tedavilerin bir yerine koyma tedavisi olduğunun anlaşılması 20. yüzyıla kadar uzanmaktadır. Bugün ise hem dünyada hemde Türkiyede iyot eksikliğine yönelik koruma projeleri bulunmaktadır (3).
Tirotoksikozis; Coindet tarafından tanımlandıktan sonra Parry hızlı kalp atımları, guatr ve ezoftalmus belirtileri gösteren hastaları tanımladı. Ancak bu
durumun kalp hastalığına bağlı olabileceğini düşündü. Birkaç yıl sonra Graves üç kadında benzer bulguları tanımladı ve bir konferansta yayımladı (4). Uzun süre kardiyak kaynaklı hastalık olarak anılan tirotoksikozis, 1880 yıllarında cerrahlar tarafından aşırı sinirlilik olarak tanımlandı ve 1890 yılında tiroid cerrahisinden sonra sinirliliğin geçtiği görüldü. 1900 yıllarında tirotoksikozis gerçek anlamda konuşulmaya başlandı.
Hipotiroidzm, bir klinik sendrom olarak tirotoksikozisten çok sonraları anlaşılabilmiştir. İlk olarak 1870’te Londra’da miksödem olarak adlandırılmış ve daha çok deri veya nörolojik hastalık olarak düşünülmüştür (5). 1900’lü yıllarda tirotoksikoz nedeniyle opere edilen bazı hastalarda sinirlilik, aşırı aktiflik semptomlarının kaybolduğu görüldü. Hatta bu hastalar birkaç ay sonra feci bir şekikde ölüyorlardı. Yaşayan bazı hastalarda yüzde şişkinlik, düşüncede yavaşlama tarif edildi (6). O yıllarda Felix Semon total tirodektomi geçiren hastalarla, miksödem olarak tarif edilen başka hastaların ortak özellikleri olduğunu iddia ederek komisyon kurulmasını sağladı. 5 yıllık komisyon araştırmalarından sonra bu değişikliklerin tiroid fonksyon kaybıyla ilişkili olduğu sonucuna varıldı. Ancak etkili bir tedavi önerilmedi (7). Bu gelişmelerden sonra aynı yıllarda Murray isimli araştırıcı koyun tiroid özünü intramüsküler olarak uyguladı. Bir yıl sonra oral preparatlar hazırlandı (8). Kendall, 20 yıl sonra 1914’te mayo klinikte iyodini kullandı ve biyoaktif kristalize bir materyal elde etmeyi başardı. Bu maddeyi tiroksin olarak adlandırdı. Bu özüt ticari olarak lisanslandı. Ancak kurutulmuş tiroid dokusu kadar etkili olmadı ve oldukça pahalıydı. Bu nedenle 1960 yıllarına kadar tiroid yetmezliği tedavisinde en etkili yöntem kurutulmış tiroid dokusu olarak kaldı (9,10). 1912 senesinde Henry Plummer solid sıcak nodülün hipertiroidiye neden olduğunu açıkladı. Daha sonra bu hastalık plummer hastalığı olarak adlandırılmıştır (11).
Tiroid cerrahisi 1600 yılların başında yapılmaya başlanmış ancak bu konudaki en büyük gelişme Bern üniversitesinden Theoder Kocher tarafından 1878 yılında yazılan eserle sağlanmıştır (12). 1943 senesinde tiroid hormon sekresyonunu inhibe eden tiyoüre ve tiyourasilin kullanılmaya başlanmasından sonra Francis Moore ve Oliver Cope 35 tane başarılı tiroidektomi operasyonunu güvenle gerçekleştirmişlerdir (13). 1930 yılında TİİAB tanımlansa da tiroid kanseri ile ilişki tam anlaşılamamıştır. Ancak 1960 yıllarında İskandinav araştırmacılar klinik kullanımda TİİAB den yararlanmışlardır.
Embriyoloji: Tiroid bezi primitif farinks ve nöral krestten köken alır (14). Endoderm tabakasının epitelyum hücreleri farinks tabanının orta hattında bir divertikül olarak belirir. Median primordiumu oluşturan bu hücreler tiroidin foliküler hücrelerini oluşturacak epitelyumu içerir. Bu yapılar gebeliğin 6. haftasında thyroglossal kanal aracılığıyla boyunda asıl bölgesine yerleşir. Tiroid dokusunun bu kanal içinde kalması ile, thyroglossal kanal kisti, fistülü ve ektopik tiroid dokusu oluşur. Gestasyonun 7. haftasında boyundaki son halini alır. Aynı şekilde 4. brankial poşun nöroektodermal orjinli hücreleri median primordiuma katılarak tiroidin kalsitonin salgılayan C hücrelerini oluşturur (15). En sık görülen konjenital anomali olan thyroglossal kanal kisti orta hatta herhangi bir lokalizasyonda olabilir. %80 supra veya infra hyoid bölgededir. Tanı dilin protrüzyonu ile yukarı hareket eden, 1-2 cm’lik, sınırları belirgin orta hat kitlesinin görülmesi ile konur. %1 oranında görülen kanserlerin %80’i papiller kanserdir (16). Median tiroid primordiumu normal inişini gerçekleştiremezse, tiroid dil posteriorunda lokalize olur (Lingual Tiroid). Bu durumda hipotiroidi riski yüksektir. Tiroksin tedavisi veya RAI tedavisi uygulanır. Cerrahi tedaviye nadiren gerek duyulur. Normal tiroid dokusu özefagus, trakea ve ön mediasten gibi tiroidin embriyolojik göç yolunda hatta arkus aorta ve perikard gibi atipik bölgelerde bulunabilir.
Normalde tiroglossal kanal fibröz bir bant şeklindee atrofiye olur. İnsanların %50’sinde kanalın tiroidle birleşen distal ucu istmustan yukarı doğru orta hattın sağ veya solunda uzanan piramidal lob olarak kalır. Normalde palpasyonla ele gelmez. Ancak graveste, diffüz guatırda ve lenfositik tiroiditte palpasyonla ele gelir (15). Anatomi: Endokrin bezlerin en büyüğü olan tiroid bezi; boyunda trakeanın önünde, tiroid kıkırdağının alt yarısı, krikoid kıkırdak ve trakeanın üst 5. ve 6. halkaları seviyesi boyunca kelebek şeklinde uzanır (17). Lobları yaklaşık 40- 45 mm boyunda, 18- 23 mm genişliğinde ve 15- 20 mm kalınlığındadır. Sağ ve sol lobları trakeayı önden kısmen çevreler. Dış yanında karotis kılıfı ile sternokleidomastoid kas bulunur. Tiroid bezi yüzeyelden derine doğru; deri, yüzeyel fasia, derin boyun fasiasının yüzeyel tabakası ve bu tabakanın örttüğü sternokleidomastoid-omohyoid- sternohyoid ve sternotiroid kasları tarafından örtülür. Arka medialde özofagus ve trakea bulunur (18). Ligamentum supansiorum posterior (Berry Ligamenti) adı verilen fibröz bir bantla trakeaya bağlıdır. Bu bağlanma sayesinde
yutkunurken tiroid kartilajı ile birlikte hareket ederek yukaı çıkar. Muyenede bu manevraya başvurulmalıdır.
Tiroid bezinde kan akım hızı 5- 6 ml/dk olup başlıca iki arterden sağlanır (a. thyroidea süperior ve a. thyroidea inferior); a. thyroidea süperior, aort bifurkasyonun hemen üzerinden, external karotis arterden ayrılarak aşağı doğru seyreder. Tiroid bezine üst taraftan girerken, süperior laringeal sinire paralel seyreder. Tiroidin üst polünde ön ve arka dallara ayrılır. A. thyroidea inferior arter ise; trunkus tiroservikalisten, nadiren de subklavian arterden çıkar. Karotis arter ve juguler venin arkasından geçerek prevertebral fasiayı deler. Bu düzeyde iki dala ayrılılarak tiroid bezine posteriolateralden giriş yapar. Bu iki dalı, nervus laringeus inferior çaprazlar. Ayrıca nadir (%1-4) olarak arkus aortadan çıkan ve tiroide alttan giren a. tiroidea ima bulunabilir.
Tiroid bezi kapsülü altında zengin bir venöz plexus mevcuttur. Tiroid bezinin venleri arter sistemini izleyen v. tiroidea süperior, media ve inferiordur. Süperior tiroid ven bezin üst kısmının drenajını, orta tiroid ven lobların lateral yüzeyinin drenajını yaparak ikisi birlikte internal jugüler vene dökülürler. İnferior tiroid ven bilateral alt polden ayrılıp plexus yaparak direkt brakiosefalik vene drene olur (19).
Tiroid bezinin lenfatik drenajı tüm yönlere dağılır. Kapsüler lenf kanalları intraglandüler kanallara boşalır. İstmus ve karşı loblar arasında bağlantı olabildiği için teknik olarak tüm potansiyel lenf nodu metastazlarını yok etmek mümkün değildir (20). İntraglandüler lenf kanalları önce subkapsüler toplayıcı lenf kanallarına, daha sonra istmus ve diğer lobla ilişkili olan kapsüler lenf damarlarına drene olur. Kapiller lenfatikler tiroid bezini terk ettikten sonra direkt olarak derin anterior boyun lenf düğümlerine (Santral lenf nodları) direkt veya indirekt olarak derin lateral boyun lenf zincirlerine (İnternal juguler gurup ve transvers servikal gurup) drene olurlar (19).
Tiroid bezinin sempatik innervasyonu süperior ve orta servikal sempatik gangliondan çıkarak, kan damarları ile birlikte seyreden sinirlerle sağlanır. Bunların vazomotor foksiyonları mevcuttur. Parasempatik lifler ise vagustan laringeal sinirin dalları olarak çıkan, süperior laringeal sinir ve inferior laringeal sinirlerdir. Bazen varyasyon gösterselerde temel olarak seyirleri aşağıda tarif edildiği gibidir. Süperior laringeal sinir, hyoid kemik seviyesine yakın bir yerde, nervus vagustan ayrılarak aşağı doğru ilerler, larinkse yaklaşınca iç ve dış dal olmak üzere iki dala ayrılır. İç
dal epiglot ve larinks mukozasında dağılan sensitif dallar verir. Dış dal ise krikoid ve farinks konstrüktör kaslarına motor dallar verir. Tiroid cerrahisi sırasında bütün sinirler farklı şekillerde zarar görebilir. Tiroidin üst kutup damarları bağlanırken nervus laringeus süperior zarar görebilir. Bu durumda hastada ses modülasyonunda bozulma ve sıvı gıdaları yutmakta güçlük olur. İnferior tiroid arter bağlanırken vagusun rekürrens siniri zarar görebilir. Bu durumda vokal kord paralizisi olur. Bilateral vokal sinir paralizisinde acil trakeotomi ihtiyacı olabilir (21). İnferior laringeal sinir ise, sağ tarafta vagusun subklavien arterinin ilk kısmını çaprazladığı yerden orjin alır. Sinir subklavien arterin altından dolanır ve krikotriod kasa posteriordan, larinkse cricoid kartilaj seviyesinden girmek üzere hafif oblik olarak yukarı çıkar. Sol rekürren sinir vagustan aortik arkusu geçerken dallanır ve ligamentum arteriosumun arkasından dolanır, medialde trakeoözofajial aralıktan yukarı çıkar, larinkse girer. Cerrahi ameliyatlarda inferior laringeal sinir bulunduktan sonra operasyona devam edilmelidir.
2.2. İYOT METABOLİZMASI ve HORMON SENTEZİ & SEKRESYONU 2.2.1. Genel Bakış
Periferal dokuların ihtiyacını karşılamak için gerekli tiroid hormon miktarının sentezi için iyot gereklidir. İyot; NIS (Sodium- İodine Symporter) sistemi ile enerji harcanarak tiroid hücresine alınır. İyodun hücre içinde oksidasyonu ve kolloid sıvıya transferi TPO (Thyroid Peroxidase) enzimince yapılır. Yaklaşık 660–kd büyüklüğündeki Tg (Thyroglobulin) molekülü, tirozil kalıntıları ile iyotu bağlamak suretiyle hücrenin koloide bakan kısmında MIT (Monoiodothyrosine) ve DIT (Diiodothyrosine) yapıları oluşturulur. Bu yapıların oluşumu için H2O2 (Hydrogen Peroxide), Duox 1, Duox 2 ve TPO enzimleri gereklidir. Bunlar, iyot oksidasyonu ve tirozile transferi için kullanılırlar. TPO ayrıca DIT ve MIT bağlanmalarını katalize ederek T3 veya T4 oluşumunu sağlar. Kolloid içinde depolanan tiroid hormonları pinositoz ile hücre içine alınırlar. Hücre içinde spesifik proteazlar ile parçalanarak açığa çıkan T3, T4, DIT ve MIT hücrenin bazal kısmına doğru taşınırlar. T3 ve T4 kapiller damarlara salınırken, DIT ve MIT halojenazlar ile deiodinize edilirler. Böylece iyotun tekrar kullanımına olanak tanınır (Şekil 1). Ayrıca birçok transkripsyon faktörleri hormonogenik enzimlerin sentezi için gereklidir. Bunlar TSH yanısıra NkX2-1 (Ttf-1), Pax8, Foxel (Ttf-2),
Foxe2 (HNF-3) molekülleridir (22). Çeşitli tiroid hücre spesifik proteinler olan tiroid transkripsiyon faktör 1-2 ve PAX8 Tg ve TPO genlerini uyarırlar.
Şekil 1. Tiroid Hormon Sentezi ve Tiroid Hücrelerine İyot Transportunda Anahtar Noktalar.
(NIS: Sodium- Iodide Symporter; T3: Triiodothyronine; T4: Thyroxine; Tg:
Thyroglobulin; TPO: Thyroid Peroxidase; TSHR: Thyrotropin Receptor) 2.2.2. İyot Alımı
Yeterli hormon sentezi için gerekli günlük ekzojen iyodun yakaşık 60-75 mikrogramı tiroid dokusunca tutulur. İyot eksikliğinin olmaması için günlük en azından 100 mikrogram iyot alımı gerekir (Tablo 1). İyot organizmaya daha çok gastrointestinal sistemle alınmaktadır. Bu miktar günlük 100-500 mcg kadardır. Kandaki iyot havuzunda ortalama 500 mcg iyot bulunur. Bunun 12 mcg’ı feçesle 488 mcg’ı idrarla atılır. İyodun tiroid bezindeki miktarı ise, 8000 mcg kadar yüksek düzeydedir. Bu durum enerji harcanarak aktif transportla yapılmaktadır. Diğer önemli bir konuda, idrarda atılan iyot miktarının ölçülmesi ile kişilerin son son 24 saat içerisinde aldıkları iyodun saptanabilmesidir.
Tablo 1. Önerilen Günlük İyot Alımı ve Ükelere Göre İyot Alımları
Adult: 150 mcg/gün; Gebelik sırasında: 200 mcg/gün; Çocuklarda: 90-120 mcg/gün Kuzey Amerika (1992): 75- 300 mcg/gün
Belçika (1993): 50- 60 mcg/gün Almanya (1993): 20- 70 mcg/gün İsviçre (1993): 130- 160 mcg/gün Türkiye (1997): <100 mcg/gün
Bu araştırmalardan sonra dünyanın birçok yerinde iyot alımları, tuz ve çeşitli yiyeceklere eklenmek suretiyle arttırılmıştır. Türkiyede 1997 yılından sonra yapılan çalışmalarda 20 bölge için bakılan günlük iyot alımı 100 mcg/gün’den daha az saptandı. Bu çalışmalar, ülke çapında, bilinçli kontrollü ve etkili bir iyot profilaksi programının zorunlu olduğunu göstermiştir. Temmuz 1999’da sofra tuzlarında zorunlu olarak iyot kullanımının yasal düzenlemesi yapılmıştır. 2002 yılında iyot durumunun tekrar saptanmasına yönelik yapılan çalışmalarda 100 mcg/gün yeterli düzey alındığında, belirli bölgelerde önemli oranda iyileşmenin olduğu ancak yeterli olmadığı görülmüştür. 2007 yılında iyot yeterliliğini en iyi şekilde gösteren idrarda iyot miktarı ölçülerek yapılan taramalarda üriner iyot konsantrasyonun >100 mcg/L olmasının, iyot alımı için yeterli kabul edildiği vurgulanmıştır. Buna göre Türkiye toplumunun %30 kadarında orta ciddi derecede iyot eksikliği (<50 mcg/L) olduğu gösterilmiştir. Son 10 yıl içerisinde iyot profilaksisi programında ciddi bir yol alınmıştır. Kırsal alanda durum biraz daha vahimdir. Az sayıda il merkezinde sorun devam etmektedir. Gebe ve laktasyondaki kadınlarda yeterli veriler bulunmamakla birlikte bu konudaki bilinç, Türkiye toplumunda giderek artmaktadır (23).
Tahmini olarak 1 milyon kişi iyot eksikliği olan bölgelerde yaşamaktadır. Burada yaşayan insanlarda kaçınılmaz olarak diffüz tiroid büyümesi meydana gelecektir (Endemik guatr). Eğer gebelerde böyle bir durum olursa tiroid hormonları üretimi aksayacak ve sinir sistemi bozuklukları görülecektir (Endemik kretenizm).
2.2.3. Tiroid Hücrelerindeki İyot Metabolizması
Tiroid hücresindeki iyot konsantrasyonunu, plazma iyot konsantrasyonundan 30- 40 kat kadar oldukça yüksek düzeyde tutan sistem, hücrenin bazolateral kısmında bulunan Sodyum-Iyot Symporter (NIS) sistemidir
(24). İnsan NIS; 643 aminoasit içeren glikoprotein yapısında ve membranı 13 domain ile saran molekül şeklindedir. NIS sistemi iyodu interstisiyel sıvıdan tiroid hücresi içine taşır. İyot transportu tiroid hücresi bazal membramındaki sodyum gradientine bağlı olan aktif bir süreçtir. 2 Na iyonu ile birlikte 1 iyot iyonu hücrenin bazal kısmından içeri girer. Na/K ATP az pompasıyla 3Na hücre dışına atılırken; 2 K hücre içine alınır (Şekil 1). Ek olarak iyot transport sistemi TcO4, ClO4, ve SCN taşınmasını sağlar. Bu maddelerle iyot arasında NIS sistemine taşınma bağlamında yarış olur. Ancak ilk tercih sırası yine iyot moleküllerindedir. Diğerleri ancak fazla miktarlarda bulunduklarında iyotla yarışabilecek ağırlık kazanırlar ve iyot bağlanmasını inhibe edebilirler. Örneğin potasyum klorürün iyot tutulumunu inhibe etmesi gibi (25). Diğer taraftan iyodun NIS sistemine olan afinitesi klorür, bromid ve radyoaktif maddelerden daha yüksektir. Seçicilik sırası ClO4, TcO4, SCN, Iyot, NO3 ve Brom şeklindedir. NIS geninin transkripsyonu ve hücre üzerindeki hedef proteinlerin yarılanma ömrü TSH tarafından artırılır. NIS genindeki bazı mutasyonların konjenital hipotiroidi ve iyot transport defektleri ile sonuçlandığı birkaç aile tanımlanmıştır. Yine; tiroid adenomları ve karsinomlarında NIS expresyonunun azaldığının gösterildiği ve neoplastik hücrelerin düşük iyot tutulumuyla ilişkili olarak soğuk nodül şeklinde görüldüğü çalışmalar önemlidir (26).
Pendrin; tiroid hücrelerinin kolloide bakan apikal membramında bulunan ikinci bir iyot taşıyıcı proteindir. İyodu, tiroid hormon sentezi için membran kolloid arayüzüne taşır. Pendrin gen mutasyonuna sahip ailelerde iyot taşınımı ve organifikasyonunda eksiklik nedeniyle pendred sendromu denilen konjenital sensorinöral işitme kaybı, orta düzeyde tiroid fonksyon bozukluğu ve belirgin guatr ile karekterize sendrom görülür. İç kulakta kohlear aparatusa sıvı transferi içinde pendrin gerekir. Bu sistemin bozulması endolenfatik sistemde büyümeye neden olur. Sağırlık bu sendromun major komponentidir. Ek olarak DIT ve MIT’ten iyot üretimi sağlayabilen dehalojenaz enzimleri ile iyodun tekrar kullanımı sağlanabilir. Tiyoüre gurubu ilaçlar bu enzimlerle birlikte TPO inhibisyonu yaparak hormon sentezini engellerler.
2.2.4. İyodun Oksidasyonu ve Organifikasyonu
İyot, normalde hızla okside olur. Tg içinde kombine halde olan iyodu hem halkası içeren TPO ve Ca bağımlı Duox1 ve 2 enzimleri ile aktive olan H2O2 okside eder. TPO major tiroid mikrozomal antijendir. TPO’nun amino terminali lümene uzanır ve disülfit bağıyla şekillenen bir kulp yapar; bu kulpun enzimatik aktivitede önemli olduğu gösterilmiştir. Karboksiterminali ise intraselülerdir. H2O2 de TPO gibi oksidan bir enzimdir. Bunların tiroid bezindeki birlikteliği önemlidir. Çünkü bu iki enzim iyot organifikasyonunda da birbirini tamamlayıcı etkiye sahiptirler. Yüksek iyot konsantrasyonu veya tiroglobülinin iyotla aşırı satürasyonu H2O2 oluşumunu inhibe eder. Bu etki Wolf-Chaicoff etkisinin patofizyolojik hipotezlerinden birisidir (27). Organik iyodinasyon hızı TSH stümülasyonuna bağlıdır. Bu mekanizmalardaki defektler konjenital hipotiroidik guatıra; eğer defekt az şiddetli ise hipotiroidi olmadan guatıra neden olur.
2.2.5. İyodotironin Sentezi
Oksidasyon yoluyla oluşturulan DIT ve MIT, hormon olarak inaktif olup T3 ve T4 için prekürsördürler. T4 sentezi, iki DIT molekülünün TPO katalizörlüğünde bir eter köprü aracılığıyla bağlanması sonucu oluşturulur (The coupling- birleştirme reaksyonu). Aynı şekilde DIT ile MIT aynı reaksyonla bir araya gelerek T3 hormonunu oluştururlar. Bu işlemler tiroglobülin molekülünün merkezi rol almasıyla olur. Tiroglobülin, tiroid hücresinde sentez edilerek follikül kolloid lümenine sekrete edilen 660 kd ağırlığında, 5496 aminoasit ve %10 karbonhidrat içeren glikoprotein yapısında moleküldür. Genelde iki adet 330 -kd dimer yapıda bulunur. Daha az olarak monomer veya tetramer yapıda olabilir. Sentezinde TTF1,TTF2 ve Pax8 gibi transkripsyon faktörleri rol alır. TSH tiroglobülin sentezini arttırıcı rol oynar. Katlanabilme özelliğinden dolayı hormon sentezinde DIT ve MIT karşı karşıya gelebilmektedir. Tiroglobülin molekülü iyot bağlayabilen 134 kadar tirozil kökü içerir. Plazma iyot konsantrasyonu arttıkça tirozil köklerinin iyodine olma oranı artar. Ancak genel koşullarda iyodinize oranları %20- 30 civarındadır.
2.2.6. Tiroid Hormonunun Depolanması ve Salgılanması
Tiroid bezi; yüksek düzeyde hormon depolaması ve düşük hızda hormon dönüşümü (günde %1 kadar) sağlaması nedeniyle diğer endokrin bezlere göre benzersizdir. Tiroid hormon sentezinin azaldığı vakalarda uzun süreli koruma etkisi olan depo tiroid hormonu, ekonomik kullanılarak hemostazisin devamı sağlanır.
Antitiroid tedavi alan insanlarda yaklaşık 2 hafta süresince düşük düzeyde de olsa T4 etkisi devam eder. Tiroid dokusunda gram başına 250 mikrogram, totalde 5000 mikrogram T4 bulunur (29). Bu miktar ötiroid durumun devamı için en az 50 gün yeterlidir. Subakut tiroidit veya sessiz tiroidit gibi hızlı salınım durumlarında geçici tirotoksikoz tablosu meydana gelir.
Tiroid hormon salınımında ilk adım, membran tarafından oluşturulan psödopotlarla makropinositoz, ikinci adım ise, apikal membran kaplı veziküllerle oluşturulan mikropinositoz şeklindedir. Türler arasında değişmekle birlikte insanlarda mikropinositoz daha önemlidir. Her ikiside TSH tarafından kontrol edilir. Endositozun devamında veziküller lizozomlarla füzyone olurlar. Lizozomda katepsin D ve başka proteazlarla asidik Ph yaratılarak parçalanan veziküllerden hormonlar salınır (30). Tiroglobolindeki iyodotirozinler (MIT ve DIT) NADPH bağımlı iyodotirozin deiyodinazlar tarafından hızlıca deiyodinize edilir. Açığa çıkan iyot tekrar kullanılmak üzere siklusa devam eder. T3 ve T4, lizozomda tiroglobulinden ayrılarak sitoplazmaya ordan da plazmaya taşınırlar. Bu yol ve kontrol eden süreçler açık değildir. MCT8 gibi transporterlerin T4 ve/veya T3 içeren fogolizozomun içinde görev almaları olasılığı sözkonusudur.
Tiroid hücresi içerisinde tiroidal tip deiyodinazlar D1 ve D2, bazal veya TSH uyarımlı olarak T4’ten T3 dönüşümünü sağlarlar. Bu ilk defa köpeklerde gösterilmiştir (31). D1 tarafından katalizlenen bu dönüşüm propiltiyourasil tarafından inhibe edilir. Aslında insanlarda tiroglobulin molekülünde T4/T3 oranı 15/1 iken tiroid bezinden sekrete edilen T4/T3 oranı 10/1 dir. Graves hastalığında bu yol uyarılarak T3/T4 oranının artması söz konusudur. Tedavide propiltiyourasil kullanımı bu oranı azaltacaktır (32). Başka birçok ajan T4 salınımını inhibe eder. İyot bunların en önemlisidir. İyodun bu etkisini uyarılmış adenilat siklazı inhibe etmekle yaptığı düşünülse de mekanizma halen belirsizdir. Aynı şekilde lityum da tiroid hormon salınımını inhibe eder. Bunda da mekanizma çok iyi anlaşılamamış ve iyodun etkisinden farklıdır (33).
2.2.7. TSH Rolü ve Mekanizması: Tiroid hormonu sentezi, salınımı ve bütün aşamalarında hipotalamustan sentezlenen TRH ve hipofizer TSH‘ın rolü vardır. Tiroid hücreleri G protein bağımlı reseptör ailesine ait TSH reseptörlerini (TSHR) exprese ederler. TSHR büyük extraselüler NH2 terminal kısım, 7 transmembran kısım ve G protein subüniti üzerinden GDP’den GTP oluşumunu teşvik eden intraselüler kısımdan oluşur (34). 100 kd ağırlığında ve 744 aminoasit içerir.
Sentezi 14. kromozom tarafından kontrol edilir. Extraselüler kısım TSH’ın bağlandığı kısımdır. Buraya hormon veya ligand bağlandığı zaman transmembranöz bölümde şekilsel bir değişiklik olur. Bu ise reseptörün aktive olmasına sebep olur. Asıl reseptör G protein alfa subünit olmasına rağmen, TSH yüksek konsantrasyonda (fizyolojik dozun 100 katı) olursa G protein q subüniti de (Gq) aktive eder. Gq aktivasyonu inozitol trifosfat (IP3)-diaçil gliserol (DAG) kaskadını başlatır. Sonrası fosfolipaz C aktivasyonu ve hücre içi Ca yolu aktivasyonu ile sonuçlanır. Hücre içi Ca artışı ile tiroid hücresine iyot akışı, iyodun H2O2 ile oksidasyonu için iyot üretimi ve tiroglobulin iyotlanması işlemleri gerçekleşir. Gs alfa uyarısıyla cAMP oluşumu ve protein kinaz A yolunun aktivasyonu gerçekleşir. İyot upteki, Tg/TPO/NIS sentezi ve mRNA oluşumu ile tiroid hormon sentezi basamakları gerçekleşir (Tablo 2), (35).
Tablo 2. TSH’ın Tiroid Hücre Fonksyonları Üzerine Etkileri
Etki şekli Mekanizması
İyot metabolizması Folikül lümendeki iyot artışı NIS artışı
Tiroid kan akımı artışı
Tiroid hücrelerinden artmış iyot akışı
Fosfolipaz C cAMP
Nitrik Oksit arışı ?
Hormon sentezi H2O2 artışı Tg ve TPO artışı
Pentoz fosfat yolundan NADPH artışı
Fosfolipaz C cAMP ? Hormon sekresyonu Tiroglobulin pinositozu Plazmaya Tg salınımı Mitogenezis cAMP cAMP (?) cAMP, fosfolipaz C, IGF1
Mutasyonel analiz yöntemleri ile yapılan çalışmalarda TSHR’ünün extraselüler kısmında open (aktif) ve closed (inaktif) kısımlarının olduğu ve bu bölgelerin uyarılmasıyla veya bu bölglere karşı oluşan antikorların tipiyle hücrenin davranış şeklinin belirlendiği gösterilmiştir. Başka bir ifadeyle TSH’ın bağlandığı extraselüler kısmın N-terminal ucuna yakın epitoplara karşı oluşan antikorlar stimulan karekterde iken; membrana yakın bölümlerine karşı oluşan antikorlar çoğunlukla blokan karekterdedir (36).
TSHR’lerine TSH ve ek olarak Tiroid Stimulan Antikorlar (TSAb), Tiroid Blokan Antikorlar (TBAb) ve Nötral antikorlar bağlanır. Ayrıca yapı benzerliği
nedeniyle lüteinleştirici hormon (LH), ve koryonik gonadotropin (hCG) TSHR sinyalizasyonunu aktive edebilir. hCG uyarısı erken gebelik döneminde fizyolojik hipertiroidi oluşumunu açıklar. Tiroid yanında TSHR osteoklastlarda, fibroplaslarda, retroorbital adipositlerde sentezlenir. Bu dokulardaki klinik veya biyokimyasal önemi bilinmemektedir. Daha önce bahsedildiği gibi belli aktive edici veya inhibe edici mutasyonlar, somatik veya germline, membran kısmı veya intraselüler kısımlarda oluşursa diffüz veya nodüler hiperfonksyon veya konjenital hipofonksyon görülebilir (37).
2.3. TİROİD HORMONLARININ PERİFERİK DOKULARDAKİ ETKİSİ Periferal dokulardaki tiroid hormonlarının metabolik değişimleri onların biyolojik potenslerini ve biyolojik etkilerini belirler. T4, tiroid dokusundan yüksek konsantrasyonda salgılanır. T3’ün yaklaşık %80 kadarı 5’ iyodinazlar tarafından periferik dokularda T4’ten türetilir (38). Geriye kalan iyodotiroininler ve onların deriveleri olan reverse T3 (3.3’,5’ triiyodotironin) ve diiyodotironin (3,3’) periferik dokularda T3 ve T4’ten oluşurlar (Şekil 2).
Şekil 2. Tiroid hormon metabolizmasının deiyodinasyon ve non deiyonidasyon metabolizması.
2.3.1. Tiroid Hormonlarının Plazmada Taşınması
İyodotiroinler, suda çözünürlükleri iyi olmadığı için plazma proteinlerine geri dönüşlü bağlanarak taşınırlar. En önemli taşıyıcılar; tiroksin bağlayıcı globülün (TBG), eski adıyla T4 bağlayıcı prealbümin olan transtiretin (TTR) ve albümindir. T3’ün %75- 80 kadarı TBG ile geri kalanı diğerleriyle bağlanarak taşınır. Taşıyıcı proteinlerin tablo 3’te verilen farklı özellikleri fonksyonel açıdan önemlidir. Albümin ve transtiretine göre plazmada daha düşük konsantrasyonda olan TBG; hormonların yaklaşık %70’ini bağlar. Hormon bağlama afinitesi de diğerlerinden çok üstündür. Buna karşın bağlanan hormonların serbest hale geçmeleri daha uzun sürer. Buna göre TBG tiroid hormonları için daha çok depo görevi görür. TGB kan beyin bariyerini aşamamasına rağmen, transtiretin kan beyin bariyerini aşarak
T4’ün beyine taşınmasına olanak tanır. Beyin, kendi deiyodinazlarını kullanarak T4’ten T3 sentez eder. Plasentaya T4 sağlayan TBG dir. Fetusun gereksinimi az olmasına rağmen, organogenez safhasında hayati öneme sahip olan T4 plasental deiyodinazlar ile ayarlanmaktadır. Tiroid hormon bağlayıcı proteinlerin ayrıntılı karşılaştırılması tablo’3 te verilmiştir (Tablo 3).
Tablo 3. Tiroid Hormon Bağlayıcı Proteinlerin Karşılaştırılması
TBG Transtiretin Albümin
Mol kütlesi (kd)
Konsantrasyonu (mcmol/L)
mcg T4/dL için T4 bağlamakapasitesi Plazmada doluluk oranı
Dağlım hacmi
Günlük % de değişim hızı Bağlanma oranları (%) T4 için
T3 için
Hormonun ayrılma süresi (sn) T4 için T3 için 54.000 0.27 21 0.31 7 13 68 80 20-40 5-10 54.000 (4 alttip) 4.6 350 0.02 5.7 59 11 9 8 <2 66.000 640 50.000 <0.001 7.8 5 21 11 <2 <1 Tiroksin Bağlayıcı Globülin (TBG): Serpin antiproteaz ailesiden karaciğer kökenli %20 karbonhidrat içeren ve 54 kd aminoasit içeren glukoprotein yapıda bir moleküldür. Bu proteini kodlayan gen X kromozomu üzerinde bulunur. Her bir TBG molekülünün T3 veya T4 için tek bir bağlama bölgesi bulunur. Serum konsantrasyonu yaklaşık 270 nmol/L kadardır. T3 ve T4 için yüksek bağlanma afinitesi ile dolaşan tiroid hormonlarının yaklaşık %70’ini taşır. T4 bağlama afinitesi T3 bağlama afinitesine göre 20 kat daha yüksektir. Yarılanma ömrü 5 gün kadardır.
TBG düzeyindeki artış veya azalma kan tiroid hormon düzeylerini orantılı olarak değiştirir. Buna karşın serbest tiroid hormonları genelde değişmez. Dokuların gereksinimi olan tiroid hormonları serbest hormonlardan sağlanır. Aynı zamanda hipotalamus- hipofiz- tiroid aksının kontrolü serbest hormon düzeyleriyle yapılır.
TGB düzeyi ve tiroid hormon bağlanması bazı konjenital, fizyolojik ve ilaçlar tarafından değiştirilebilir. Konjenital TBG eksikliği X’e bağlı resesif kalıtılır
ve 1500 canlı doğumda 1 görülür. Etkilenen erkeklerde total T3 ve T4 düzeyleri düşük olmasına rağmen, serbest hormon düzeyleri normaldir. Bu hastalar ötiroid kalırlar. Diğer taraftan çok nadir görülen konjenital TBG fazlalığında aynı durum söz konusudur. Gebelik, östrojen kullanımı ve östrojen tümörleri TBG’nin sialik asit içeriğini arttırarak metabolik klirensinin yavaşlamasına neden olurlar. Buda artmış TBG düzeyi ile sonuçlanır. TBG düzeyi major sistemik hastalıklarda düşebilir. Androjenik steroidler, glukokortikoidler, danazol ve L-asparaginaz gibi bazı ilaçlar TBG düzeyini düşürürler. Salisilatlar, yüksek dozda fenitoin, fenilbutazon ve intravenöz furasemid türü bazı ilaçlar TBG’ye bağlanarak T3 ve T4 ayrılmasına neden olurlar. Bu durumda hipofizer uyarı baskılanarak artan serbest hormon düzeyleri normale getirilir. Benzer şekilde heparin; lipoprotein lipaz aktivasyonu ile serbest yağ asitleri salınımını arttırır. Bu durum tiroid hormonlarının TBG’den ayrılmasına neden olur. Kanda ölçülen serbest T3 ve T4 düzeyleri yüksek saptanır (39), (40).
Tiroksin Bağlayan Prealbümin (Transtiretin): Transtiretin retinol (VitaminA) binding protein ile bir komplex halinde bulunduğu için bu ismi alır. Glukoz içermeyen yaklaşık 55 kd büyüklüğünde 4 identik polipeptid zincirden oluşur. TBG gibi 1/3 kısmı karaciğerde sentezlenir. 2/3 kısmı koroid plexustan salgılanır. Plazma konsantrasyonu yaklaşık 250 mcg /mL kadardır. Her TTR bir mol T4’ü yüksek afinitede bağlar. T4 bağlama afinitesi TBG gibi T3’ten daha yüksektir (10 kat). İkinci T4’ü düşük afinitede bağlayabilir. Dolaşan T4’ün %10’unu bağlar. T3 ve T4’ün transtiretinden ayrılmaları hızlıdır. Böylece transtiretin hazır kullanılabilir T3 ve T4 kaynağıdır. Plazma yarılanma ömrü yaklaşık 2 gün kadar, fakat hastalık sırasında azalır. Beyin omurilik sıvısının major tiroid taşıyıcı proteinidir. TTR gen bozukluğu yapılan farelerde beyine T4 alımında bozukluk saptanmamıştır. Bu yüzden TTR’nin bu bağlamdaki rolü netleşmiş değildir. TTR ağırlıklı olarak T4 taşıyıcı olduğundan fizyolojik koşullarda beyin dokusu kendi oluşturduğu T3’ü kullanma özelliğine sahiptir. TTR’nin varyant formları ailesel amiloidotik polinöropati ile ilişkilidir. Etkilen ailelerde TTR monomerlerinde bir veya daha fazla mutasyonla dokularda amiloid birikimi meydana gelmektedir. Bunlarda metabolizma veya tiroid fonksyon bozukluğu tanımlanmamıştır (41), (42).
Albümin: Albüminin T3 ve T4 bağlama afinitesi transtiretin ve TBG’den daha azdır. Yüksek konsantrasyonunda plazma tiroid hormonlarının %10-20 sini bağlar. Ayrıca bu hormonlar albüminden hızlı ayrılırlar. Bundan dolayı albümin dokular
için başlıca serbest hormon kaynağı durumundadır. Nefrotik sendrom veya siroz gibi hipoalbüminemik durumlarda total tiroid hormon düzeyleri azalırken; serbest hormon düzeyleri normal düzeylerde kalır. Otozomal dominant kalıtılan, familial disalbüminemik hipertiroksinemide albümin normalden %25 daha fazla T4 hormonu bağlar. Sonuçta total T4 artar. Normal serbest T4, serbest T3 ve ötiroidzm görülür (43).
Plazma tiroid hormonlarının %3-6 kadarı lipoproteinlere bağlanırlar. T4 bağlayıcı lipoprotein 27 kd boyutunda ve T4 spesifiktir. TBG den daha az afinite ile bağlanır. Rolü tam olarak bilinmemekle birlikte T4’ü spesifik hedef dokulara taşır. 2.3.2. Serbest Tiroid Hormonlarının Metabolizması
Dolaşımdaki tiroid hormonlarının miktarları Total T4: 45-115 ng/ml; Total T3: 0.8-2.0 ng/ml civarındadır. Buna göre plazma Total T4/Total T3 oranı yaklaşık 50 kadardır. Total T4 plazmada Total T3 ten 50 kat yüksek konsantrasyonda bulunur. Serbest T4 miktarı: 0.007-0.018 ng/ml, Serbest T3 miktarı: 0.0015-0.0045 ng/ml kadardır. Buna göre plazma Serbest T4/Serbest T3 oranı 4 kadardır. Serbest T4 serbest T3 ten 4 kat daha yüksektir. Buna göre T4’ün yaklaşık % 0.02 kadarı; T3’ün yaklaşık % 0.3 kadarı serbest halde bulunur.
Plazmada TBG konsantrasyonu ve satürasyon derecesi serbest T4’ün major belirleyicisidir. TBG büyük molekül olduğu için sınırlı miktarda glomerüler filtrasyona uğrar. Hormonların oluşum hızı ve plazma dağılımları taşıyıcı proteinler ile serbest formları arasındaki geri dönüşümlü dengelerle sağlanır. T4 ve T3 için benzer sabit denklemler kullanılır. T4/TBG bağlı T4 = 1/Ka denklemi serbest hormon düzeyini hesaplamamıza yardımcı olur. Ka denge sabitidir. TBG bağlı T4 ise T4 için %68 civarındadır. Bu denkleme göre TBG‘de hormon bağlayan yerin boşluk oranı azaldıkça bağlı olmayan serbest hormon miktarı artacaktır. Yani TBG normalden az T4 bağlarsa serbest fraksyon (bağlı olmayan) artacaktır. Bu oran T4 için %0.02; T3 için% 0.3 kadardır. Serbest hormon düzeyleri dokuların hücre içine giren, metabolik ve feedback etkili hormonları oldukları için, dar sınırlar içinde tutulur. TBG artışında serbest T3 ve T4 düzeyleri normal düzeylerde devam ettirilir. Bu mekanizma bu hormonların metabolik klirens hızıyla (MCR) ilişkilidir. Normal koşullar altında T4 üretim hızı (PR) ile atılım hızı (D) birbirine eşittir. P=PR/MCR denklemine göre P: T4 plazma konsantrasyonunu ifade eder. T4 artışı, normali veya azalışıyla ters ilişkili olarak MCR değişir. Plazma TBG artışı sağlayan öströjen alan bir hasta için total T4 konsantrasyonu artacak, serbest T4 azalacaktır. Bu durumda
serbest T4 klirensi azaltılarak T4 salınımı değiştirilmeksizin yeni bir denge ile T4 plazma konsantrasyonu normale getirilecektir (44).
T3 ve T4’ün hücre içine girişleri ve T3’ün hücre içi bağlanması: Tiroid hormonlarının hücre membramında taşınmasındaki ilerlemeler son yıllarda şaşırtıcı düzeydedir. Tek bir hormon transport molekülü MTC8’deki defektlerin; aşırı gelişimsel nörolojik fenotipin nedeni olduğu gösterilmiştir. MCT8, in vitro koşullarda T3, T4, rT3 ve T2’nin hücre zarları arasında taşınmalarını kolaylaştırır. Beyin, kalp, böbrek, karaciğer ve iskelet kaslarından salınır. X kromozomu tarafından kodlanır. X’e bağlı kalıtımla geçen Allan-Herndon-Dudley sendromu; aşırı mental retardasyon, konuşma bozuklukları, atheoid haraketler, kas hipoplazisi ve spastik parapleji ile karakterizedir. Bu sendroma sahip bütün hastalarda MTC8 mutasyonları saptanmıştır (45). T4’ten T3 dönüşümünü sağlayan ve tiroid hormonlarının beyin dokusunda taşınımında rol alan Tip 2 deiyodinaz astrositom ve tanasitlerde sentezlenir. T4 için diğer spesifik taşıyıcı protein OATP (Organik Anyon Transporting Polipeptid) beyin kapillerlerinden salgılanarak T4’ün kan beyin bariyerini geçmesini sağlar (46). Bu moleküllerin nöronlarda hücrelerarası taşınmada etkileri şekil 3’te gösterilmiştir.
Şekil 3. T3’ün Santral Nöron Hücresine Potansiyel Geçişi
T4; OATP ile kan beyin bariyeri; OATP ve MCT8 aktivasyonu ile kan serebrospinal sıvıya taşınır. Astrosit ve tanositler içerisinde Tip 2 deiyodinaz ile T3’e dönüştürülür. T3, muhtemelen MTC8 yoluyla nöronların içine alınır. T3; nöronlarda, nükleer reseptörler yoluyla etkisini gösterir yada Tip3 deiyodinazlarla T2 veya rT3’e degrade edilir.
İyodotironinlerin deiyodinasyonu: T4 metabolizmasında en önemli yol dış halkanın (5’) koparılması ile aktif hormon T3 oluşumudur. Bu dönüşüm Tip1 ve Tip2 deiyodinazlarla sağlanır. T3‘ün %80’den fazlasının kaynağı bu yolla sağlanır. İç halkanın (5) koparılması Tip 3 deiyodinazlarla sağlanır. T3 ve T4 bu yolla inaktif T3 ve reverse T4’e dönüştürülerek inaktive edilir. Bu üç tip deiyodinaz enzimlerinin yapıları birbirine benzerdir. Aktif katalitik merkezlerinde aminasit selenosistein yapıları içerirler. Selenosisteinler ideal kataliz, oksidoredüksyon, deiyodinasyon yapmak için nükleofilik özelliklere sahiptirler. Selenyum, deiyodinasyon reaksiyonu esnasında iyot alıcı konumundadır. Tip1 deiyodinazdaki sistein mutasyonunda bu enzimin aktivitesi yaklaşık 100 kat azalır (47).
Selenodeiyodinazların Regülasyonu: Tiroid hormonlarının metabolizması selenodeiyodinazlarla sağlanır. Selenodeiyodinazlar hücre membramının altında bulunurlar. Bunların doku dağılımları farklılık gösterirken aynı dokuda bir arada bulunabilirler. Dokudaki hormon gereksinimine göre gerekli deiyodinaz devreye girer.
Tip1 deiyodinaz en fazla karaciğer olmak üzere böbrek, tiroid, hipofiz, beyaz yağ dokusu ve kaslarda bulunur. Temel görevi dolaşıma T3 sağlamaktır. Hem 5’ hemde 5 deiyodinasyonunu katalizleyerek sırasıyla T3 ve reverse T3 oluşumunu sağlar. Daha çok reverse T3 oluşumunu katalizler. T3 oluşumunda daha az etkilidir. Selenyum eksikliğinde aktivitesi 100 kat azalır. Açlıkta ve akut streste sentez ve aktivitesi azalır. Amaç T3 oluşumunun azaltılması ile organizmayı korumak olabilir. Aktivitesi hipertiroidi ile artar. Hipertiroidili hastalarada yüksek T3 düzeylerinden kısmen sorumludur. Ayrıca bu enzim propiltiyourasil, amiadaron ve sodyum ipodat tarafından bloke edilir. Metimazol bu enzime etki etmez.
Tip2 deiyodinaz ağırlıklı olarak beyin ve pitüiter bezde sentezlenir. Görevi santral sinir sisteminde sabit düzeyde hücre içi T3 hormonu düzeyi sağlamaktır. Bu deiyodinaz dolaşan T4 düzeylerine çok duyarlıdır. Dolayısıyla T4 düştüğünde hızla konsantrasyonu artarak beyin ve pitüiter bezlerinde T3 oluşumunu normal düzeyde tutmaya çalışır. Tersi olarak T4 düzeyi arttığında düzeyi azalarak beyin hücrelerini aşırı T3’ten korur. Bir diğer etkisi reverse T3’ten T2 oluşturmaktır. Reverse T3’te beyin ve hipofizer dokularda bu enzimin aktivitesini modifiye edebilir. Ayrıca ısı oluşabilmesi için yüksek T3 gerekli olması nedeniyle kahverengi yağ dokusunda tip 2 deiyodinaz mevcuttur. Bu enzim propiltiyourasilden etkilenmezken; organik iyot bileşikleri tarafından bloke edilir (48).
Tip3 deiyodinaz en çok plasentanın koryonik membranlarında ve santral sinir sisteminin glial hücrelerinde bulunur. Esas görevi T4’ten reverse T3 ve T3’ten T2 dönüşümünü sağlamaktır. Hipertiroidi durumlarında aktivitesi artarak beyin ve fetüsün korunmasını sağlar. Ayrıca akut hastalıklarda, malnutrisyonda, kalp yetmezliğinde T3’ün azaltılıp organların korunması işlevi olduğu bilinmektedir. (49). Sonuçta deiyodinazların tiroid hormonu etkilerinin lokal doku ve hücresel kontrolü, iyot eksikliği veya hastalık durumlarında adaptasyonun sağlanması ve canlıların erken gelişiminde önemli görevleri vardır. T4’ün yaklaşık %80’i deiyodinasyon ile, %35’i T3’e ve %45’i reverse T3’e metabolize olur. Kalanı karaciğerde glukronidasyon ve biliyer exkresyon ve daha az oranda böbrekte
sülfasyon yoluyla metabolize olur. Tiroid hormonu metabolizmasında anahtar rolleri olan selenodeiyodinazların özellikleri ve birbirinden farkları tablo 4’te gösterilmiştir.
Tablo 4. İnsan Selenodeiyonidazların Özellikleri Tip 1 deiyodinaz (iç ve dış halka) Tip 2 deiyodinaz (dış halka) Tip 3 deiyodinaz (iç halka)
Fizyolojik rolü Tirotoksik
hastalardaki T3 kaynağı, rT3 ve T3s degredasyonu Plazma T3 kaynağı dokulara intraselüler T3 sağlamak T3 ve T4 inaktivasyonu Doku lokalizasyonları Karaciğer, böbrek, tiroid, hipofiz?, CNS’de bulunmaz. CNS, hipofiz, kahverengi yağ dokusu, plasenta, tiroid, iskelet kası, kalp
Plasenta, CNS, iskelet kası, fetüs
ve erişkin
karaciğerde Subselüler
lokalizasyonları
Plazma membranı Endoplazmik retikulum
Plazma mebramı Hedef tercih sırası rT3 (5’), T3s (5) T4, rT3 (5’) T3,T4 (5)
PTU’ya duyarlılık Yüksek Yok Yok
T4 artışına cevap Yükselir Düşer Yükselir
Etki hızı rT3: 0.06 mmol/L
T4: 2.3 mmol/L
T4: 1mmol/L T4: 37 nmol/L
2.3.3. Tiroid hormon metabolizmasının niceliksel ve niteliksel yönleri
Tiroid hormon metabolizma hızı: Normal insanlarda T4 yaklaşık 10 litre volume dağılmıştır. Plazmadaki total T4 konsantrasyonu yaklaşık olarak 8mcg/L (100 nmol/L) dür. Extratiroidal T4 havuzunda yaklaşık 800 mcg/L (100000 nmol/L). Hergün yaklaşık %10 kısmı periferde yıkılır (yarılanma ömrü 6-7 gün). Böylelikle günlük yaklaşık 1.1 litre T4 periferde temizlenir. Buda 85 mcg (110 mmol) T4’e karşılık gelir. T3 kinetikleri T4 ten farklıdır. Çünkü TGB afinitesi 10-15 kat daha düşüktür. T3 yaklaşık 40 litre plazma volümünde dağılmıştır. T4 ten yaklaşık 4 kat daha yüksek volümde dağılır. Hergün %60 kısmı yıkılır. Normal serum T3 konsantrasyonu 120 ng/dL (1.8 nmol/L) dir. T4 ten 50 kat daha düşüktür. Günlük üretilen T3; 33 mcg (50 nmol) kadardır. T3 ün %80- 85 kadarı ve rT3 ün hepsi periferal deiyodinasyonla T4’ten üretilir. Bu dönüşümün yaklaşık %20-25 kadarı propiltiyourasil tarafından inhibe edilir. Başka bir yol olarak T4 ve kısmen T3
glukronidasyon, biliyer exkresyon ile kandan uzaklaştırılır. Fenobarbital, fenitoin, rifampisin, sertralin gibi ajanlar bu metabolik olayı hızlandırır (50). Tiroid hormonlarının karşılaştırmalı özellikleri tablo 5’te gösterilmiştir.
Tablo 5. T3 ve T4 Karşılaştırmalı Özellikleri
T3 (Triiyodotiroksin) T4 (Tiroksin) Üretim hızı
Tiroid yapısındaki oran Göreli metabolik gücü Serum konsantrasyonu
Serbest hormonun totale oranı Dağılım volümü
Hücre içi miktarı Yarılanma ömrü 50 nmol/gün 0.2 1.0 Total: 1.8 nmol/L Serbest: 5 pmol/L 0.3 40 Litre 0.64 0.75 gün 110 nmol/gün 1.0 0.3 Total: 100 nmol/L Serbest: 20 pmol/L 0.02 10 Litre 0.15 6.7 gün
Tiroid hormon deiyodinasyonunu inhibe eden ajanlar: En başta gelen ajan propiltiyourasil; Tip 1 deiyodinazı inhibe eder. Amiodaron T4 ile yapısal benzerlik gösterir. T4’ün ve rT3’ün deiyodinasyonunu Tip 1 ve kısmen Tip 2 deiyodinazı inhibe ederek etki gösterir. Serum T3 düzeyini korumak için serum T4 düzeyini arttırır. Tedavinin ilk haftasında TSH bir miktar yükselir. Sonrasında tiroid hipofiz aksının devreye girmesiyle yavaşça normale döner (51). Ayrıca amiodaron T4 transporunu ve T3’ün hepatosit içine girişini engeller. Diğer moleküller iopodipic asit ve iopanoic asit; iyototiroinin substratlarıyla yarışarak deiyodinazları inaktive eder. Yüksek doz kortikosteroid (replasman dozunun 10 katı kadar) T4’ten T3 oluşumunu inhibe ederek T3/T4 oranını akut olarak düşürür. rT3/T4 artışını Tip 3 deiyodinazı arttırarak sağladığı ispatlanmıştır. Kronik replasman dozlardaki glukokortikoid tedavisiyle bu değişim minimaldir. Rekombinat growth hormon tedavisi; T3/T4 oranı artışı ve rT3/T4 oranın azalışı ile ilişkilidir. Hipotiroidi gelişirse levotiroksin verilmelidir. En son olarak selenyum eksikliği tip 1 deiyodinazı inhibe eder. Replase edilmelidir.
2.3.4. Tiroid hormon aktivasyon mekanizması
Tiroid hormonları spesifik nükleer tiroid hormon reseptörlerine (TR) bağlanarak etki ederler. TR’leri tipik olarak spesifik oligonükleotid dizilimleri olan tiroid
hormon cevap elemanlarına (TRE) bağlanırlar. TRE’ler ayrıca Retinoid X ve retinoik asit reseptörleri gibi başka transkripsyon faktörlerinin reseptörleriyle heterodimer oluşturabilirler. Bu bağlanma ile bir dizi reaksiyon sonucunda transkripsyon faktörleri, mRNA oluşumu meydana gelir. mRNA stoplazmada protein sentezine aracılık ederek gerekli hücre yanıtını sağlar (şekil 4)
Şekil 4. Tiroid hormonlarının hücre içinde aktivasyon ve inaktivasyonu
İnsanlarda 17. kromozomda lokalize TR alfa ve 3. kromozomda lokalize TR beta olmak üzere iki adet tiroid hormon reseptör geni mevcuttur. Her gen en az iki ürün oluşturur (TR alfa1 ve 2 ile TRbeta1 ve 2). Bu reseptörlerin her biri ligand bağlanan karboksiterminal kısım ve iki sistein içeren DNA bağlanan kısım içerirler. DNA bağlanan kısım hedef genlerin promoter bölgelerindeki tiroid hormonu cevap elemanlarına (TRE) spesifik bağlanmalarını kolaylaştırır. Bu reseptörlerin dokulardaki konsantrasyonları farklı oranlardadır. Beyin baskın olarak TRalfa içerirken; karaciğerde çoğunlukla TRbeta, kalp kasında her ikisi bulunur. TR geninin ligand bağlanan kısmındaki nokta mutasyonlar tiroid hormonlarına generalize direnç sendromuyla ilişkilidir (52). Bu genomik faliyetler dışında tiroid
hormonlarının RNA oluşumu gerçekleşmeden ortaya çıkan belirli ve hızlı doku cavapları, nükleus dışında T3 ve T4 cevapları vardır. Tiroid hormonu aracılı MAP kinaz kaskadı aktivasyonu ile anjiyogenezin uyarılması buna örnek gösterilebilir. Tiroid hormonlarının bu proteinlere bağlandıkları yakın zamanda gösterilmiştir (53).
2.4. TİROİD FONKSİYONLARININ REGÜLASYONU 2.4.1. Hipotalamik Hipofiz Tiroid Aksı
Tiroid bezinin büyümesi ve fonksiyonu bu aks ve otregülasyon elemanları sayesinde iyot tarafından kontrol edilir (Şekil 5). Hipotalamik tirotropin salgılatıcı hormon (TRH), ön hipofizdeki tirotropik hücreleri uyarır: akabinde tiroid hücreleri uyarılarak büyüme ve hormon salgılanması sağlanır. Ayrıca hipofiz ve periferik dokulardaki deiyodinazlar, T4’ün T3’e dokuya özgü dönüşümünü sağlayarak tiroid hormon etkilerini ayarlarlar. T3’ün her bir dokudaki moleküler etkileri, etkileşim kurduğu reseptör subtipi tarafından, indüklediği veya baskıladığı spesifik gen tarfından ve retinoik asit X gibi yakından ilişkili olduğu reseptörlerle etkileşimine göre belirlenir.
Tirotropin salgılatıcı hormon (TRH) sentezi ve sekresyonu: Bu hormon, hipotalamusun supraoptik ve supraventriküler çekirdek hücrelerinden sentezlenen Piroglutamil Histidil Prolinamid isimli bir tripeptidtir. Bu nöronlardan salınımını katekolaminler, leptin, nöropeptid-Y gibi moleküller tarafından aktive edilir. Hipolamusun eminensia medialisinde depolanır. Portal venöz sistemle hipofizer saptan anterior hipofize taşınır. Burada TSH ve prolaktin salgılayan hücrelerdeki yedi transmembran geçişli G proteini üyesi, spesifik membran reseptörlerine bağlanır. Siklik guanizin monofosfat ve inozitol trifosfat aktivasyonu ile sinyal kaskadını aktive eder. Artmış Ca ve 1.2 diaçilgliserol oluşumu sonucu proteinkinaz C aktive olur. Bu yollar TSH salınımı, TSH altbirimleri kodlayan genlerin transkripsyonunu ve tam biyolojik aktivite için gereken posttranslasyonel glikolizasyonu kontrol eder. Hipotalamus dışında beyin, parafoliküler tiroid hücreleri, pankreas beta hücreleri, miyokardiyum, testis ve overde sentezlenebilen TRH hormonunun bu dokulardaki spesifik etkileri anlaşılamamıştır. TRH ile uyarılmış TSH sekresyonu pulsatildir. Ortalama salınım amplitüdü her 2 saatte 0.6 mU/L dir. Aynı zamanda sirkadiyen bir ritim de sözkonusudur. Gece yarısı ile sabah 4 arasında pik yapar. Güncel bir konu olması nedeniyle açlıkta TSH salınımının azalması leptin düzeyleriyle ilişkilendirilmiştir. Leptinin bu etkiyi TRH
salınımı üzerinden yaptığı tahmin edilmektedir. Ancak ratlar üzerinde yapılan çalışmalar desteklememiştir. Ayrıca leptin gen mutasyonlarında santral hipotiroidizm saptanmamıştır (54). Bununla birlikte TRH salınımını inhibe eden asıl etki tiroid hormonlarıdır. Tiroid hormonları hipofizer tirotroplar üzerindeki TRH reseptör sayısını azaltırlar. Dolayısıyla hipertiroidide TSH pulsatil salınımı ve gece ani salınımı belirgin baskılanır. Hipotiroidide pulsatil salınımı ve gece ani salınımı artmıştır. Bununla birlikte T3 prepro TRH mRNA düzeyini hipotalamik düzeyde baskılar. Aslında bunun için T3 ve T4 kombine etki ederler (55). Soğuğa maruziyet, vazopressin ve alfa adrenerjik agonistler TRH salınımını arttırırlar. Tirotropin (TSH) sentezi ve sekresyonu: TSH hipofizin anteromedial kısmından sentezlenen, non kovalent bağlı, alfa ve beta altbirimlerinden oluşan 28 kd ağırlığında glikoprotein molekülüdür. 92 aminoasit içeren alfa subünüt, hipofizer lüteinleştirici hormon (LH), foliküler uyarıcı hormon (FHS), ve plasental kaynaklı human corionik gonadotropin (hCG) ile benzer yapıdadır. Tirotroplarda sentezlenen ve spesifik olan beta subünit 112 aminoasit içerir. Normal ve tümöral tirotroplarlar aşırı alfa subünit salgılarken beta subünitin salgılanması belli sınırlarda olur. Alfa subünitin normal plazma aralığı: 0.5- 5mcg/L; fakat postmenopozal kadınlarda ve hipofizer tümörlerde salınımı artar. TSH, sentezlendikten sonra aktivite kazanması için endoplazmik retikulum ve golgi cisimciğinde glikolize olmalıdır. Eklenen karbonhidrat kalıntıları yarı ömrünü uzatır ve TSH reseptörlerini indükleme yeteneğini arttırır.
Normal TSH düzeyi 0.4-4.2 mU/L arasındadır. Hipertiroidide azalırken; hipotiroidide artar. Plazma yarılanma ömrü yaklaşık 30 dakika, üretim hızı günde 40- 150 mU/L kadardır. TSH; hem pulsatil (1-2 saatlik intervallerle) hemde sirkadiyen (uykudan önce başlar, kortizolden bağımsız, serum T3 ve T4 düzeyleri ile ilişkili olarak dalgalanma şeklinde) salgılanır (56). Hipotalamus zedelenmesi sonucu oluşan tiroid hipofonksiyonu, hipofizektomi sonrası oluşan hipofonksiyondan daha az şiddetlidir. Hipotalamus destrükte, hipofiz sağlamsa, normali korumak için TSH artıp azalacaktır. TSH ile serbest T4 arasında lineer bir ilişki vardır. Serbest T4 artışında TSH logaritmik azalırken; serbest T4 azalışında TSH logaritmik artar. Bu nedenle hipotalamus- hipofiz- tiroid aksı sağlam olan bir kişide tiroid durumunu belirlemede TSH çok hassastır.
Somatostatin, somatotropin salgılanmasını inhibe eden hormon (SRIH), G proteinlerini inhibe ederek TSH salınımını azaltır. Fakat uzun etki süreli
