Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi
Migrenin Genetiği
The Genetic of Migraine
Hulusi KEÇECİ *
ÖZET
Zamanımızda, migren kalıtım bilgileri aile ağacı analizi, i-kiz ve moleküler genetik çalışmalarına dayanır. Migrenli olgula-rın aile ağacı analizlerinde, akrabalarda migren riski toplumda-kinden yüksektir. İkiz çalışmaları migrende genetik komponenti göstermektedir. Moleküler genetik çalışmalar, migrenin bazı formlarının kromozom 19pl3 lokusu, kromozom 13 lokusu, kromozom 4 lokusu, kromozom Xq28 lokusu ile ilişkili olabile-ceğini ileri sürmüşlerdir. Aile ağacı analizi, ikiz ve moleküler genetik çalışmaları migrenin önemli ölçüde genetik kontrol altında olduğunu ve genetik heterojeniteye sahip olduğunu göstermiştir.
Anahtar kelimeler: Migren, Genetik
SUMMARY
in ourtimes, migraine inharitance knovvledge is base on from pedigre analysis, twin and molecular genetic studies. in pedigree analysis of subjects with migraine, the risk of migraine in relatives was higher than population. The twin studies have demonstrated a genetic component in migraine. Molecular genetic studies suggesting that some forms of migraine might be related to the chrosome 19pl3 locus, chromosome 13 locus, chrosome 4 locus, chrosome Xq28 locus. The evidence from pedigree, twin and molecular genetic studies shovved that migraine is under a substantial degree of genetic control and migraine have genetical heterogeneity.
Key vvords: Migraine, Genetic
C. Ü. Tıp Fakültesi Dergisi 22 (2): 123-126, 2000 18. yüzyılda Tissot'un migrenin kalıtsal olabilece-ğini ileri sürmesi ve 19. yüzyılda Liveing ve Govvers'in kalıtsal bir yatkınlıktan söz etmesi ile migren ve kalıtım üzerine dikkatler yoğunlaşmıştır (1). Migrenin kalıtım özelliğini tespit etmek için bu güne kadar bir çok çalışma yapılmıştır, ancak çalışmalarda yöntem ve tanı kriterleri yönünden farklılıklar vardır. Migren tanısı için geçerli bir laboratuvar incelemesinin olmayışı, migren tanı kriterle-rinin farklı oluşu, prevalansının oldukça yüksek oluşu, farklı klinik tiplerinin oluşu, yaşa ve cinsiyete bağlı farklı-lıklar yüzünden migrenle ilgili genetik çalışmalar tanı koyma ve yorumlama yönünden güçlük arzeder (2).
Değişik çalışmalarda ulaşılan sonuçlara göre mig-ren için otozomal dominant (1), inkomplet penetranslı otozomal dominant (1), %70 penetranslı otozomal resesif (3), multifaktöryel (4 - 6), polijenik (7), genetik
Uz. Dr. Numune Hastanesi Nöroloji Bölümü, Sivas
Migrenin Genetiği
heterojenite, varlığı (8) şeklinde oldukça değişik ve birbiriyle çelişkili geçiş şekilleri tariflenmiştir. Migrenin daha önceki tanı kriterlerinde pozitif aile öyküsünün var olması, örneklemlerin hasta popülasyonundan seçilmesi ve çalışmaların kör olmayışı nedeni ile bu farklı ve yanlış sonuçlara ulaşılmıştır.
Migren patogenezinde genetik faktörlerin rolü ve kalıtım tarzı ile ilgili çalışmalar aile ağacı analizine, ikiz-lerde migren birlikteliğinin incelenmesine ve migrenli ailelerde moleküler genetik çalışmalarına dayanmakta-dır.
Migrenlilerin aile öyküleri incelendiğinde %10-90 arasında pozitiflik bildirilmiştir. Yapılan çalışmalarda migrenlilerin yakınlarında göreceli risk 1.4-13.1 kadardır ve ortalama olarak migrenlilerin yakınlarında migren riskinin 6 kat fazla olduğunu göstermektedir (9-13). Ancak bu çalışmaların çoğu kontrollü çalışma değildir ve örneklem seçimi tedavi altındaki hastalardan yapılmıştır, ayrıca bazı çalışmalar pozitif aile öyküsünün migren tanı kriteri olduğu dönemlerde yapılmıştır. UBD kriterleri kullanılarak yapılan kontrollü çalışmada kontrol grubuna göre migrenlilerin aile üyelerinde risk %50 fazla bulun-muş, ancak göreceli risk istatistiksel olarak anlamlı bu-lunmamış ve auralı migrenlilerin yakınlarındaki riskin aurasızlarınkine göre daha fazla olduğu saptanmıştır (14, 15). Migrenli 128 ailenin migrenin kalıtım modelini belirlemek için yapılan bir segregasyon analizi çalışma-sında, otozomal dominant, otozomal resesif ve bir ailede X'e bağlı resesif geçiş modelleri saptanarak migrenin genetik olarak birbirinden farklı geçiş şekilleri gösterdiği sonucuna varılmıştır (8). Üç bini erkek dört bin kişinin incelendiği bir araştırmada aurasız migrenlilerin aile üyelerinde göreceli risk 1.9, auralı migrenlilerin aile üyelerinde ise 3.8 olarak tespit edilmiştir ve bu sonuçlar aurasız migrenin hem genetik hemde çevresel faktörler-ce auralı migrenin ise daha çok genetik faktörlerfaktörler-ce belirlendiği ve auralı ve aurasız migrenin iki farklı gene-tik antite olduğu şeklinde yorumlanmıştır (16). Aynı çalışmanın segregasyon analizinde migrenin multifaktöryel kalıtım özelliği gösterdiği saptanmıştır (6). Pozitif migren aile öyküsü olan normal bireylere başağrısını provoke etmek için uygulanan m-klorofenilpiperazin veya nitrogliserin ile elde edilen so-nuçların kontrol grubuna göre daha yüksek olması kişiyi
migrene yatkın kılan bir faktörün de genetiksel olarak belirlendiğini ifade eder (17, 18).
Migrenin genetiği üzerine çalışmalarda ikiz incele-meleri önemli bir yer tutar. Bu konuda yapılan çalışma-ların tümünde mbnozigotlarda migren birlikteliği dizogotlardakine göre daha yüksektir. Monozigotlarda birliktelik %22-60 arasında değişen değerlerde saptanır-ken, dizigotlarda bu oran %5-40 arasında değişmektedir (19-24). Hiç bir çalışmada monozigotlarda tam bir bir-liktelik saptanmamıştır. Bu durum migrenin saf genetik geçişli bir hastalık olmadığı, genetik ve çevresel faktör-lerin birlikte rol oynadığı multifaktöryel bir hastalık oldu-ğu yönündeki görüşleri destekler.
özellikle 1990'lı yıllardan sonra moleküler genetik alanında hızlı ve önemli gelişmeler görülmüştür. Bu gelişmelerin migren kalıtımı ile ilgili önemli veriler sağ-laması beklenmektedir. Migrenin oldukça nadir bir formu olan ailevi hemiplejik migrenlilerde yapılan çalışmada hastalık kromozom 19pl3 üzerine lokalize edilmiştir (5). Aynı konuda yapılan araştırmada bu lokalizasyonun 7 aileden 2'sinde doğrulanması ailevi hemiplejik migrenin de heterojen genetik geçiş özelliğe sahip olduğunu göstermiştir (12). Bu kromozom üzerinde yapılan çalış-malarda; Ca iyonuna bağlı nörotransmiter salınımı ve düz kasların kontraksiyonunda rol alan CACNL1A4 ge-ninde mutasyon saptanmıştır (25, 26). Migren prevalansının kadınlarda daha yüksek oluşunun genetik bir temeli olabileceği ve bundan X kromozomunun so-rumlu olabileceği düşüncesinden hareket eden bir araş-tırmada auralı ve aurasız migren ayrımı yapılmaksızın üç büyük migren ailesinde X kromozomu polimeraz zincir reaksiyonu ile incelenmiştir. Bu üç aileden ikisinde X'e bağlı dominant geçiş özellikleri saptanmış ve migren Xq28'e lokalize edilmiştir. Diğer aile ailevi hemiplejik migren olduğu bilinen bir aileydi ve bu ailede söz konu-su lokalizasyon yapılamamıştır (27). Bu araştırmanın sonuçları X kromozomunun migren kalıtımında bir rolü-nün olduğunu doğrulayarak, kadınlardaki \ migren prevalansındaki yüksekliğin hormonal faktörlere bağ-lanması dışında genetik temeli olduğunu göstererek migren etyopatogenezindeki genetik heterojeniteyi doğrulamıştır. Mitokondrial ensefalomiyopati, laktik asidozis ve strok epizodları ile seyreden ve MELAS ola-rak anılan nadir hastalıkta birlikte migren nöbetleri gö-rülür. MELAS'ta mitokondriyal DNA'da mutasyon vardır
Keçeci
(28). Japonyada 53 migrenli hastanın 13'ünde bu mutasyon tespit edilmiştir (29). Ancak bu çalışma diğer etnik gruplarda ve laboratuvarlarda çalışılmamıştır. Kromozom 13 üzerinde 5-HT2a reseptörü yakınında yer alan bir esteraz D markın migrenlilerde %10, kontrol grubunda ise %1.5 olarak tespit edilmiştir (30). Ancak 5-HT2a reseptörünün migren patogenezinde rol almadığı yönündeki sonuçlar nedeni ile araştırma konusu olarak önemini yitirmiştir (31). Bir diğer moleküler genetik çalışmasında kromozom 4 üzerindeki bir grup spesifik belirleyici, migrenlilerde %8.3, kontrol grubunda %0.83 olarak bulunmuştur ancak bu sonuç başka çalışmalarla doğrulanmamış ve kontrol grubunun seçilişi eleştirilmiştir (29). Dopamin D2 reseptörünü (DRD2) kodlayan gendeki Ncol polimorfizmi esas alınarak yapılan bir çalışmada DRD2 NcolC alleli auralı migrenlilerde kontrol grubuna göre daha fazla bulunurken, aurasız migrenli-lerde DRD2 NcolT alleli daha fazla bulunmaktadır, ancak DRD2 NcolC auralı migrenin ne nedenini açıMamaya yeter ne de Lanı koyciurucudur (32). Bu veriler migrenin auralı ve aurasız şekillerinin ayrı kalıtsal özelliklere sahip olduğu yönündeki görüşleri destekler.
Migren kalıtımı ile ilgili araştırmalarda, migrenin nadir formları için lokalizasyonlar yapılmış olmasına karşın, aile ağacı analizlerinde farklı kalıtım modelleri tespit edilmiştir. Sonuç olarak migren kalıtımı genetik heterojenite gösterir.
K AY NAK L AR
1. Catarci T, Rose FC. Migraine and heredity. Path Biol. 40:284-86,1992.
2. Kalfakis M, Panas M, Vassilopoulos D, Malliara - Loulakaki: Migraine with aura: segregation analysis and heritability estimation. Headache. 36:320-22, 1996. 3. Goodell H, Levvontin R, Wolf HG. Familial occurence of
migraine headache. Arch Neurol Psychiatry. 72:325- 34,1954.
4. Barolin GS, Sperlich D. Migraine families. Genetic aspects of migraine. Fortschr Neurol Psychiatr. 37:521-44,1969. 5. Baier WK. Genetics of migraine and migraine
accompagnee: a study of eighty-one children and their families. Neuropediatrics. 16:84-91,1985.
6. Russell MB, Iselius L, Olesen J. Inheritance of migraine investigated by complex segregation analysis. Hum Gen. 96:726-30, 1995.
7. Dalsgaard-Nielsen T, Ulrich J. Prevalence and heredity of migraine and midrainoid headaches among 461 Danish doctors. Headache. 12:168-72, 1973.
8. Devoto M, Lozito A, Staffa A, D'Alesserdro R, Sacquegna T, Romeo G: Segregation analysis of migraine in 128 families. Cephalalgia. 6:101-5, 1986.
9. VVaters WE. Migraine: Intelligence, social class, and familial prevalance. BMJ. 2:77-81, 1971.
10. Ely FA. The migraine- epilepsy syndrome. Arch Neurol Psychiatr. 24:943, 1930.
11. Childs AJ, Sweetnam MT. A study of 104 cases of migraine. British Journal of Industrial Medicine. 18:234- 236, 1961.
12. Bille B. Migraine in schoolchildren. Açta Pediatrica. 51(136):1-151,1962.
13. Couch JR, Bears C, Verhulst S. Importance of maternal heredity in the etiology of migraine. Neurology;36:99, 1986.
14. Stewart WF, Staffa J), Lipton RB, Ottman R. Familial risk of migraine : a population-based study. Ann Neurol. 41:166-72,1997.
15. Bamer A, Uduman SA, Qassimi EM, Khalaity G, Sztriha L, Kilpelainen H, Obineche E. Genetic and enviromental factors associated vvith migraine schoolchildren. Headache. 40(2):152-57, 2000.
16. Russel MB, Iselius L, Olesen J. Migraine vvithout aura and migraine vvith aura are inherited. Cephalalgia.; 16:305- 09, 1996.
17. Brevverton TD, Murphy DL, Mueller EA, Jimerson DC. Induction of migrainelike headache by the serotonin agonist m-chlorophenlypiperazine. Clin PharmacolTher. 43:605-09, 1988.
18. Sicuteri F, Del Bene E, Poggioni M, Bonazzi A. Unmasking latent dysnociception in healthy subjects. Headache. 27:180-85, 1987.
19. Harwald B, Hauge M. A catamnestic investigation of Danish twins. Danish Medical Bulletin. 3:150-58, 1956.
12
5
Migrenin Genetiği
20. Zeigler DK. The epidemiology and genetics of migraine. Research and Clinical Studies in Headache. 5:21-23, 1975.
21. Lucas RN. Migraine in tvvins. J Psycho Research. 20:147-
56, 1977.
22. Svvensson DA, Larson B, Bille B, Linchtenstein P. Genetic and enviromental in fluences on recurrent headaches in eightto nine tvvins. Cephalalgia. 19(10):866-72,1999. 23. Ulrich V, Gervil M, Kyvik KO, Olesen J, Russel MB. The
significance of genetic and enviromental f actors for migraine with aura. A genetic epidemiologic study of Danish twins. Ugeskr Laeger. 10;162(2):167-170, 2000. 24. Gervil M, Ulrich V, Kyvik KO, Olesen J, Russel MB. Migraine vvithout aura:a population-based twin study. Ann Neurol. 46:606-11, 1999.
25. Ophoff RA, Tervvindt GM, Vergouvve MN, Van Eijle R, Oefner PJ, Hoffman SM, Lomerdin JE, Mahrenweiser HW, Bulman DE, Ferrari M, Haan J, Lindhout D, Van Ommen GJ, Hofker MH, Ferrari MD, Frants RR. Farnilial hemiplegic migraine and episodic ataxia type-2 are caused by mutations in the CA2+ channel gene CACNL1A4. Celi. 87:543-52, 1996.
26. Battistlni S, Stenlrl S, Piattl M, Gelfi C, Righelti PG, Rocchi R. A new CACNA1A gene mutation in acetozolamide- responsive familial hemiplegic migraine and ataxi. Neurology. 13:38-43, 1999.
27. Nyholt DR, Dawkins JL, Brlmage PJ, Gaadsby Pj, Nicholson GA, Griffiths LR. Evidence for an X-linked genetic component in familial typical migraine. Hum Mol Gen. 7:459-463, 1998.
28. Peroutka SJ. Genetic basis of migraine. Clinical Nurosclence. 5:34-37, 1998.
29. Shimomura T, Kitano A, Marakuvva H. Mutation in platelet mitochondrial gene in patients with migraine, Cephalagia. 15(sl4):10, 1995.
30. Pardo J, Carredo A, Munoz I, Castillo J, Leman M, Noya M. Genetic markers:Assodation study in migraine. Cephalalgia. 15:200-04,1995.
31. Buchvvalder A, VVelch SK, Peroutka SJ. Exclusion of 5- HT2a and 5-HT2c receptor genes as candidate genes for migraine. Headache. 36:254-58,1996.
32. Peroutka SJ, VVilhoit T, Jones K. Clinical susceptibility to migraine vvith aura is modified by dopamine D2 receptor Ncol alleles. Neurology. 49:201-6, 1997.
Yazışma Adresi Dr. Hulusi Keçeci Numune Hastanesi, Sivas
