İnvaziv meme karsinomalarında her-2/neu gen aktivasyonunun immünohistokimya ve floresan in situ hibridizasyon (fısh) yöntemleri ile analizi ve diğer biyolojik parametreler ile ilişkisi

(1)

T.C.

GAZİOSMANPAŞA ÜNİVERSİTESİ Bilimsel Araştırma Projeleri Komisyonu

Sonuç Raporu

Proje No:

2009/22

İNVAZİV MEME KARSİNOMALARINDA HER-2/NEU GEN AKTİVASYONUNUN

İMMÜNOHİSTOKİMYA VE FLORESAN İN SİTU HİBRİDİZASYON (FISH) YÖNTEMLERİ İLE ANALİZİ VE DİĞER BİYOLOJİK PARAMETRELER İLE

İLİŞKİSİ

Proje Yöneticisi

DOÇ. DR. REŞİT DOĞAN KÖSEOĞLU Patoloji Anabilim Dalı

Yan Araştırmacılar

UZ. DR. AHMET MÜSLEHİDDİNOĞLU Tokat Devlet Hastanesi Patoloji Servisi

(2)

T.C.

GAZİOSMANPAŞA ÜNİVERSİTESİ Bilimsel Araştırma Projeleri Komisyonu

Sonuç Raporu

Proje No:

2009/22

İNVAZİV MEME KARSİNOMALARINDA HER-2/NEU GEN AKTİVASYONUNUN

İMMÜNOHİSTOKİMYA VE FLORESAN İN SİTU HİBRİDİZASYON (FISH) YÖNTEMLERİ İLE ANALİZİ VE DİĞER BİYOLOJİK PARAMETRELER İLE

İLİŞKİSİ

Proje Yöneticisi

DOÇ. DR. REŞİT DOĞAN KÖSEOĞLU Patoloji Anabilim Dalı

Yan Araştırmacılar

UZ. DR. AHMET MÜSLEHİDDİNOĞLU Tokat Devlet Hastanesi Patoloji Servisi

(3)

ÖZET

* İnvaziv meme karsinomalarında HER-2/neu gen aktivasyonunun

immünohistokimyasa ve floresan in situ hibridizasyon (FISH) yöntemleri ile analizi ve diğer biyolojik parametreler ile ilişkisi

İnvaziv meme kanserleri içerisinde en sık görülen tip olan invaziv duktal karsinoma kendi içinde son derece heterojen bir malign neoplazmdır. Aynı evrede olan

hastalar arasında bile belirgin farklılık gösteren prognoz özellikleri ile

karşılaşılmaktadır. Meme kanserinde prognoza yönelik tahminde bulunmak ve uygulanacak tedaviyi belirlemek için bazı klinikopatolojik verilerin analizinden yararlanılmakla beraber son zamanlarda hedefe yönelik tedavi için bazı biyolojik parametreler de rutin analize girmiştir. Çalışmamızda kendi meme kanseri serimizde HER-2/neu gen durumunu hem immünohistokimyasal hem de FISH yöntemi ile analiz ederek diğer biyolojik ve konvansiyonel klinikopatolojik parametreler ile olası ilişkilerini araştırdık.

Çalışmaya 112 invaziv duktal karsinoma tanısı almış kadın hasta dâhil edildi. Olgulara ait parafin bloklardan hazırlanan 4 mikrometre kalınlıkta kesitler üzerinde bütün immünohistokimyasal ve FISH analizleri (HER-2/neu, p53, östrojen reseptor (ÖR), progesteron reseptor (PR), bcl-2, siklinD1, kaspaz-3, Fas, FasL) gerçekleştirildi. Analizler FISH hariç hem primer tümör dokusu hem de aksiller lenf düğümü metastazı olan olgularda metastatik odaklarda gerçekleştirildi. Olguların konvansiyonel klinikopatolojik verileri hasta dosyalarından elde edildi. Sonuçların uygun istatistiksel yöntemler ile analiz yapıldı.

Çalışmamızda HER-2/neu aşırı ekspresyon oranı %14,3, HER-2/neu gen amplifikasyon oranı %25’ dir. Gen ekspresyon ve amplifikasyon oranı metastatik grupta daha da yüksektir (sırasıyla; %22 ve %40). Aksiller lenf düğümü pozitif olgularda gen amplifikasyonu %40, negatiflerde ise %6,7’ dir (P=0,025). HER-2/neu geni için İHK ve FISH sonuçlarımız yüksek oranda uyumludur (χ2=66,331, P=0,0001). Aksiller lenf düğümü pozitif grupta HER-2/neu skor 1+ olgular daha yüksek gen amplifikasyon oranına sahiptir. ÖR-siklinD1 (χ2=15,252, P=0,0001), histolojik diferansiyasyon derecesi-ÖR (χ2=7,698, P=0,021), histolojik diferansiyasyon derecesi-HER-2/neu amplifikasyonu (P=0,025), siklinD1-bcl-2 ekspresyonları (χ2=6,381, P=0,012) arasında anlamlı ilişkiler saptandı.

Sonuçlarımıza göre, HER-2/neu İHK skor 1+ ve aksillası pozitif hastalarda, FISH ile HER-2/neu gen durumu analiz edilmelidir. Çeşitli biyolojik parametreler

üzerindeki analizimiz düşük dereceli invaziv duktal karsinomada hücre

proliferasyonundan ÖR-siklinD1-bcl-2 etkileşiminin, yüksek dereceli olanlardan HER-2/neu geni/reseptörünün sorumlu olduğuna işaret etmektedir. Sonuçlarımıza göre meme karsinogenezinde apopitozun iki yönlü bir etkinliğe sahip olduğunu ileri sürülebilir.

Anahtar kelimeler; İnvaziv Meme Kanseri, HER-2/neu, İmmünohistokimya, FISH,

Apopitozis

(*) Bu çalışma Gaziosmanpaşa Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri Komisyonu tarafından desteklenmiştir (Proje No: 2009/22).

(4)

ABSTRACT

The analysis of HER-2/neu gene activation in invasive breast carcinomas using immunohistochemistry and fluorescence in situ hybridisation and its relationships

with other biological parameters

Invasive ductal carcinoma, the most frequent type of invasive breast carcinomas, is a fairly heterogenous neoplasm. Different prognostic characteristics are encountered among patients within same stage of the disease. The some biological parameters are also routinely analysed for targetted treatment beside analysis of some clinicopathological data for predicting prognosis and determining treatment. In our study, we investigated HER-2/neu gene status by immunohistochemistry and FISH in our cases of breast cancer and analysed probable relationships between HER-2/neu gene status and other biological parameters and conventional clinicopathological data.

One hundred and twelwe female paitents of invasive ductal carcinoma were included in the study. The sections in four micrometers thickness were prepared from parafine blocks of the cases and all immunohistochmecial and FISH analyses (HER-2/neu, p53, estrogen receptor (ER), progesteron receptor (PR), bcl-2, cyclinD1, caspase-3, Fas, FasL) were performed on these sections. The analyses were done on both of primary tumor tissues and tumor tissues of metastatic axillary lymph nodes. Conventional clinicopathological data were obtained from the medical records. The results were analysed by using appropraite statistical methods

In the present study, the rates of HER-2/neu overexpression and gene

amplification were 14, 3% and 25%, respectively. The rates in metastatic group were higher than usual study group (22% and 40%, respectively). The rate of gene amplification was 6, 7% in the cases without axillary lymph node metastasis (P=0,025). A high concordance between the results of both methods for HER-2/neu gene status was observed (χ2=66,331, P=0, 0001). The cases with score 1+ in group of positive axillary lymph node had a higher rate of gene amplification than that of usual study group. The relationships among the results of ER-cyclinD1 (χ2=15,252, P=0,0001), histological grade-ER (χ2=7,698, P=0,021), histological grade-HER-2/neu gene amplification (P=0,025) and cyclinD1-bcl-2 (χ2=6,381, P=0,012) were statistically significant in the present study.

According to our results, we think that metastatic cases with score 1+ for HER-2/neu expression should be analysed for HER-HER-2/neu gene status by FISH. As a result of the analyses on various biological parameters in the present study, we suggest that interactions of ER-cyclinD1-bcl-2 could be responsible for cell proliferation in low grade and early stage invasive ductal carcinomas. However, HER-2/neu gene may have a role for cell proliferation in high grade and advanced stage breast carcinomas. Our results reveal that apoptosis might show a dual effect in breast carcinogenesis.

Keywords: Invasive Breast Carcinoma, HER-2/neu, Immünohistochemistry, FISH,

(5)

ÖNSÖZ

Kanser tedavisinde yeni bir uygulama olan ve gittikçe yaygınlaşan hedefe yönelik tedavi yaklaşımları ile daha başarılı sonuçlar alınmaktadır. Meme kanseri hedefe yönelik tedavinin günümüzde uygulandığı malign neoplazmlar arasındadır. Malign neoplazmlarda hedefe yönelik tedavilerin uygulamaya girmiş olması, karsinogenez konusunda uzun yıllardır devam eden son derece yoğun araştırmalar neticesinde elde edilen baş döndürücü bilgi birikimi sayesindedir. Hedefe yönelik tedaviler bugün için sınırlı bir grup malign neoplazmda uygulanabilmekte, bunun da ötesinde aynı malign neoplazmdan muzdarip olan her hastada fayda sağlamamaktadır. Bunun nedeni neoplazmların biyolojik heterojenite göstermesidir. Bu nedenle hedefe yönelik tedaviden hangi malign neoplazm hastasının fayda göreceğinin tayini ayrıca önemli bir konudur. Kritik bir karar verme süreci olan bu durum ekonomik açıdan yüksek maliyetli hedefe yönelik tedavilerin etkin bir biçimde kullanılabilmesi ve gereksiz yan etkilerin önüne geçilmesi açısından hayatidir. Karsinogenez çalışmalarının daha da yoğunlaşarak devam etmesi tümör biyolojisinde mevcut olan birçok bilinmeyeni bilinir hale getirdikçe hedefe yönelik tedavilerden daha fazla hastanın yararlabilmesinin önü açılacaktır.

Gerçekleştirdiğimiz çalışma hedefe yönelik tedavi için hasta seçimi ile ilgili analizleri içermesi yanında meme karsinogenezi açısından da yoğun bir inceleme ortaya koymakta ve literatüre değerli olacağını düşündüğümüz katkılar sunmaktadır.

Çalışmamıza, immünohistokimyasal boyama işlemlerinde titiz çalışmalarıyla verdikleri katkılardan dolayı Patoloji Anabilim Dalı laboratuarı personeline, başta laboratuar sorumlusu laborant Tamer YILMAZ ile biyolog Hatice Ümran ERYİĞİT ve laborant Mehmet Sait SAYI’ ya, çalışmanın istatistiksel analizini gerçekleştiren Tıbbi İstatistik Anabilim Dalı öğretim üyesi Yrd.Doç.Dr. İlker ETİKAN’ a teşekkür ederiz.

Moleküler patoloji ünitesinin proje kapsamında hayata geçmesi, verdiği destek sayesinde mümkün olan Gaziosmanpaşa Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri Komisyonu’na ayrıca teşekkürlerimizi sunuyoruz.

(6)

İÇİNDEKİLER Sayfa TÜRKÇE ÖZET i İNGİLİZCE ÖZET ii ÖNSÖZ iii KISALTMALAR DİZİNİ v ŞEKİL ve ÇİZELGELER DİZİNİ vi GİRİŞ 1 KAYNAK ÖZETLERİ 4 MATERYAL VE YÖNTEM 11 İSTATİSTİKSEL ANALİZ 19 BULGULAR 20 ŞEKİL ve ÇİZELGELER 31 TARTIŞMA VE SONUÇ 53 KAYNAKLAR 85

(7)

KISALTMALAR DİZİNİ

AEK Amino etil karbazol

EBF Epidermal büyüme faktörü

EBFR Epidermal gelişme faktörü reseptörü

FISH Floresan in situ hibridizasyon

FTS Fosfat tampon solüsyonu

İHK İmmünohistokimya

ÖR Östrojen reseptörü

(8)

ŞEKİL VE ÇİZELGELER DİZİNİ Sayfa ÇİZELGE 1 31 ÇİZELGE 2 32 ÇİZELGE 3 33 ÇİZELGE 4 34 ÇİZELGE 5 35 ÇİZELGE 6 36 ÇİZELGE 7 37 ÇİZELGE 8 38 ÇİZELGE 9 39 ÇİZELGE 10 40 ÇİZELGE11 41 ÇİZELGE 12 42 ÇİZELGE 13 43 ÇİZELGE 14 44 ÇİZELGE 15 45 ÇİZELGE 16 46 ÇİZELGE 17 47 ÇİZELGE 18 48 ÇİZELGE 19 49 ÇİZELGE 20 50 ÇİZELGE 21 51 GRAFİK 52

(9)

Yaş Ortalama yaş <50 >50 Analize giremeyen 56,36 (34-88) 40 (%36) 70 (%64) 2 Cerrahi yöntem

Aksiller disseksiyon ve MRM/MKC/eksizyon Sadece tümör eksizyonu/MKC/biyopsi 65 47 Tümör boyutu (mm) <20 21-39 >40 Analize giremeyen 28 (%26) 56 (%51) 26 (%23) 2 Bloom-Richardson histolojik grade

I II III 24 (%21,5) 64 (%57) 24 (%21,5) Aksiller lenf düğümü durumu

Pozitif Negatif

MRM-aksiller disseksiyon uygulanan 65 olguda 50 (%77)

15 (%23) Pozitif lenf düğümü sayısı

1-3 arası 4 ve üzeri 17 (%44) 33 (%66) ÖR Pozitif Negatif 62 (%55) 50 (%45) PR Pozitif Negatif 42 (%37) 70 (%63) Her-2/neu ekspresyonu (İHK) 0 1+ 2+ 3+ 68 (%61) 19 (%17) 9 (%8) 16 (%14) Her-2/neu gen amplifikasyonu (FISH)

Pozitif Negatif 28 (%25) 84 (%75) P53 Pozitif Negatif 29 (%26) 83 (%74) Fas Pozitif Negatif Analize giremeyen 33 (%33) 67 (%67) 12 FasL Pozitif Negatif Analize giremeyen 47 (%46) 56 (%54) 9 Kaspaz-3 Pozitif Negatif Analize giremeyen 38 (%35) 70 (%65) 4 Bcl-2 Pozitif Negatif 38 (%34) 74 (%66) SiklinD1 Pozitif Negatif 61 (%55) 51 (%45)

(10)

(11)

Yaş Ortalama yaş <50 >50 56,5 (37-79) 15 (%30) 35 (%70) Primer tümör boyutu (mm) Ortalama boyut <20 21-39 >40 37,88 (7-100) 6 (%12) 26 (%52) 18 (%36) Primer tümör Bloom-Richardson histolojik grade

I II III 11 (%22) 30 (%60) 9 (%18) Pozitif lenf düğümü sayısı

1-3 arası 4 ve üzeri

17 (%34) 33 (%66) Metastatik odak ÖR / primer odak ÖR

Pozitif Negatif Analize giremeyen 22 (%46) / 31 (%62) 26 (%54) / 19 (%38) 2 / 0 Metastatik odak PR / primer odak PR

Pozitif Negatif Analize giremeyen 12 (%25) / 19 (%38) 36 (%75) / 31 (%62) 2 / 0 Metastatik odak / primer odak Her-2/neu ekspresyonu (İHK)

0 1+ 2+ 3+ Analize giremeyen 29 (%62) / 23 (%46) 7 (%15) / 11 (%22) 4 (%8) / 5 (%10) 7 (%15) / 11 (%22) 3 / 0 Primer odak Her-2/neu gen amplifikasyonu (FISH)

Pozitif Negatif

20 (%40) 30 (%60) Metastatik odak p53 / primer odak p53

Pozitif Negatif Analize giremeyen 10 (%21) / 17 (%34) 38 (%79) / 33 (%66) 2 / 0 Metastatik odak Fas / primer odak Fas

Pozitif Negatif Analize giremeyen 5 (%12) / 16 (%37) 37 (%88) / 27(%63) 8 / 7 Metastatik odak FasL / primer odak FasL

Pozitif Negatif Analize giremeyen 24 (%57) / 24 (%53) 18 (%43) / 21 (%47) 8 / 5 Metastatik odak kaspaz-3 / primer odak kaspaz-3

Pozitif Negatif Analize giremeyen 34 (%72) / 22 (%45) 13 (%28) / 27 (%55) 3 / 1 Metastatik odak bcl-2 / primer odak bcl-2

Pozitif Negatif Analize giremeyen 25 (%52) / 15 (%30) 23 (%48) / 35 (%70) 2 / 0 Metastatik odak siklinD1 / primer odak siklinD1

Pozitif Negatif Analize giremeyen 22 (%46) / 25 (%50) 26 (%54) / 25 (%50) 2 / 0

(12)

(13)

Çizelge 3. Genel çalışma grubu klinikopatolojik karakteristiklerinin karşılaştırması.

Genel çalışma grubu klinikopatolojik

özellikleri

Eşik yaş değerine göre dağılım <50 >50

İstatistik Primer tümör boyut aralığı (mm)

<20 21-39 >40

İstatistik Histolojik grade I II III İstatistik Aksilla Pozitif Negatif İstatistik Ortalama yaş 43,38 63,79 53,22 57,09 56,08 F=0,893 P=0,413 55,96 56,25 57,14 F=0,054 P=0,948 56,50 56,80 t=0,091 P=0,928 Ortalama tümör boyutu (mm) 30,80 32,57 t=0,457 P=0,648 15,07 27,71 58,77 24,71 31,37 40,17 F=4,114 P=0,019 37,88 30,67 t=1,163 P=0,249 Eşik yaş değerine göre dağılım <50 13(%32) 17(%43) 10(%25) x2=2,595 P=0,273 10(%25) 23(%58) 7(%17) x2=0,493 P=0,781 15(%71) 6(%29) P=0,535 >50 14(%21) 39(%57) 15(%22) 14(%20) 41(%59) 15(%21) 35(%80) 9(%20) Primer tümör boyut aralığı (mm) <20 7 17 4 x2=14,678 P=0,005 6(5%55) 5(%45) x2=4,082 P=0,130 21-39 16 32 8 26(%79) 7(%21) >40 1 13 12 18(%86) 3(%14) Histolojik grade I 11(%73) 4(%27) x2=4,053 P=0,132 II 30(%86) 5(%14) III 9(%60) 6(%40)

(14)

Çizelge 4. Aksiller lenf düğümü pozitif olguların klinikopatolojik karakteristiklerinin karşılaştırması.

Aksillası pozitif olguların klinikopatolojik

özellikleri

Eşik yaş değerine göre dağılım

<50 >50

İstatistik Primer tümör boyut aralığı (mm)

<20 21-39 >40

İstatistik Histolojik grade

I II III

İstatistik Pozitif lenf düğümü sayısı 1-3 arası 4 ve üzeri İstatistik Ortalama yaş 44,60 61,60 52,67 58,58 54,78 F=1,175 P=0,318 53,45 59,10 51,56 F=2,569 P=0,087 56,88 56,30 t=0,184 P=0,855 Ortalama tümör boyutu (mm) 43,60 35,43 t=1,266 P=0,212 15,67 27,96 59,61 27,64 39 46,67 F=2,239 P=0,118 30,82 41,52 t=1,737 P=0,089 Eşik yaş değerine göre dağılım <50 2(%13) 6(%40) 7(%47) x2=1,302 P=0,521 5(%33) 6(%40) 4(%27) x2=3,574 P=0,167 5(%33) 10(%67) x2=0.004 P=0,948 >50 4(%11) 20(%57) 11(%31) 6(%17) 24(%69) 5(%14) 12(%34) 23(%66) Primer tümör boyut aralığı (mm) <20 2(%33) 4(%67) 0 x2=14,908 P=0,005 3(%50) 3(%50) x2=0,999 P=0,607 21-39 8(%31) 17(%65) 1(%4) 9(%35) 17(%65) >40 1(%6) 9 (%50) 8(%44) 5(%28) 13(%72) Histolojik grade I 6(%55) 5(%45) x2=6,553 P=0,038 II 6(%20) 24(%80) III 5(%56) 4(%44)

(15)

Çizelge 5. Genel çalışma grubu klinikopatolojik karakteristikleri ve primer tümör dokusu biyolojik özellikleri karşılaştırması

Genel çalışma grubu klinikopatolojik karakteristikleri

Primer tümör dokusu biyolojik karakteristikleri

ÖR + ÖR- İstatistik PR+ PR- İstatistik Her-2/neu ekspresyon skoru

0 1+ 2+ 3+

İstatistik FISH + FISH - İstatistik

Ortalama yaş 58,55 53,54 t=2,070 P=0,041 54,63 57,39 t=1,096 P=0,276 56,46 57,61 52,89 56,50 F=0,276 P=0,843 56,50 56,32 t=0,065 P=0,948

Eşik yaş değerine göre dağılım

<50 19 (%47,5) 21 (%52,5) X2_=2,008 P=0,156 19 (%47,5) 21 (%52,5) X2_=2,812 P=0,094 25 (%62,5) 6 (%15) 4 (%10) 5 (%12,5) x2_{= 0,532} P= 0,912 7 (%17,5) 33 (%82,5) x2_{= 2,096} P= 0,148 >50 43 (%61,4) 27 (%38,6) 22 (%31,4) 48 (%68,6) 42 (%60) 12 (%17,1) 5 (%7,1) 11 (%15,7) 21 (%30) 49 (%70) Ortalama tümör boyutu (mm) 30,93 32,96 t=0,545 P=0,587 27,98 34,13 t=1,630 P=0,106 31,67 25,44 32 39,63 F=1,552 P=0,205 33,68 31,21 t=0,583 P=0,561

Primer tümör boyut aralığı

<20 15 (%53,6) 13 (%46,4) x2=1,578 P=0,454 16 (%57,1) 12 (%42,9) x2=6,550 P=0,038 16 (%57,1) 7 (%25) 2 (%7,2) 3 (%10,7) x2=4,902 P=0,556 5 (%17,9) 23 (%82,1) x2=1,168 P=0,558 21-39 34 (%60,7) 22 (%39,3) 18 (%32,1) 38 (%67,9) 36 (%64,3) 9 (%16,1) 4 (%7,1) 7 (%12,5) 16 (%28,6) 40 (%71,4) >40 12 (%46,2) 14 (%53,8) 7 (%26,9) 19 (%73,1) 15 (%57,7) 2 (%7,7) 3 (%11,5) 6 (%23,1) 7 (%26,9) 19 (%73,1) Histololojik grade I 19 (%79,2) 5 (%20,8) X2=7,698 P=0,021 13 (%54,2) 11 (%45,8) X2=3,622 P=0,163 19 (%79,2) 3 (%12,5) 2 (%8,3) 0 X2=7,378 P=0,287 1 (%4,2) 23 (%95,8) X2=8,778 P=0,012 II 33 (%51,6) 31 (%48,4) 21 (%32,8) 43 (%67,2) 34 (%53,1) 12 (%18,8) 6 (%9,4) 12 (%18,8) 22 (%34,4) 42 (%65,6) III 10 (%41,7) 14 (%58,3) 8 (%33,3) 16 (%66,7) 15 (%62,5) 4 (%16,7) 1 (%4,2) 4 (%16,7) 5 (%20,8) 19 (%79,2)

Aksilla (aksiller disseksiyon yapılmış 65 olgu üzerinden)

Pozitif 31 (%62) 19 (%38) X2=2,278 P=0,131 19 (%38) 31 (%62) X2=0,020 P=0889 23 (%46) 11 (%22) 5 (%10) 11 (%22) X2=0,704 P=0,872 20 (%40) 30 (%60) P=0,025 Negatif 6 (%40) 9 (%60) 6 (%40) 9 (%60) 8 (%53,3) 3 (%20) 2 (%13,3) 2 (%13,3) 1 (%6,7) 14 (%93,3)

(16)

Çizelge 6. Genel çalışma grubu klinikopatolojik karakteristikleri ve primer tümör dokusu biyolojik özellikleri karşılaştırması

Genel çalışma grubu klinikopatolojik karakteristikleri

Primer tümör dokusu biyolojik karakteristikleri

p53 + p53- İstatistik _{Fas +} _Fas- _İstatistik _FasL+ _FasL- _İstatistik _{Casp-3 +} _{Casp-3 -} _İstatistik _Bcl-2+ _Bcl-2- _İstatistik _SikD1+ _SikD1- _İstatitik

Ortalama yaş 53,62 57,35 t=1,353 P=0,179 60,78 54,53 t=2,244 P=0,027 57,80 55,42 t=0,916 P=0,362 56,54 56,59 t=0,021 P=0,984 56,42 56,34 t=0,030 P=0,976 56,1 56,68 t=0,236 P=0,814

Eşik yaş değerine göre dağılım

<50 12(%30) 28(%70) X2_=0,428 P=0,513 7(%20) 28(%80) X2_=3,964 P=0,046 15(%42) 21(%58) X2_=0,339 P=0,560 14(%38) 23(%62) X2_=0,215 P=0,643 13(%33) 27(%67) X2_=0,001 P=0,969 23(%58) 17(%42) X2_=0,221 P=0,638 >50 17(%24) 53(%76) 25(%40) 38(%60) 31(%48) 34(%52) 23(%33) 46(%67) 23(%33) 47(%67) 37(%53) 33(%47) Ortalama tümör boyutu (mm) 35,81 30,54 t=1,236 P=0,219 37,31 28,29 t=2,274 P=0,025 32,91 29,77 t=0,846 P=0,400 34,44 31,19 t=0,815 P=0,417 28,73 33,41 t=1,205 P=0,231 29,82 34,26 t=1,205 P=0,231

Primer tümör boyut aralığı

<20 6(%22) 22(%53) X2_=1,864 P=0,394 7(%22) 19(%29) X2_=2,188 P=0,335 14(%31) 12(%21) X2_=3,424 P=0,181 8(%22) 18(%26) X2_=2,293 P=0,318 11(%30) 17(%23) X2_=0,552 P=0,759 19(%32) 9(%18) X2_=3,593 P=0,166 21-39 12(%44) 44(%53) 15(%47) 35(%53) 19(%42) 34(%61) 16(%44) 38(%54) 18(%49) 38(%52) 30(%50) 26(%52) >40 9(%33) 17(%21) 10(%31) 12(%18) 12(%27) 10(%18) 12(%33) 14(%20) 8(%22) 18(%25) 11(%18) 15(%30) Histololojik grade I 4(%17) 20(%83) X2=1,365 P=0,505 7(%37) 12(%63) X2=0,158 P=0,924 9(%45) 11(%55) X2=0,219 P=0,896 9(%43) 12(%57) X2=2,944 P=0,230 8(%33) 16(%67) X2=0,013 P=0,993 15(%63) 9(%38) X2=1,347 P=0,510 II 18(%28) 46(%72) 19(%32) 40(%68) 27(%44) 34(%56) 18(%29) 45(%71) 22(%34) 42(%66) 35(%55) 29(%45) III 7(%29) 17(%71) 7(%32) 15(%68) 11(%50) 11(%50) 11(%46) 13(%54) 8(%33) 16(67) 11(%46) 13(%54)

Aksilla (aksiller disseksiyon yapılmış 65 olgu üzerinden)

Pozitif 17(%34) 33(%66) X2_=0,002 P=0,962 16(%37) 27(%63) P=0,752 24(%53) 21(%47) X2_=0,062 P=0,803 22(%45) 27(%55) X2_=0,112 P=0,738 15(%30) 35(%70) P=0,317 25(%50) 25(%50) x2_=0,051 P=0,821 Negatif 5(%34) 10(%67) 4(%31) 9(%70) 8(%57) 6(%43) 6(%40) 9(%60) 2(%13) 13(%87) 8(%53) 7(%47)

(17)

Çizelge 7. Aksiller lenf düğümü pozitif olguların klinikopatolojik karakteristikleri ile primer tümör biyolojik özelliklerinin karşılaştırması.

Aksillası pozitif olguların klinikopatolojik karakteristikleri

Aksillası pozitif olguların primer tümör biyolojik karakteristikleri ÖR+ ÖR- İstatistik _PR+ _PR- İstatistik _{Her-2/neu ekspresyonu}

0 1 2 3

İstatistik FISH + FISH- İstatistik

Ortalama yaş 57,81 54,37 t=1,135 P=0,262 52,68 58,84 t=2,095 P=0,041 57,22 55,73 53,80 57 F=0,168 P=0,918 56,05 56,80 t=0,247 P=0,806

Yaş (eşik değer)

<50 9(%60) 6(%40) x2=0,036 P=0,849 9(%60) 6(%40) x2=4,402 P=0,036 8(%54) 3(%20) 2(%13) 2(%13) x2=1,259 P=0,739 4(%27) 11(%73) x2=1,587 P=0,208 >50 22(%63) 13(%37) 10(%29) 25(%71) 15(%43) 8(%23) 3(%8) 9(%26) 16(%46) 19(%54) Ortalama tümör boyutu (mm) 37,03 39,26 t=0,361 P=0,720 34,47 39,97 t=0,894 P=0,376 41 28,73 32,60 42,91 F=1,191 P=0,324 37,20 38,33 t=0,185 P=0,854

Primer tümör boyut aralığı (mm)

<20 2(%33) 4(%67) x2=5,651 P=0,059 2(%33) 4(%67) x2=1,588 P=0,452 0 3(%50) 1(%10) 2(%40) X2=7,861 P=0,248 3(%50) 3(%50) x2=0,285 P=0,867 21-39 20(%77) 6(%23) 12(%46) 14(%54) 14(%54) 6(%23) 2(%8) 4(%15) 10(%38) 16(%62) >40 9(%60) 6(%40) 5(%28) 13(%72) 9(%50) 2(%11) 2(%11) 5(%28) 7(%39) 11(%61)

Primer tümör histololojik grade

I 10(%91) 1(%9) x2=5,442 P=0,066 7(%64) 4(%36) x2=3,967 P=0,138 8(%73) 2(%18) 1(%9) 0 x2_=7,707 P=0,260 1(%9) 10(%91) x2_=9,036 P=0,011 II 17(%57) 13(%43) 9(%30) 21(%70) 10(%33) 7(%24) 3(%10) 10(%33) 17(%57) 13(%43) III 4(%44) 5(%56) 3(%33) 6(%67) 5(%56) 2(%22) 1(%11) 1(%11) 2(%22) 7(%78)

Pozitif lenf düğümü sayısı

1-3 arası 10(%59) 7(%41) x2=0,110 P=0,740 8(%47) 9(%53) x2=0,897 P=0,344 8(%47) 6(%35) 1(%6) 2(%12) x2=3,379 P=0,291 6(%35) 11(%65) x2=0,238 P=0,626 4 ve üzeri 21(%64) 12(%36) 11(%33) 22(%67) 15(%46) 5(%15) 4(%12) 9(%27) 14(%42) 19(%58)

(18)

Çizelge 8. Aksiller lenf düğümü pozitif olguların klinikopatolojik karakteristikleri ile primer tümör biyolojik özelliklerinin karşılaştırması.

Aksillası pozitif olguların klinikopatolojik karakteristikleri

Aksillası pozitif olguların primer tümör biyolojik karakteristikleri

p53+ p53- İstatistik Fas+ Fas- İstatistik FasL+ FasL- İstatistik Kasp3+ Kasp3- İstatistik Bcl-2+ Bcl-2- İstatistik SiklinD1+ SiklinD1- İstatistik

<50 6(%40) 9(%60) x2=0,344 P=0,558 3(%23) 10(%77) x2=1,593 P=0,207 8(%62) 5(%38) x2=0,495 P=0,482 6(%43) 8(%57) x2=0,033 P=0,856 3(%20) 12(%80) P=0,502 8(%53) 7(%47) x2=0,095 P=0,758 >50 11(%31) 24(%69) 13(%43) 17(%57) 16(%50) 16(%50) 16(%46) 19(%54) 12(%34) 23(%66) 17(%49) 18(%51) Ortalama tümör boyutu (mm) 39,29 37,15 t=0,338 P=0,737 39,88 34,22 t=0,882 P=0,383 36,04 36,14 t=0,017 P=0,987 37,77 38,26 t=0,079 P=0,937 37 38,26 t=0,192 P=0,849 36,44 39,32 t=0,480 P=0,633 Primer tümör boyut aralığı (mm) <20 3(%50) 3(%50) x2=0,809 P=0,669 1(%17) 5(%83) x2=1,484 P=0,476 4(%67) 2(%33) x2=0,806 P=0,668 2(%33) 4(%67) x2=0,431 P=0,806 1(%17) 5(%83) x2=0,689 P=0,716 3(%50) 3(%50) x2=1,514 P=0,469 21-39 8(%31) 18(%69) 10(%43) 13(%57) 12(%48) 13(%52) 12(%48) 13(%52) 8(%31) 18(%69) 15(%58) 11(%42) >40 6(%33) 12(%67) 5(%36) 9(%64) 8(%57) 6(%43) 8(%44) 10(%56) 6(%33) 12(%67) 7(%39) 11(%61) Primer tümör histololojik grade I 3(%27) 8(%73) x2_=1,565 P=0,457 4(%40) 6(%60) x2_=0,274 P=0,872 5(%50) 5(%50) x2_=0,086 P=0,958 7(%70) 3(%30) x2_=4,582 P=0,101 3(%27) 8(%73) x2_=3,473 P=0,176 7(%64) 4(%36) x2_=1,063 P=0,588 II 10(%33) 20(%67) 10(%38) 16(%62) 15(%54) 13(%46) 10(%33) 20(%67) 7(%23) 23(%77) 14(%47) 16(%53) III 4(% 5 2(%29) 5(%71) 4(%57) 3(%43) 5(%56) 4(%44) 5(%56) 4(%44) 4(%44) 5(%56) Pozitif lenf düğümü sayısı 1-3 arası 6(%35) 11(%65) x2_=0,019 P=0,890 3(%20) 12(%80) x2_=2,920 P=0,087 9(%56) 7(%44) x2_=0,085 P=0,771 12(%71) 5(%29) x2_=6,944 P=0,008 7(%41) 10(%59) x2_=1,532 P=0,216 9(%53) 8(%47) x2_=0,089 P=0,765 4 ve üzeri 11(%33) 22(%67) 13(%46) 15(%54) 15(%52) 14(%48) 10(%31) 22(%69) 8(%24) 25(%76) 16(%48) 17(%52)

(19)

Çizelge 9. Genel çalışma grubu primer tümör biyolojik özelliklerinin karşılaştırması.

Genel çalışma grubu primer tümör biyolojik

özellikleri

PR+ PR- İstatistik HER-2/neu ekspresyonu

0 1+ 2+ 3+

İstatistik FISH+ FISH- İstatistik p53+ p53- İstatistik

ÖR+ 35(%57) 27(%43) x2_=21,282 P=0,0001 42(%68) 10(%16) 48(%6) 6(%10) x2_=3,685 P=0,298 11(%18) 51(%82) x2_=3,902 P=0,048 15(%24) 47(%76) x2_=0,209 P=0,648 ÖR- 7(%14) 43(%86) 26(%52) 9(%18) 5(%10) 10(%20) 17(%34) 33(%66) 14(%28) 36(%72) PR+ 28(%67) 8(%19) 2(%5) 4(%9) x2=2,527 P=0,470 7(%17) 35(%83) x2=2,489 P=0,115 10(%24) 32(%76) x2=0,152 P=0,697 PR- 40(%57) 11(%16) 7(%10) 12(%17) 21(%30) 49(%70) 19(%27) 51(%73) HER-2/neu ekspres. 0 2(%3) 66(%97) x2=66,331 P=0,0001 12(%18) 56(%82) x2=6,515 P=0,089 1+ 5(%26) 14(%74) 7(%37) 12(%63) 2+ 6(%67) 3(%33) 3(%33) 6(%67) 3+ 15(%94) 1(%6) 7(%44) 9(%56) FISH+ 10(%36) 18(%64) x2=1,877 P=0,171 FISH- 19(%23) 65(%77)

(20)

Genel çalışma grubu primer tümör biyolojik

özelikleri

Fas+ Fas- İstatistik FasL+ FasL- İstatistik Kasp3+ Kasp3- İstatistik Bcl2+ Bcl2- İstatistik siklinD1+ siklinD1- İstatistik

ÖR Pozitif 20(%38) 33(%62) x2=1,144 P=0,285 32(%58) 23(%42) x2=7,494 P=0,006 24(%41) 34(%59) x2=2,108 P=0,147 21(%34) 41(%66) x2=0,00 P=0,989 44(%71) 18(%29) x2=15,252 P=0,0001 Negatif 13(%28) 34(%72) 15(%31) 33(%69) 14(%28) 36(%72) 17(%34) 33(%66) 17(%34) 33(%66) PR Pozitif 9(%26) 26(%74) x2_=1,293 P=0,256 19(%51) 18(%49) x2_=0,762 P=0,383 18(%46) 21(%54) x2_=3,220 P=0,073 14(%34) 28(%66) x2_=0,011 P=0,918 27(%64) 15(%36) x2_=2,614 P=0,106 Negatif 24(%37) 41(%63) 28(%42) 38(%58) 20(%29) 49(%71) 24(%33) 46(%67) 34(%49) 36(%51) HER-2/neu 0 21(%33) 42(%67) x2_=0,439 P=0,932 28(%44) 36(%56) x2_=9,030 P=0,029 21(%32) 44(%68) x2_=2,669 P=0,446 24(%35) 44(%65) x2_=0,156 P=0,984 36(%53) 32(%47) x2_=0,179 P=0,981 1+ 5(%29) 12(%71) 13(%72) 5(%28) 9(%50) 9(%50) 6(%32) 13(%68) 11(%58) 8(%42) 2+ 3(%43) 4(%57) 1(%12) 7(%88) 2(%22) 7(%78) 3(%33) 6(%67) 5(%56) 4(%44) 3+ 4(%31) 9(%70) 5(%38) 8(%62) 6(%37) 10(%63) 5(%31) 11(%69) 9(%56) 7(%44) FISH Pozitif 6(%26) 17(%74) x2=0,646 P=0,422 8(%32) 17(%68) x2=2,472 P=0,116 9(%32) 19(%68) x2=0,153 P=0,695 8(%29) 20(%71) x2=0,478 P=0,489 16(%57) 12(%43) x2=0,108 P=0,742 Negatif 27(%35) 50(%65) 39(%50) 39(%50) 29(%36) 51(%64) 30(%36) 54(%64) 45(%54) 39(%46) p53 Pozitif 8(%28) 21(%72) x20,541 P=0,462 15(%52) 14(%48) x2=0,604 P=0,437 11(%38) 18(%62) x2=0,131 P=0,717 7(%24) 22(%76) x2=1,673 P=0,196 15(%52) 14(%48) x2=0,118 P=0,731 Negatif 25(%35) 46(%65) 32(%43) 42(%57) 27(%34) 52(%66) 31(%37) 52(%63) 46(%55) 37(%45)

(21)

(22)

Genel çalışma grubu primer tümör biyolojik özellikleri

FasL+ FasL- İstatistik Casp3+ Casp3- İstatistik Bcl-2+ Bcl-2- İstatistik SiklinD1+ SiklinD1- İstatistik

Fas + 23(%70) 10(%30) x2_=12,138 P=0,0001 16(%48) 17(%52) x2_=5,342 P=0,021 11(%33) 22(%64) x2_=0,060 P=0,800 32(%48) 35(%52) x2_=3,181 P=0,074 Fas- 22(%33) 45(%67) 17(%25) 50(%75) 24(%36) 43(%64) 22(%67) 11(%33) FasL+ 23(%49) 24(%51) x2=8,619 P=0,003 17(%36) 30(%64) x2=0,185 P=0,667 29(%62) 18(%38) x2=2,396 P=0,122 FasL- 12(%21) 48(%79) 18(%32) 38(%68) 26(%46) 30(%54) Kasp3+ 13(%34) 25(%66) x2₌ P=0994 24(%63) 14(%37) x2_=2,108 P=0,147 Kasp3- 24(%34) 46(%66) 34(%49) 36(%51) Bcl-2+ 27(%71) 11(%29) x2=6,381 P=0,012 Bcl-2- 34(%46) 40(%54)

(23)

Çizelge 12. Aksiller lenf düğümü pozitif olguların primer tümör biyolojik özelliklerinin karşılaştırması.

Aksillası pozitif olguların primer

tümör biyolojik özellikleri

0 1+ 2+ 3+

İstatistik FISH+ FISH- İstatistik p53+ p53- İstatistik

ÖR + 16(%52) 15(%48) x2_=6,417 P=0,0011 18 (%58) 5 (%16) 3 (%10) 5 (%16) x2_=5,146 P=0,161 9 (%29) 22 (%71) x2_=4,089 P=0,043 10(%32) 21(%68) x2_=0,110 P=0,740 ÖR- 3(%16) 16(%84) 5 (%26) 6 (%32) 2 (%10) 6 (%32) 11 (%58) 8 (%42) 7(%37) 12(%63) PR+ 9 (%47) 4 (%21) 2 (%11) 4 (%21) x2=0,046 P=0,997 7 (%47) 12 (%53) x2=0,127 P=0,721 6 (%32) 13 (%68) x2=0,080 P=0,777 PR- 14 (%45) 7 (%23) 3 (%9) 7 (%23) 13 (%42) 18 (%58) 11 (%35) 20 (%65) HER-2/neu ekspres. 0 0 23(%100) x2=35,303 P=0,0001 8 (%35) 15 (%65) x2=1,308 P=0,727 1+ 5 (%45) 6 (%55) 3 (%27) 8 (%72) 2+ 4 (%80) 1 (%20) 1 (%20) 4 (%80) 3+ 11(%100) 0 5 (%45) 6 (%55) FISH+ 7 (%35) 13 (%65) x2=0,015 P=0,903 FISH- 10 (%33) 20 (%67)

(24)

Çizelge 13. Aksiller lenf düğümü pozitif olguların primer tümör biyolojik özelliklerinin karşılaştırması.

tümör biyolojik özelikleri

Fas+ Fas- İstatistik FasL+ FasL- İstatistik Kasp3+ Kasp3- İstatistik Bcl2+ Bcl2- İstatistik SiklinD1+ SiklinD1- İstatistik

ER Pozitif 11(%41) 16(%59) x2=0,387 P=0,534 17(%61) 11(%39) x2=1,622 P=0,203 15(%50) 15(%50) x2=0,814 P=0,367 10(%32) 21(%68) x2=0,198 P=0,656 20(%65) 11(%35) x2=6,876 P=0,009 Negatif 5(%31) 11(%69) 7(%41) 10(%59) 7(%37) 12(%63) 5(%26) 14(%74) 5(%26) 14(%74) PR Pozitif 4(%25) 12(%75) x2_=1,626 P=0,202 8(%47) 9(%53) x2_=0,432 P=0,511 9(%47) 10(%53) x2_=0,077 P=0,782 2(%10) 17(%90) x2_=5,534 P=0,019 11(%58) 8(%42) x2_=0,764 P=0,382 Negatif 12(%44) 15(%56) 16(%57) 12(43) 13(%43) 17(%57) 13(%42) 18(%58) 14(%45) 17(%55) HER-2/NEU 0 10(%48) 11(%52) x2_=7,098 P=0,096 13(%62) 8(%38) x2_=4,127 P=0,248 11(%50) 11(%50) x2_=0,605 P=0,895 7(%30) 16(%70) x2_=0,491 P=0,921 11(%48) 12(%52) x2_=0,425 P=0,935 1+ 1(%10) 98(%90) 7(%64) 4(%36) 5(%45) 6(%55) 4(%36) 7(%64) 5(%45) 6(%55) 2+ 3(%75) 1(%25) 1(%20) 4(%80) 2(%40) 3(%60) 1(%20) 4(%80) 3(%60) 2(%40) 3+ 2(%25) 6(%75) 3(%37) 5(%63) 4(%36) 7(%64) 3(%27) 8(%73) 6(%55) 5(%45) FISH Pozitif 5(%33) 10(%67) x2=0,148 P=0,700 7(%41) 10(%59) x2=1,622 P=0,203 7(%35) 13(%65) x2=1,338 P=0,247 5(%25) 15(%75) x2=0,397 P=0,529 12(%60) 8(%40) x2=1,333 P=0,248 Negatif 11(%39) 17(%61) 17(%61) 11(%39) 15(%52) 14(%48) 10(%33) 20(%67) 13(%43) 17(%57) p53 Pozitif 5(%29) 12(%71) x2=0,732 P=0,392 10(%59) 7(%41) x2=0,331 P=0,565 7(%41) 10(%59) x2=0,146 P=0,703 5(%29) 12(%71) x2=0,004 P=0,948 10(%59) 7(%41) x2=0,802 P=0,370 Negatif 11(%42) 15(%58) 14(%50) 14(%50) 15(%47) 17(%53) 10(%30) 23(%70) 15(%45) 18(%55)

(25)

(26)

Çizelge 14. Aksiller lenf düğümü pozitif olguların primer tümör biyolojik özelliklerinin karşılaştırması. Aksillası pozitif olguların

primer tümör biyolojik özellikleri

FasL+ FasL- İstatistik Kasp3+ Kasp3- İstatistik Bcl-2+ Bcl-2- İstatistik Siklin D1+ SiklinD1- İstatistik

Fas + 11(%69) 5(%31) x2=2,386 P=0,122 8(%50) 8(%50) x2=0,694 P=0,405 7(%44) 9(%56) x2=1,454 P=0,228 10(%63) 6(%37) x2=1,904 P=0,168 Fas- 12(%44) 15(%56) 10(%37) 17(%63) 7(%26) 20(%74) 11(%41) 16(%59) FasL+ 12(%50) 12(%50) x2_=1,275 P=0,259 10(%42) 14(%58) x2_=2,674 P=0,102 13(%54) 11(%46) x2=0,573 P=0,449 FasL- 7(%33) 14(%67) 4(%19) 17(%81) 9(%43) 12(%57) Kasp3+ 8(%36) 14(%64) x2=0,622 P=0,430 14(%64) 8(%36) x2=3,432 P=0,064 Kasp3- 7(%26) 20(%74) 10(%37) 17(%63) Bcl-2+ 10(%67) 5(%33) x2_=2,381 P=0,123 Bcl-2- 15(%43) 20(%57)

(27)

klinikopatolojik ve primer tümör karakteristikleri

Metastatik lenf düğümü tümör odağı biyolojik karakteristikleri

p53+ p53- İstatistik Fas+ Fas- İstatistik FasL+ FasL- İstatistik Casp3+ Casp3- İstatistik Bcl-2+ Bcl-2- İstatistik SikD1+ SikD1- İstatistik

<50 3(%20) 12(%80) x2_=0,009 P=0,924 2(%15) 11(%85) x2_=0,217 P=0,641 3(%23) 10(%77) x2_=8,922 P=0,003 9(%64) 5(%36) x2_=0,647 P=0,421 7(%47) 8(%53) x2_=0,257 P=0,613 6(%40) 9(%60) x2_=0,299 P=0,584 >50 7(%21) 26(%79) 3(%10) 26(%90) 21(%72) 8(%28) 25(%76) 8(%24) 18(%55) 15(%45) 16(%48) 17(%52) Ortalama tümör boyutu (mm) 45,1 36,39 t=1,149 P=0,257 45,40 35,46 t=1,023 P=0,312 32,04 41,94 t=1,579 P=0,122 38,06 39,23 t=0,165 P=0,870 38,88 37,48 t=0,224 P=0,823 38,95 37,58 t=0,220 P=0,827

Primer tümör boyut aralığı (mm)

<20 2(%33) 4(%67) x2_=2,105 P=0,349 1(%17) 5(%83) x2_=0,371 P=0,830 3(%50) 3(%50) x2_=1,378 P=0,502 4(%67) 2(%33) x2_=0,125 P=0,939 3(%50) 3(%50) x2_=0,083 P=0,959 3(%50) 3(%50) x2_=0,056 P=0,972 21-39 3(%12) 21(%88) 2(%9) 20(%91) 15(%65) 8(%35) 17(%74) 6(%26) 13(%54) 11(%46) 11(%46) 13(%54) >40 5(%28) 13(%72) 2(%14) 12(%86) 6(%46) 7(%54) 13(%72) 5(%28) 9(%50) 9(%50) 8(%44) 10(%56) Histololojik grade I 1(%10) 9(%90) x2=1,565 P=0,457 1(%11) 8(%89) x2=0,047 P=0,977 6(%67) 3(%33) x2=0,449 P=0,799 7(%78) 2(%22) x2=0,278 P=0,870 6(%60) 4(%40) x2=0,463 P=0,793 4(%40) 6(%60) x2=0,214 P=0,899 II 6(%21) 23(%79) 3(%11) 23(%89) 14(%54) 12(%46) 21(%72) 8(%28) 14(%48) 15(%52) 14(%48) 15(%52) III 3(%33) 6(%67) 1(%14) 6(%86) 4(%57) 3(%43) 6(%67) 3(%33) 5(%56) 4(%44) 4(%44) 5(%56)

Pozitif lenf düğümü sayısı

1-3 arası 2(%13) 13(%87) x2=0,744 P=0,388 1(%8) 12(%92) x2=0,319 P=0,572 9(%64) 5(%36) x2=0,437 P=0,508 10(%67) 5(%33) x2=0,354 P=0,552 8(%53) 7(%47) x2=0,014 P=0,907 6(%40) 9(%60) x2=0,299 P=0,584 4 ve üzeri 8(%24) 25(%76) 4(%14) 25(%86) 15(%54) 13(%46) 24(%75) 8(%25) 17(%52) 16(%48) 16(%48) 17(%52) ÖR Pozitif 6(%21) 23(%79) P=1 2(%8) 23(%92) P=0,379 17(%68) 8(%32) x2=2,973 P=0,085 20(%71) 8(%29) x2=0,029 P=0,865 19(%66) 10(%44) x2=5,298 P=0,021 16(%55) 13(%45) x2=2,574 P=0,109 Negatif 4 (%21) 15(%79) 3(%18) 14(%82) 7(%41) 10(%59) 14(%74) 5(%26) 6(%32) 13(%68) 6(%32) 13(%68) PR Pozitif 2(%11) 17(%89) P=0,276 1(%6) 16(%94) P=0,632 10(%59) 7(%41) x2=0538, P=0,463 13(%68) 6(%32) x2=0,245 P=0,621 8(%42) 11(%58) x2=1,255 P=0,263 9(%47) 10(%53) x2=0,030 P=0,863 Negatif 8(%28) 21(%72) 4(%16) 21(%84) 14(%56) 11(%44) 21(%75) 78%25) 17(%59) 12(%41) 13(%45) 16(%55) Her-2/neu ekspresyonu 0 7(%33) 14(%67) x2_=6,477 P=0,091 3(%16) 16(%84) x2_=2,110 P=0,550 10(%53) 9(%47) x2_=1,035 P=0,793 15(75) 5(%25) 2_=3,724 P=0,293 14(%67) 7(%33) x2_=10,650 P=0,014 9(%43) 12(%57) x2_=2,092 P=0,554 1+ 0 11(%100) 0 11(%100) 7(%64) 4(%36) 8(%73) 3(%27) 7(%64) 4(%36) 6(%55) 5(%45) 2+ 0 5(%100) 1(%20) 4(%80) 3(%75) 1(%25) 5(%100) 0 3(%60) 2(%40) 1(%20) 4(%80) 3+ 3(%27) 8(%73) 1(%14) 6(%86) 4(%50) 4(%50) 6(%55) 5(%45) 1(%9) 10(%91) 6(%55) 5(%45)

Her-2/neu gen amplifikasyonu

Pozitif 3(%15) 17(%85) x2=0,707 P=0,400 2(%12) 14(%88) P=1 9(%56) 7(%44) x2=0,008 P=0,927 14(%70) 6(%30) x2=0,095 P=0,758 7(%35) 13(%65) x2=4,009 P=0,045 10(%50) 10(%50) x2=0,240 P=0,624 Negatif 7(%15) 21(%75) 3(%11) 23(%89) 15(%58) 11(%42) 20(%74) 7(%26) 18(%64) 10(%36) 12(%43) 16(%57)

(28)

(29)

Çizelge 16. Aksiller lenf düğümü pozitif olgularda klinikopatolojik karakteristikler, primer tümör biyolojik özellikleri ile metastatik odak biyolojik özelliklerinin karşılaştırması.

Aksillası pozitif olguların klinikopatolojik ve

primer tümör karakteristikleri

ÖR+ ÖR- İstatistik _PR+ _PR- İstatistik _{Her-2/neu ekspresyonu}

0 1 2 3 İstatistik Ortalama yaş 58,86 54,42 t=1,478 P=0,146 56 56,61 t=0,173 P=0,864 57,59 50,86 60,75 56 F=0,988 P=0,407

<50 4(%27) 11(%73) x2_=3,228 P=0,072 4(%27) 11(%73) x2=0,032 P=0,857 9(%64) 4(%29) 0 1(%7) x2=5,027 P=0,170 >50 18(%55) 15(%45) 8(%24) 25(%76) 20(%61) 3(%9,1) 4(%12) 6(%18) Ortalama tümör boyutu (mm) 40,27 36,46 t=0,611 P=0,544 39,83 37,67 t=0.301 P=0,765 37,83 44,43 35 37,43 F=0,216 P=0,885 Primer tümör boyut aralığı (mm) <20 0 6(%22) x2_=6,601 P=0,037 1(%8) 5(%14) x2_=0,519 P=0,722 3(%10) 0 0 3(%43) X2_=9,179 P=0,164 21-39 14(%64) 10(%39) 7(%59) 17(%47) 15(52) 4(%57) 3(%75) 1(%14) >40 8(%36) 10(%39) 4(%33) 14(%39) 11(%38) 3(%43) 1(%25) 3(%43) Histololojik grade I 4(%40) 6(%60) x2_=0,214 P=0,899 3(%30) 7(%70) x2_=0,182 P=0,913 8(%89) 0 0 1(%11) x2_=7,146 P=0,308 II 14(%48) 15(%52) 7(%24) 22(%76) 14(%48) 6(%21) 4(%14) 5(%17) III 4(%44) 5(%56) 2(%22) 7(%78) 7(%78) 1(%11) 0 1(%11) Pozitif lenf düğümü sayısı 1-3 arası 5(%33) 10(%67) x2_=1,373 P=0,241 6(%40) 9(%60) x2_=2,618 P=0,106 12(%80) 0 1(%7) 2(%13) x2=4,601 P=0,203 4 ve üzeri 17(%52) 16(%48) 6(%18) 27(%82) 17(%53) 7(%22) 3(%9) 5(%16) ÖR Pozitif 19(%66) 10(%44) x2_=11,434 P=0,001 9(%31) 20(%69) P=0,316 22(%79) 3(%11) 2(%7) 1(%3) x2=10,121 P=0,018 Negatif 3(%16) 16(%84) 3(%16) 16(%84) 7(%37) 4(%21) 2(%10) 6(%32) PR Pozitif 9(%53) 10(%47) x2=0,030 P=0,863 6(%32) 13(%68) P=0,501 14(%74) 3(%16) 1(%5) 1(%5) x2=3,141 P=0,370 Negatif 13(%45) 16(%55) 6(%21) 23(%79) 15(%54) 4(%14) 3(%11) 6(%21) Her-2/neu ekspresyonu 0 13(%62) 8(%38) x2_=6,374 P=0,095 6(%29) 15(%71) x2=5,167 P=0,160 17(%85) 3(%15) 0 0 x2=32,685 P=0,0001 1+ 4(%36) 7(%64) 4(%36) 7(%64) 9(%82) 1(%9) 1(%9) 0 2+ 3(%60) 2(%40) 2(%40) 3(%60) 3(%60) 1(%20) 0 1(%20) 3+ 2(%18) 9(%82) 0 11(%100) 0 2(%18) 3(%27) 6(%55) Her-2/neu gen amplifikasyonu Pozitif 7(%35) 13(%65) x2_=1,621 P=0,203 4(%20) 16(%80) x2=0.457 P=0,409 6(%30) 4(%20) 3(%15) 7(%35) x2=17.453 P=0,001 Negatif 15(%54) 13(%46) 8(%29) 20(%71) 23(%85) 3(%11) 1(%4) 0

(30)

tümör biyolojik karakteristikleri

ÖR + ÖR- İstatistik PR+ PR- İstatistik Her-2/neu ekspresyonu skoru

0 1+ 2+ 3+ İstatistik p53+ p53- İstatistik p53 Pozitif 4(%25) 12(%75) x2=4,196 P=0,041 2(%12) 14(%88) P=0,289 7(%44) 4(%25) 2(%12) 3(%19) x2=3,626 P=0,305 9(%56) 7(%44) x2=18,253 P=0,0001 Negatif 18(%56) 14(%44) 10(%31) 22(%69) 22(%71) 3(%10) 2(%6) 4(%13) 1(%3) 31(%97) Fas Pozitif 8(%53) 7(%47) x2=0,854 P=0,355 4(%27) 11(%73) P=0,701 8(%57) 4(%29) 1(%7) 1(%7) x2=3,634 P=0,304 4(%27) 11(%63) P=1 Negatif 10(%38) 16(%62) 5(%19) 21(%81) 17(%65) 2(%8) 2(%8) 5(%19) 6(%23) 20(%77) FasL Pozitif 10(%45) 12(%55) x2=0,020 P=0,887 7(%32) 15(%68) x2=0,920 P=0,337 15(%68) 5(%22) 1(%5) 1(%5) x2=5,918 P=0,118 7(%32) 15(%68) P=0,281 Negatif 10(%48) 11(%52) 4(%19) 17(%81) 12(%60) 1(%5) 2(%10) 5(%25) 3(%14) 18(%86) Kaspaz-3 Pozitif 7(%35) 13(%65) x2=1,320 P=0,251 5(%25) 15(%75) x2=0,005 P=0,943 13(%68) 3(%16) 2(%10) 1(%16) x2=2,543 P=0,468 4(%20) 16(%80) P=1 Negatif 14(%52) 13(%48) 7(%26) 20(%74) 15(%56) 4(%15) 2(%7) 6(%22) 6(%22) 21(%78) Bcl-2 Pozitif 6(%46) 7(%54) x2=0,001 P=0,978 3(%23) 10(%77) P=1 9(%75) 1(%8) 0 2(%17) x2=2,333 P=0,506 2(%15) 11(%85) P=706 Negatif 16(%46) 19(%54) 9(%26) 26(%74) 20(%57) 6(%17) 4(%12) 5(%14) 8(%23) 27(%77) SiklinD1 Pozitif 11(%48) 12(%52) x2=0,071 P=0,790 5(%22) 18(%78) x2=0,250 P=0,617 14(%64) 3(%13,5) 2(%9) 3(%13,5) x2=0,129 P=0,988 5(%22) 18(%78) P=1 Negatif 11(%44) 14(%56) 7(%28) 18(%72) 15(%60) 4(%16) 2(%8) 4(%16) 5(%20) 20(%80)

(31)

Çizelge 18. Aksiller lenf düğümü pozitif olgularda primer tümör biyolojik özellikleri ile metastatik odak biyolojik özelliklerinin karşılaştırması. Aksillası pozitif olguların primer tümör biyolojik karakteristikleri

Fas + Fas - İstatistik FasL+ FasL- İstatistik Kasp-3+ Kasp-3 - İstatistik Bcl-2 + Bcl-2 - İstatistik SiklinD1 + SiklinD1 - İstatistik p53 Pozitif 2(%13) 13(%87) P=1 8(%50) 8(%50) x2=0,538 P=0,463 11(%69) 5(%31) P=0,739 10(%63) 6(%37) x2=1,043 P=0,307 8(%50) 8(%50) x2=0,168 P=0,682 Negatif 3(%11) 24(%89) 16(%62) 10(%38) 23(%74) 8(%26) 15(%47) 17(%53) 14(%44) 18(%56) Fas Pozitif 2(%13) 13(%87) P=1 9(%60) 6(%40) x2_=0,061 P=0,804 12(%80) 3(%20) P=0,720 10(%67) 5(%33) x2_=0,644 P=0,422 7(%47) 8(%53) x2_=0,042 P=0,837 Negatif 3(%12) 22(%88) 14(%56) 11(%44) 19(%73) 7(%27) 14(%54) 12(%46) 13(%50) 13(%50) FasL Pozitif 1(%5) 21(%95) P=0,174 14(%64) 8(%36) x2=0,795 P=0,372 15(%68) 7(%32) P=0,281 13(%59) 9(%41) x2=0,196 P=0,658 11(%50) 11(%50) x2=0,024 P=0,876 Negatif 4(%20) 16(%80) 10(%50) 10(%50) 18(%86) 3(%14) 11(%52) 10(%48) 10(%48) 11(%52) Kaspaz-3 Pozitif 2(%12) 14(%88) P=1 12(%71) 5(%29) x2=2,108 P=0,147 14(%70) 6(%30) x2=0,095 P=0,758 10(%50) 10(%50) x2=0,142 P=0,706 10(%50) 10(%50) x2=0,142 P=0,706 Negatif 3(%12) 23(%88) 12(%48) 13(%52) 20(%74) 7(%26) 15(%56) 12(%44) 12(%44) 15(%56) Bcl-2 Pozitif 0 12(%100) P=0,298 10(%83) 2(%17) x2=4,706 P=0,030 10(%77) 3(%23) P=1 8(%62) 5(%38) x2=0,639 P=0,424 8(%62) 5(%38) x2=1,771 P=0,183 Negatif 5(%17) 25(%83) 14(%47) 16(%53) 24(%71) 10(%29) 17(%49) 18(%51) 14(%40) 21(%60) SiklinD1 Pozitif 1(%5) 18(%95) P=0,356 11(%55) 9(%45) x2=0,072 P=0,789 18(%82) 4(%18) x2=1,857 P=0,173 13(%57) 10(%43) x2=0,349 P=0,555 17(%74) 6(%26) x2=14,025 P=0,0001 Negatif 4(%17) 19(%83) 13(%59) 9(%41) 16(%64) 9(%36) 12(%48) 13(%52) 5(%20) 20(%80)

(32)

Çizelge 19. Aksiller lenf düğümü pozitif olguların metastatik odak biyolojik özelliklerinin karşılaştırması.

Metastatik lenf düğümü tümör odağı

biyolojik özellikleri

0 1+ 2+ 3+ İstatistik p53+ p53- İstatistik ÖR + 10(%45) 12(%55) x2=9.063 P=0,003 19(%86,5) 1(%4,5) 1(%4,5) 1(%4,5) x2=10,788 P=0,013 4(%18) 18(%82) P=0,735 ÖR- 2(%8) 24(%92) 10(%40) 6(%24) 3(%12) 6(%24) 6(%23) 20(%77) PR+ 11(%92) 1(%8) 0 0 x2=6,582 P=0,086 2(%17) 10(%83) P=1 PR- 18(%52) 6(%17) 4(%11) 7(%20) 8(%22) 28(%78) HER-2/neu ekspres. 0 5(%17) 24(%83) x2=0,760 P=0,859 1+ 2(%29) 5(%71) 2+ 1(%25) 3(%75) 3+ 2(%29) 5(%71)

(33)

Metastatik lenf düğümü tümör odağı biyolojik

özelikleri

Fas+ Fas- İstatistik FasL+ FasL- İstatistik Kasp3+ Kasp3- İstatistik Bcl2+ Bcl2- İstatistik SiklinD1+ SiklinD1- İstatistik

ÖR Pozitif 2(%10) 18(%90) P=1 12(%63) 7(%37) x2=0,513 P=0,474 16(%76) 5(%24) x2=0,281 P=0,598 14(%64) 8(%36) x2=2,172 P=0,141 10(%45) 12(%55) x2=0,002 P=0,961 Negatif 3(%14) 19(%86) 12(%52) 11(%48) 18(%69) 8(%31) 11(%42) 15(%58) 12(%46) 14(%54) PR Pozitif 0 11(%100) P=0,303 6(%55) 5(%45) P=1 8(%67) 4(%33) P=0,713 8(%67) 4(%33) x2=1,363 P=0,243 6(%50) 6(%50) x2=0,112 P=0,738 Negatif 5(%16) 26(%84) 18(%58) 13(%42) 26(%74) 9(%26) 17(%47) 19(%53) 16(%44) 20(%56) HER-2/NEU 0 2(%7) 25(%93) x2=3,472 P=0,324 16(%62) 10(%38) x2=1,225 P=0,747 21(%75) 7(%25) x2=1,080 P=0,782 19(%66) 10(%34) x2=6,346 P=0,096 15(%52) 14(%48) x2=1,953 P=0,582 1+ 1(%17) 5(%83) 3(%50) 3(%50) 5(%71) 2(%29) 2(%29) 5(%71) 2(%29) 5(%71) 2+ 0 2(%100) 1(%33) 2(%67) 2(%50) 2(%50) 1(%25) 3(%75) 1(%25) 3(%75) 3+ 2(%33) 4(%67) 4(%67) 2(%33) 5(%71) 2(%29) 2(%29) 5(%71) 3(%43) 4(%57) p53 Pozitif 1(%11) 8(%89) P=1 4(%40) 6(%60) P=0,281 7(%70) 3(%30) P=1 6(%60) 4(%40) P=0,727 6(%60) 4(%40) P=0,478 Negatif 4(%12) 29(%88) 20(%63) 12(%37) 27(%73) 10(%27) 19(%50) 19(%50) 16(%42) 22(%58)

(34)

Metastatik lenf düğümü tümör odağı biyolojik

özellikleri

FasL+ FasL- İstatistik Kasp3+ Kasp3- İstatistik Bcl-2+ Bcl-2- İstatistik SiklinD1+ SiklinD1- İstatistik

Fas + 2(%40) 3(%60) P=0,633 4(%80) 1(%20) P=1 4(%80) 1(%20) P=0,371 1(%20) 4(%80) P=0,346 Fas- 22(%61) 14(%39) 29(%78) 8(%22) 20(%54) 17(%46) 19(%51) 18(%49) FasL+ 20(%83) 4(%17) P=0,281 15(%63) 9(%37) x2=1,354 P=0,245 12(%50) 12(%50) x2=0 P=1 FasL- 12(%67) 6(%33) 8(%44) 10(%56) 9(%50) 9(%50) Kasp3+ 18(%53) 16(%47) x2=0,003 P=0,956 18(%53) 16(%47) x2=1,857 P=0,173 Kasp3- 7(%54) 6(%46) 4(%31) 9(%69) Bcl-2+ 12(%48) 13(%52) x2=0,099 P=0,753 Bcl-2- 10(%43) 13(%57)

(35)

GİRİŞ

Meme kanserleri içerisinde en sık görülen histolojik tip olan invaziv duktal karsinoma heterojen bir tümör grubudur. Bu heterojen tümör grubunu kendi içerisinde özgül histolojik tiplere ayırmak ve prognozu belirlemek ve tedaviyi planlamak için çeşitli biyolojik ve klinik parametreler yoğun olarak araştırılmış ve araştırılmaya devam etmektedir. Bu heterojen tümör grubunu klinikopatolojik olarak sınıflandırma çabası, invaziv duktal karsinomalı kadınların aynı histolojik diferansiyasyon derecesi ve evreye sahip olanlarında dahi çok farklı klinik seyir ve prognozun görülmesidir. Dolayısıyla invaziv duktal karsimomalı kadınlarda prognostik değeri olan yeni biyolojik ve klinik parametrelerin tayini, tedavi seçimi ve klinik izlemde büyük öneme sahip olacaktır. Bugüne kadar tanımlanmış klinik ve biyolojik parametreler arasında patolojik evre, tümörün histolojik diferansiyasyon derecesi, tümör dokusunda immünohistokimyasal olarak tayin edilen östrojen reseptörü (ÖR), progesteron reseptörü (PR) düzeyleri, bir epidermal büyüme faktörü reseptörü olan HER-2/neu (c-erbB2)’ nun yine immünohistokimyasal olarak düzeyinin tayin edilmesi önemli yere sahiptir ve bu parametrelerin analiz sonuçları rutin pratikte birçok merkez tarafından invaziv duktal karsinoma tanısını alan olguların patoloji raporlarında ayrıntılı olarak belirtilmektedir. Birçok başka biyolojik parametre de tümör dokusunda araştırılmış olup bunların bazıları yukarıda ifade edilenler kadar olmasa da prognostik değere sahip olabilecekleri yönünde literatürde raporlar mevcuttur. Bu biyolojik parametreler arasında bir tümör baskılayıcı gen olan p53, bir onkogen olan c-myc, hücre proliferasyon indeksini tayin eden Ki67, hücre siklusu hızlandırıcılarından siklinD1, apoptozu engelleyen mitokondrial bir molekül olan bcl-2, apoptozu kolaylaştıran bir başka molekül olarak bax, hücre büyüme sinyal molekülleri olan epidermal büyüme faktörü ailesi üyeleri (EBF tipleri) ve bunların reseptörleri (EBFR tipleri) gibi birçok parametre sayılabilir. Son 10 yıl içerisinde apoptoz yolaklarında görev alan özellikle ekstrinsek apoptoz yolağında ana rolü oynayan bir ölüm reseptörü ve tümör nekrozis faktör ailesi üyesi olan Fas (CD95/Apo-1) ve onun ligandı olan FasL (CD95L) molekülleri ve hem intrensek yolak hem de ekstrensek apoptoz yolağında aktivasyon sonrası kaskad reaksiyonu halinde gelişen proteolitik aktiviteye sahip kaspazların çeşitli tiplerinin de araştırıldığı dikkati çekmektedir. Bu biyolojik parametrelerin tümör dokusunda aşırı

(36)

ekspresyonu ya da normal ekspresyon düzeylerinin altında eksprese edilmeleri veya ekspresyonlarının tamamen kaybı prognostik açıdan anlam ifade edebilmektedir. Örneğin ÖR başta olmak üzere ÖR ve PR düzeyleri tümör dokusunda belli bir kritik değerin altında ise bu hastaların hormon tedavisinden fayda görme şansları anlamlı olarak azalmakta ve hatta hormon tedavisinin uygulanmasına karar vermek için tümör dokusunda ÖR ve PR düzeylerinin tayin edilmesi gerekmekte olup, ÖR ve PR için negatif olan meme kanseri olguları olumsuz prognoz göstermektedir. HER-2/neu analizi de son yıllarda rutin uygulamaya girmiş olup EBFR ailesine dahil olan bu molekülün pozitif olduğu meme kanseri olgularında daha olumsuz bir prognoz söz konusudur. Bununla birlikte HER-2/neu pozitif olguların bu reseptöre karşı geliştirilmiş bir monoklonal antikor olan Trastuzumab ile tedavi şansı da bulunmaktadır. Bu durum, kanser tedavisinde son yıllarda popüler bir konu olan hedefe yönelik tedaviye güzel bir örnektir. Dolayısıyla yeni biyolojik parametrelerin belirlenmesi ve/veya daha önceden bilinen biyolojik parametrelerin moleküler mekanizmalarının daha iyi anlaşılması ile prognoz üzerine etkilerinin olup olmadığı daha iyi anlaşılır hale gelirken diğer yanda da netlik kazanan moleküler mekanizmalar üzerinden hedefe yönelik tedavi stratejileri de geliştirilebilmektedir.

HER-2/neu, meme tümörü dokusunda daha yaygın olarak immünohistokimyasal yolla analiz edilirken bir yandan da daha sınırlı ve pahalı olarak, ancak çok daha kesin olmak üzere moleküler yöntemlerle de analiz edilebilmektedir. Bu yöntemlerden biri immünofloresan yöntemidir. Bu yöntem de, immünohistokimyasal analizde olduğu gibi formalinde tespit edilmiş, rutin doku takip işleminden geçmiş ve parafine gömülü meme tümör doku örneklerinde çalışılan bir yöntemdir. Pahalı olması ve uygulamasının biraz daha güçlük arztemesi dezavantajlı yönleri olmakla birlikte çok daha kesin ve güvenilir sonuçlar vermesi ve ayrıca diğer moleküler yöntemlere belirgin bir üstünlüğü olan, sinyalin tümör nükleusunda lokalize edilebilmesi ile belirgin bir avantaj sağlamaktadır.

Yukarıda ifade edilen biyolojik parametrelerin analiz edildiği meme kanseri serileri literatürde rapor edilmiş olmakla birlikte bunların tümü ya da büyük kısmının aynı seride ve hem primer tümör dokusu hem de pozitif aksiller lenf düğümü doku örneklerinde karşılıklı olarak analiz edildiği seri sayısı sınırlıdır.

Gaziosmanpaşa Üniversitesi Tıp Fakültesi Patoloji Anabilim Dalı ve Tokat Devlet Hastanesi Patoloji Servisi arşiv materyalinden elde ettiğimiz meme invaziv

(37)

duktal karsinoma olgu serisinde yürütüğümüz çalışmamızda başlıca HER-2/neu molekülünün hem immünohistokimyasal hem de immünofloresan yöntemle analizi gerçekleştirilmiş olup elde edilen sonuçlar, analizi yapılan diğer parametreler; p53, bcl-2, siklinD1, Fas, FasL, ÖR, PR ve kaspaz-3 sonuçları ile ve ayrıca klinikopatolojik parametreler ile (tümör evresi, histolojik diferansiyasyon derecesi-grade, yaş, tümör boyutu, metastatik lenf düğümü sayısı) olası ilişkileri analiz edilmiş ve literatür eşliğinde tartışılarak yorumlanmıştır.

(38)

KAYNAK ÖZETLERİ

1-An analysis of HER-2/neu gene status in invasive ductal carcinomas using immunohistochemistry and fluorescence in situ hybridization. Köseoğlu RD, Müslehiddinoğlu A, Erkorkmaz Ü, Caferler JS, Dürer P, Özön YH. Turk J Med Sci 2011; 41 (5): 809-819

Amaç: İnvaziv meme karsinomalarında HER-2/neu gen durumunu belirlemek icin

immunohistokimya (İHK) ve fl uoresan in situ hibridizasyon (FİSH) en sık olarak kullanılan 2 metotdur. Calışmamızdaki amacımız invaziv duktal karsinoma olgularımızda HER-2/neu geni icin İHK ve FİSH ile elde edilen sonuclar arasındaki uyumu analiz etmekti.

Materyal ve Yöntem: Calışmaya invaziv duktal karsinoma tanısı konmuş 59 kadın

hasta dâhil edildi. Ortalama yaş 57,8 idi. Aksiller lenf duğumu durumu, aksiller disseksiyon uygulanmış 30 hastada değerlendirilebildi. HER-2/neu gen ekspresyonu ve amplifi kasyonu primer tumor dokularında İHK ve FİSH metotları ile analiz edildi. İHK analizini yorumlamak icin skor 0, 1+, 2+ ve 3+ şeklinde skorlama uygulanırken HER-2/neu:CEP17 oranı 2 ve uzerinde olan olgular HER-2/neu gene amplifi kasyonu icin pozitif kabul edildi.

Bulgular: Calışmamızda olguların tamamı dikkate alındığında HER-2/neu gen amplifi

kasyon oranı % 28,8 (17 olgu) iken bu oran lenf duğumu pozitif grupta % 48 (12 olgu) idi. Serimizde HER-2/neu aşırı ekspresyon (skor 3+) oranı % 11,9 olarak saptandı (7 olgu). HER-2/neu gen amplifi kasyonu tumor derecesi ile ilişkiliydi (P < 0,05). İHK ve FİSH sonucları arasındaki ilişki anlamlıydı (P < 0,001). Skore 3+ olan olguların tumu FİSH pozitif iken skor 0 olanların % 97’si, skor 1+ olanların % 44’u FİSH negatif idi. Skore 2+ olguların % 80’ inde HER-2/neu gen amplifi kasyonu saptandı. Lenf duğumu pozitif skor 0, 2+ ve 3+ olgularda İHK ve FİSH sonucları arasındaki uyum oranı % 100 iken skor 1+ olgularda bu oran % 29 idi.

(39)

Sonuç: Sonuc olarak, kendi serimizdeki HER-2/neu aşırı ekspresyon oranı (% 11,9)

literaturde rapor edilmiş oranlardan duşuk iken HER-2/neu gen amplifi kasyon oranı (% 28,8) literatur ile uyumluydu. Calışmamızda HER-2/neu gen amplifi kasyonu tumor derecesi ile ilişkiliydi. Skor 2+ ve 3+ olgularda HER-2/neu aşırı ekspresyon ve gen amplifikasyon sonucları arasındaki uyum oranı yuksek iken skor 1+ olgulardaki uyumsuzluk oranı diğer rapor edilmiş oranlara gore daha yuksekti. Pozitif lenf duğumlu skor 1+ olgulardaki uyumsuzluk oranı total calışma grubununkinden daha yuksekti. Sonuclarımıza gore, HER-2/neu icin skor 1+ immunboyanma daha belirsiz bir sonuctu ve metastatik hasta grubunda skor 1+ olgular calışma grubunun tamamından daha yuksek HER-2/neu gen amplifi kasyon oranına sahipti. Sonuclarımız, ozellikle aksiller lenf duğumu pozitif olan skor 1+ olgularda HER-2/neu gen durumunun FİSH analizi ile değerlendirilmesi gerektiğine işaret etmektedir.

2- Expression of c-erbB2, cyclinD1 and estrogen receptor and their clinical implications in the invasive ductal carcinoma of the breast. Lee A, Park WC, Yim HW, Lee MA, Park G, Lee KY. Jpn J Clin Oncol. 2007; 37: 708-14.

Amaç: Bu çalışma memenin invaziv duktal karsinomlarında c-erbB2, siklinD1 and

ÖR’ ü ile onların prognostik önemlerini analiz etmeyi hedeflemektedir.

Materyal ve Yöntem: 333 invaziv duktal karsinoma hastasında FISH ve İHK

yöntemleri kullanılarak c-erbB2, siklinD1, ÖR analiz edilmiştir.

Bulgular: C-erbB2 için FISH ve İHK sonuçları %86,7 oranında uyumluluk

göstermektedir. C-erbB2 aşırı ekspresyonu siklinD1 aşırı ekspresyonu ve ÖR negatifliği ile ilişkili bulunmuştur (her iki için de P < 0.01 ). SiklinD1 aşırı ekspresyonu ÖR pozitifliği ile ilişkilidir (P < 0.01). c-erbB2 aşırı ekspresyonu gösteren olgular bir grup olarak ele alındığında bunlar içerisinde düşük siklinD1 ekspresyonu gösterenlerin, yüksek siklinD1 ekspresyonu gösterenlere göre daha yüksek mortaliteye sahip oldukları görülmüştür (RR = 3.2; 95% CI, 1.6-6.6). Aşırı siklinD1 ekspresyonu gösteren olgular bir grup olarak değerlendirildiğinde de bunların içerisnde ÖR negatif olanların ÖR

(40)

pozitif olanlara göre önemli derecede daha yüksek mortaliteye sahip oldukları sonucuna ulaşılmıştır (RR = 2.1; 95% CI, 1.1-3.8).

Sonuç: c-erbB2 aşırı ekspresyonunda yüksek siklinD1 ekspresyonu, siklinD1 aşırı

ekspresyonunda da ÖR pozitifliği daha iyi prognoz göstergeleri olarak değer taşımaktadır.

3-The significance of c-erbB-2 overexpression and p53 expression in patients with axillary lymph node-negative breast cancer: a tissue microarray study. Ko SS, Na YS, Yoon CS, Park JY, Kim HS, Hur MH, Lee HK, Chun YK, Kang SS, Park BW, Lee JH. Int J Surg Pathol. 2007;15(2): 98-109.

Amaç: Aksiller lenf düğümü metastazı olmayan erken evre meme karisnomalı

hastalarda c-erbB2 ve p53’ ün prognostik değerinin olup olmadığının ortaya konması amaçlanmış bir çalışma.

Materyal ve Yöntem: Çalışma, lenf düğümü metastazı olmayan erken evre meme

kanserli 326 hastanın parafin bloklarında ÖR, PR, p53 ve c-erbB2 İHK ile analiz edilmiştir.

Bulgular: c-erbB-2 hasta yaşı, menapoz, tümör boyutu, histolojik ve nükleer grade,

hormon reseptör varlığı ile ilişkili bulunmuştur. P53 ekspresyonunun survi, hasta yaşı, menapoz ve tümör boyutu ile ilişkili olduğu saptanmıştır. Tüm bu ilişkilerin istatistiksel anlamı ise görülmemiştir.

Sonuç: c-erbB2 ve p53 ekspresyonları lenf düğümü metastazı göstermeyen erken evre

(41)

4- Correlation of Bcl-2 and p53 expression in primary breast tumors and corresponding metastatic lymph nodes. Cancer. Arun B, Kilic G, Yen C, Foster B, Yardley D, Gaynor R, Ashfaq R. 2003; 98(12): 2554-9.

Amaç: Primer meme karsinomlarında ve metastatik aksiller lenf düğümlerinde bcl-2 ve

p53 ekspresyonlarının karşılaştırması amaçlanmıştır.

Materyal ve Yöntem: 60 meme kanserli olgunun primer tümör dokusu ile karşılık

gelen metastatik aksiller lenf düğümlerinde İHK ile bcl-2 ve p53 analizi yapılarak sonuçlar karşılaştırıldı.

Bulgular: Primer tümör doku örnekleri bcl-2 ekspresyonu (%53), metastatik lenf

düğümü bcl-2 ekspresyonu (%50) ile ilişkiliydi (Pearson correlation = 0.656). p53 ekspresyonu da benzer sırayla %72 ve %60 ekspresyona sahipti ve anlamlı korelasyon gösterdi (Pearson correlation = 0.800). Primer tümör dokusunda p53 ve bcl-2 ekspresyonları arasında anlamlı ters ilişki saptandı (Pearson correlation = -0.310).

Sonuç: p53 ve bcl-2 ekspresyonları primer ve metastatik lenf düğümleri tümör

dokularında anlamlı ilişki göstermektedir. P53 ve bcl-2’ nin prognostik değerinin anlaşılabilmesi için daha ileri çalışmalara gereksinim bulumaktadır.

5- The expression of p53, bcl-2, bax, fas and fasL in the primary tumour and lymph node metastases of breast cancer. Sjöström-Mattson J, Von Boguslawski K, Bengtsson NO, Mjaaland I, Salmenkivi K, Blomqvist C. Acta Oncol. 2009; 48(8): 1137-43.

Amaç: 59 meme kanseri hastasında primer tümör dokusu ve karşılık gelen metastatik

lenf düğümlerindeki benzerlikleri araştırmak amaçlanmıştır.

Materyal ve Yöntem: Primer ve metastatik tümör doku örneklerinde immünohistokimyasal yolla p53, bax, bcl-2, Fas ve FasL analizleri uygulandı.

(42)

Bulgular: Primer ve metastatik odaklar arasındaki ekspresyonlar arası uyum oranları

p53 için %85, bcl-2 için %79, bax için %69, Fas için %59 ve FasL için %43 idi. Çoğu olguda p53, bcl-2 ve bax için primer tümör dokusu ve karşılık gelen metastatik lenf düğümündeki pozitiflik oranları arasındaki ekspresyon düzeyleri %20’ den daha fazla değişiklik göstermedi. Olguların %15-25’ inde lenf düğümündeki ekspresyon %20’ den daha çok olmak üzere az ekspresyon göstermekteydi. %10-17 arası olguda ise lenf düğümündeki ekspresyon %20’ den daha çok bir farkla fazla ekspresyon göstermekteydi. Olguların yarısında Fas ekspresyonu primer ve metastatik odakta aynı idi. Çoğu olguda FasL pozitifliği metastatik lenf düğümünde kayboldu. En sıklıkla görülen fenottip tümör Fas - /Tümör FasL + /nodal Fas - /nodal FasL- fenotipi idi ve oranı %22 idi.

Sonuç: p53, bax, bcl-2, Fas ve FasL ekspresyonları primer ve metastatik lenf

düğümlerinde ekseriytle aynı ornada izlenmedi. Bu durum daha geniş seriler üzerinde denenerek tedavi stratejileri geliştrimek için faydalı olabilir.

6- Prognostic value of bcl-2 expression in invasive breast cancer. P Hellemans, PA van Dam, J Weyler, AT van Oosterom, P Buytaert and E Van Marck. British Journal of Cancer 1995; 72: 354-360.

Amaç: bcl-2’ nin invaziv duktal karsinomada klinikopatolojik veriler ile ilişkisi

araştırılmıştır.

Materyal ve Yöntem: 251 invaziv duktal karsinomalı hastada immünohistokimyasal

olarak bcl-2 analiz edilmiş, klinikopatolojik veriler ve prognostik değişkenler ile arasındaki ilişkiler analiz edilmiştir.

Bulgular: Ortalama takip süresi 91 ay sonuçlar klinikopatolojik veriler ve prognostik

değişkenler ile korele idi. Olguların %25’ i bcl-2 için negatif iken %75 olgu bcl-2 pozitifti. Bcl-2 ile tümör grade, evresi vem menapozal durum arasında ilişki görülmedi. Bcl-2 ile ÖR ve pozitifliği arasında güçlü ilişkiler saptandı (her ikisi için de P < 0.001). aksiller lenf düğümü negatif grupta bcl-2’ nin hastalıksız survi ve genel survi üzerinde

(43)

herhangi bir etkisi saptanmadı. Bununla beraber aksiller lenf düğümü pozitif grupta multivaryete analizi bcl-2 ekspresyonunun bağımsız olarak kısalmış hastalıksız survi ve genel survi ile ilişkisini ortaya koydu (sırasıyla; P = 0.003, P < 0.001).

Sonuç: bcl-2 ekspresyonu meme kanserinde adjuvan tedaviye yanıtta modülatör olarak

potansiyel önemli bir role sahiptir.

7- Prognostic relevance of altered Fas (CD95)-system in human breast cancer. Mottolese M, Buglioni S, Bracalenti C, Cardarelli MA, Ciabocco L, Giannarelli D, Botti C, Natali PG, Concetti A, Venanzi FM. Int J Cancer. 2000; 89(2): 127-32.

Amaç: benign ve malign meme lezyonlarında Fas ve ligandı FasL’ nin dağılımı analiz

edilmiştir.

Materyal ve Yöntem: malign ve benign meme lezyonları saptananan 186 hastanın

cerrahi örneklerinde (45 benign ve 141 malign meme lezyonu) immünohistokimyasal yolla Fas ve FasL analiz edilmiştir.

Bulgular: Benign lezyonların %91,1’ inde Fas ekspresyonu saptanmış iken malign

lezyonların %56,7’ sinde Fas ekspresyonu tespit edilmiş. FasL ekspresyonu benign lezyonların %22,22 sinde invaziv karsinomaların %53.9’ unda saptanmıştır. Malign lezyonlarda reseptör ve ligandının ekspresyonları ters korelason göstermekteydi. Bu bulgular prognostik değeri olan patolojik parametreler ile koreleydi. FasL ile metastatik lenf düğümü ve daha büyük tümör boyutu arasında anlamlı ilişki saptanırken Fas ekspresyonu ile de lenf düğümü negatifliği ve daha küçük tümör boyutu arasında ilişki görüldü. Fas pozitif hastalar Fas negatiflerden daha uzun hastalıksız surviye sahip iken FasL pozitifliği surviyi etkilememekteydi.

Sonuç: Bu ilişkiler benign ve malign meme lezyonlarının Fas ve FasL

ekspresyonlarının farklılık gösterdiği ve neoplastik Fas negatif / FasL positif fenotipin meme kanseri progresyonu ile ilişkili olabileceğini göstermektedir.