Geriatrik yaşta amoksisilin kullanımı sonucu gelişen ve hayatı tehtid eden, ağır stevens johnson sendromu

(1)

Elif ÖNDER

Düzce Üniversitesi T›p Fakültesi ‹ç Hastal›klar› Anabilim Dal› DÜZCE Tlf: 0380 541 30 11 e-posta: elifgursoy61@mynet.com Geliﬂ Tarihi: 07/05/2009 (Received) Kabul Tarihi: 31/05/2009 (Accepted) ‹letiﬂim (Correspondance)

1 _{Düzce Üniversitesi T›p Fakültesi ‹ç Hastal›klar›} Anabilim Dal›, DÜZCE

2 _{Düzce Üniversitesi T›p Fakültesi Patoloji Anabilim Dal›,}

Elif ÖNDER1 Adem GÜNGÖR1 Gökhan CELBEK1 Faruk ÇEÇEN1 Ümran YILDIRIM2 Zehra GÜRLEV‹K3 Yusuf AYDIN1 Hakan C‹NEMRE1

GER‹ATR‹K YAﬁTA AMOKS‹S‹L‹N KULLANIMI

SONUCU GEL‹ﬁEN VE HAYATI TEHT‹D EDEN,

A⁄IR STEVENS JOHNSON SENDROMU

SEVERE LIFE THREATENING AMOXICILLIN

RELATED STEVENS JOHNSON SYNDROME IN

A GERIATRIC PATIENT

A

BSTRACT

S

tevens Johnson Syndrome (SJS) is a severe skin reaction related to drugs and infections, char-acterized by fever, stomatitis and conjunctivitis. Although seen in all age groups it is more common in the 2nd and 4th decades. SJS is rare in the elderly. Many drug related SJS cases have been reported in literature but amoxicillin related SJS cases are rare. In this article, a case of amoxicillin related severe SJS in a geriatric patient during treatment of pneumonia has been reported.

A 74 year old patient admitted to our emergency room with severe skin lesions, swollen red eyelids and dyspnoea after the second day of amoxicillin treatment. He was hospitalized with a diagnosis of acute renal failure, pneumonia and severe drug eruption (SJS). After clinical and histopathological evaluations, the severe skin lesions were diagnosed as amoxicillin related SJS and intravenous corticosteroid therapy was initiated. Steroid therapy led to a marked improve-ment in skin lesions and was decreased gradually and stopped. Use of beta-lactam antibiotics and especially amoxicillin is common in all age groups including the geriatric patients. It should be kept in mind that, although rare, amoxicillin related severe life threatening skin lesions (SJS) may develop in elderly patients.

Key Words: Stevens Johnson Syndrome; Amoxicillin; Geriatric age group.

Ö

Z

S

tevens Johnson Sendromu (SJS) genellikle ilaçlara ve enfeksiyonlara karfl› oluflan, atefl, stoma-tit ve konjonktivit ile karakterize a¤›r bir cilt reaksiyonudur. Her yafl ve cinsiyette ortaya ç›ka-bilmekle birlikle genellikle 2.-4. dekatta görülür, ileri yafllarda nadir olarak görülmektedir. Litare-türde ilaca ba¤l› SJS ile ilgili pek çok vaka sunumu yap›lmakla birlikte amoksisiline ba¤l› SJS vaka-lar› nadirdir. Bu yaz›da pnömoni nedeniyle amoksisilin bafllanmas›n›n ard›ndan geliflen, geriatrik yafl grubunda ortaya ç›kan SJS olgusu sunulmufltur.

Yetmifl dört yafl›nda erkek hasta pnömoni nedeniyle amoksisilin tedavisi bafllanmas›ndan 2 gün sonra bafllayan tüm vücudunda yayg›n döküntü, göz kapa¤›nda flifllik, gözde k›zar›kl›k ve ne-fes darl›¤› flikayeti ile acil servisimize baflvurdu. Hasta prerenal akut böbrek yetmezli¤i, pnömoni, ilaç reaksiyonu (SJS) öntan›s›yla servisimize yat›r›ld›. Hastaya klinik ve histopatolojik olarak SJS ta-n›s› konularak IV steroid tedavisi baflland›. Hastan›n verilen steroid tedavisi ile cilt döküntülerinde belirgin düzelme izlendi. Hastan›n steroid tedavisi azalt›larak kesildi. Günümüzde betalaktam an-tibiyotikler özellikle amoksisilin güvenli bir ilaç olarak s›kl›kla kullan›lmaktad›r. Ancak nadirde olsa ileri yafllarda amoksisiline ba¤l› SJS gibi yaflam› tehdit eden yan etkilerin görülebilece¤i ak›lda tu-tulmal›d›r.

Anahtar Sözcükler: Stevens Johnson Sendromu; Amoksisilin; Geriatrik yaﬂ grubu.

(2)

G

‹R‹ﬁ

S

tevens-Johnson Sendromu (SJS) ilk kez 1922 y›l›nda Ste-ven ve Johnson taraf›ndan iki çocuk olguda tan›mlanm›flt›r (1). SJS’u immunkompleks iliflkili hipersensitivite reaksiyonu taraf›ndan bafllat›lan nadir fakat hayat› tehdit eden mukoku-tanöz bir hastal›kt›r (2). Atefl ve halsizlik gibi prodromal semptomlar›n ard›ndan h›zla bafllayan hedef tarz› eritamatöz maküler lezyonlar, epidermal nekrozis ve ayr›flma, iki veya da-ha fazla mukozal yüzeyde erozyon ve kabuklanma ile karakte-rizedir (3). Etyolojisinde baflta ilaçlar olmak üzere infeksiyon-lar, maligniteler, kollagen doku hastal›klar›, afl›infeksiyon-lar, kimyasal maruziyet, graft versus host hastal›¤› gibi pek çok neden rol alabilir. ‹laçlar aras›nda baflta antibiyotikler (sülfonamidler, sefalosporinler, kinolonlar, aminopenisilinler, tetrasiklin vb), antikonvülzanlar (karbamazepin, lamotrijin, fenobarbital ve fenitoin), imidazol grubu antifungaller, NSA‹‹, kortikostero-idler, allopurinol ve neviparine gibi çeflitli s›n›flardan 100’den fazla ilaç SJS ve toksik epidermal nekrosis (TEN) ile iliflkili-dir (4,5). SJS’un insidans› 1–7/1000000’iliflkili-dir ve mortalitesi yaklafl›k %5-15’dir (6).

Litaretürde ilaca ba¤l› SJS ile ilgili pek çok vaka sunumu yap›lmakla birlikte amoksisiline ba¤l› SJS vakalar› nadirdir. Bu makalede pnömoni nedeniyle amoksisilin bafllanmas›n›n ard›ndan geliflen geriatrik yaflta ortaya ç›kan SJS olgusu su-nulmufltur.

O

LGU

74 yafl›nda erkek hasta üç gün önce bafllayan ve giderek artan nefes darl›¤›, a¤›zda kuruluk, göz kapa¤›nda flifllik, gözde k›-zar›kl›k, tüm vücudunda yayg›n döküntü ve kafl›nt› flikayeti ile acil servise baflvurdu. Bu döküntülerin akci¤er enfeksiyo-nu sebebi ile baflvurdu¤u hastanede amoksisilin 500 tb 2x1 bafllad›ktan 2 gün sonra bafllad›¤› ö¤renilmifltir. Döküntülere öksürük, balgam ve hafif derecede ateflin efllik etti¤i belirtil-mifltir. Hasta bak›mevi hastas› olup son birkaç gündür oral al›m› bozuldu¤u ve idrar ç›k›fl›n›n azald›¤› ö¤renilmifltir. Acil servisteki fizik muayenesinde tansiyonu 80/40 mmHg, na-b›z:112/dakika, solunum say›s›: 26/dakikada ve vücut s›cakl›-¤› 38,5 C idi. Hastan›n yüzünde birleflme e¤ilimi gösteren k›rm›z› makulopapuler döküntüler, epidermal ayr›flma, göz-lerde sulanma, k›zar›kl›k ve çapaklanma art›fl›, burun muko-zas›nda kabuklanm›fl yaralar, dudaklar›nda aftöz lezyonlar ve oral mukozas›nda a¤r›l› ülserler mevcuttu (fiekil 1). Gö¤üste, s›rtta kar›nda ve bacaklarda birleflme e¤iliminde olan makü-lopapüler düzensiz s›n›rl› döküntüler gözlendi (fiekil 2)

Solu-num sistemi muayenesinde, soluSolu-num sesleri kabalaflm›fl olup yayg›n ronkus ve sa¤ bazallerde kaba ralleri mevcuttu. Kardi-yovasküler sistem muayenesinde taflikardi ve her odakta du-yulan 2 derecede sistolik üfürüm izlendi. Gastrointestinal sis-tem muayenesi normaldi. Hasta prerenal akut böbrek

yetmez-ﬁekil 1— Hastan›n yüzünde birleﬂme e¤ilimi gösteren k›rm›z›

makulopa-puler döküntüler, epidermal ayr›ﬂma, k›zar›kl›k, burun mukozas›nda ka-buklanm›ﬂ yaralar, dudaklar›nda aftöz lezyonlar.

(3)

li¤i, pnömoni ve ilaç alerjisi (a¤›r SJS) ön tan›lar›yla servisi-mize yat›r›ld›. Hastan›n yap›lan biyokimyasal ve mikrobiyo-lojik tetkikleri Tablo 1’de sunulmuﬂtur.

Klinik ‹zlem

Prerenal ABY olan hastan›n intravenöz (IV) hidrasyon tedavi-si ile kreatinin ve üre de¤erleri normal s›n›rlara geriledi. A¤›z içindeki a¤r›l› ülserler nedeniyle oral al›m› olmayan hastaya nazogastrik sonda tak›larak yüksek kalorili ve proteinden zen-gin enteral beslenme yap›ld›. Hastada vaskülit aç›s›ndan ba-k›lan ANA, Anti ds DNA ve c-ANCA tetkikleri negatifti. Ayr›ca döküntünün efllik etti¤i viral hastal›klar yönünden ba-k›lan viral testler negatifti (Tablo 1). Pnömonisi olan hastaya IV levofloxacin 750 mg/gün baflland›. Yap›lan deri biyopsisi-nin patolojik incelemesinde dermoepitelyal bileflkelerde ayr›fl-ma, fokal nekroz alanlar›, epidermis içerisinde tüm seviyeler-de nekrotik keratinositler, episeviyeler-dermofitizm gösteren lenfosit-ler izlendi. Dermiste orta dermise kadar uzanan perivaskülenfosit-ler lenfositik infiltrasyon izlendi. Deri ekleri normal olarak izlen-di (fiekil 3). Bu patolojik bulgular ile hastadaki döküntülerin Stevens Johnson Sendromu oldu¤u kabul edildi.

Yara yerlerinden kültür al›narak, gövde, s›rt, yüz ve du-daklardaki lezyonlara lokal diflukortolon valerat-klorkinal-dol-vazelin kar›ﬂ›m› ve %0.9 NaCl ile ›slak pansuman yap›l-d›. Hastaya prednisolone 60 mg/gün IV olarak baﬂlanyap›l-d›.

Göz-Tablo 1— Hastan›n Mikrobiyolojik ve Biyokimyasal Laboratuvar Tetkikleri

Normal S›n›rlar Hastan›n De¤erleri 1 Hafta Sonra

Açl›k Glukoz (mg/dl) 70-115 130 95

Kan Üre Azotu (mg/dl) 8.4-27.5 86 39

Kreatinine (mg/dl) 0.7-1.3 2.64 1.27 Na (mEq/l) 136-145 144 143 K (mEq/l) 3.5-5.1 4.7 3.7 Ca (mg/dl) 8.4-10.2 8.9 8.6 P (mg/dl) 2.3-4.7 5.3 2.5 CRP (mg/dl) 0.01-0.82 22.96 4.27 Hemoglobin (gr/dl) 12-18 12 11.4 Platelet 103/ ul 130-400 217 70 WBC 5200-12400 14100 8790 TSH (μIU/ml) 0.4-4 0.372 HBsAg 0-0.9 (0.49) Negatif Anti HCV 0-0.9 (0.21) Negatif

Anti HIV 0-0.9 (0.08) Negatif

CMV IgM Negatif

EBV IgM Negatif

Toksoplazma IgM Negatif

ANA Negatif

Anti ds DNA Negatif

C ANCA Negatif

Grubel Widal Negatif

Rose-Bengal Negatif

ﬁekil 3— Epidermel nekroz ve epidermal ayr›ﬂma ve bazal tabakada

(4)

lerinde k›zar›kl›k ve fliflkinli¤i için lomefloksasin göz damla-s›, polivinil alkol+Povidon damla, karbomer jel baflland›. Hastan›n verilen steroid tedavisi ile cilt döküntülerinde belir-gin düzelme izlendi (fiekil 4). Cilt lezyonlar›n›n gerilemesi ve genel durumunun düzelmesi üzerine steroid tedavisi azalt›la-rak kesildi.

T

ARTIﬁMA

S

JS nadir fakat hayati tehdit eden mukokütanöz bir hasta-l›kt›r. Eritema multiformeden TEN kadar geniﬂ bir yelpa-zede ortaya ç›kabilir. SJS ve TEN ayn› hastal›¤›n farkl› form-lar›d›r (6). Hastal›¤›n ciddiyetine ve etkilenen vücut yüzey alan›na göre birbirinden ayr›l›rlar. Hedef tarz› kutanöz lez-yonlar ve epidermal ayr›lma vücut yüzey alan›n›n %10’undan daha az›n› etkiliyorsa SJS, %30’dan fazla ise TEN, %10-30 aras›nda ise SJS/TEN overlap denilir (7).

SJS tipik olarak nonspesifik üst solunum yolu enfeksiyonu ile bafllar. Atefl, öksürük, miyalji, artralji ve k›rg›nl›¤› içeren influenza benzeri semptomlar›n oldu¤u, yaklafl›k 1-14 gün-lük prodromal sürenin ard›ndan baflta gövde ve yüz olmak üzere boyun ve proksimal ekstremitede deri lezyonlar› ortaya ç›kar (8). Karakteristik deri lezyonlar› düzensiz s›n›rl› atipik hedef tarz› lezyonlar ve merkezi nekrotik diffüz purpurik ma-küllerdir. Bazal katman ve stratum spongiozumdaki hücre

ölümlerine ba¤l› olarak epidermis dermisten ayr›l›r ve vezi-küller oluflur. Bu epidermal ayr›lma (+) Nikolsky bulgusu olarak adland›r›l›r (4). Reepitelizasyon lezyonlar bafllad›ktan birkaç gün sonra bafllar ve 2-3 hafta kadar sürer (9). Hastala-r›n yaklafl›k %90’›nda müköz membran tutulumu vard›r (3). Eritamatöz, a¤r›l› mukozal erozyonlar baflta oral kavite, kon-jonktiva olmak üzere nazal kavite, üretra, vajina, G‹S ve res-piratuar sistemde ortaya ç›kabilir (6). Göz tutulumu %60 ora-n›nda görülür ve akut konjonktivitten korneal ülserasyona ka-dar de¤iflir (10). Bizim hastam›zda tüm vücudunda, baflta gövde ve s›rtta olmak üzere eritamatöz makülopapüler lez-yonlar, gözde konjonktivit ve oral mukozada a¤r›l› ülserler mevcuttu. SJS’nun histopatolojik bulgusu yayg›n keratinosit apopitosizi, tüm epidermis katmanlar›nda nekroz, dermis-epidermis bileflkesinde ayr›lma ve perivasküler bölgelerde lenfosit infiltrasyonudur (6). SJS, her yaflta görülebilmekle be-raber en s›k 2-4.dekatta görülür (2). Bizim vakam›z da oldu-¤u gibi geriyatrik yafl grubunda ilaçlara (antibiotiklere) ba¤l› SJS çok nadir olarak bildirilmifltir.

Roujeau JC ve arkadafllar›n›n yapt›¤› çal›flmada ilaçlar ara-s›nda en s›k sülfonamidlerin SJS’na neden oldu¤u, amoksisili-ne ba¤l› SJS’nun ise nadir oldu¤u belirtilmifltir (10). Sharma VK ve arkadafllar› 6 y›l süresince 500 hastada meydana gelen ilaç reaksiyonlar›n› incelemifller. SJS-TEN’a en s›k antikon-vülzan ilaçlar›n ikinci s›kl›kla antibiyotiklerin neden oldu¤u-nu tespit etmifllerdir. Antibiyotikler aras›nda sefalosporinler ilk s›rada yer al›rken amoksisiline ba¤l› vaka saptanmam›flt›r (11). EuroSCAR çal›flmas›nda Avrupa ve ‹srail de SJS/TEN’e en s›k neden olan ilaç allopurinol olarak bulunmufltur. Bu ça-l›flmada 379 kifliden 17’sinde amoksisiline ba¤l› SJS geliflti¤i izlenmifl (12). Salvo F ve arkadafllar› amoksisilin klavulunat tedavisi ile SJS vakas› görülme oran›n›n yaln›z amoksisilin te-davisine göre yüksek oldu¤unu bulmufllard›r (12’ye karfl› 3) (13). Bu çal›flmada amoksisilin tedavisinin amoksisilin-klavu-lunat tedavisine göre daha güvenli oldu¤u saptanm›flt›r. Ya-mane ve arkadafllar› 2000-2006 y›llar› aras›nda ilaca ba¤l› ge-liflen SJS gege-liflen 48 olguyu incelemifllerdir (14). Bu vakalar aras›nda sadece bir vakada penisilin grubu antibiyotik kulla-n›m›na ba¤l› SJS geliflti¤i saptanm›flt›r.

Günümüzde SJS geliflme mekanizmas› henüz tam olarak bilinmemektedir. Son yap›lan çal›flmalarda sebep olan ilac›n, CD95 (Fas antijeni) olarak adland›r›lan ve apopitozise arac›l›k eden hücre yüzey antijeninin üretimini tetikledi¤i gösteril-mifltir. Fas antijeninin aktivasyonu yayg›n keratinosit apopi-tozisine ve epitelyum nekrozuna sebep olur (3).

SJS için spesifik bir tedavi bulunmamaktad›r. Bununla birlikte ﬂüphelenilen ilac›n kesilmesi ve destek tedavisi

(5)

vinin temelini oluflturmaktad›r. Enfeksiyonlara yatk›nl›k, ya-ra iyileflmesinde gecikme, gastrointestinal kanama gibi isten-meyen etkiler nedeniyle IV steroid kullan›m› tart›flmal› ol-makla beraber erken dönemde k›sa süreli prednizolon kullan›-m› mortalite ve morbidite üzerine olumsuz etkisi yoktur (15). Bizde vakam›za erken dönemde IV steroid tedavisi bafllad›k. Steroid tedavisi ile hastan›n genel durumunda ve döküntüle-rinde belirgin düzelme gözlendi.

Sonuç olarak, günümüzde betalaktam antibiyotikler

özel-likle amoksisilin güvenli bir ilaç olarak s›kl›kla kullan›lmak-tad›r. Ancak nadirde olsa ileri yaﬂlarda amoksisiline ba¤l› SJS gibi yaﬂam› tehdit eden yan etkilerin görülebilece¤i ak›lda tu-tulmal›d›r.

K

AYNAKLAR

1. Stevens AM, Johnson PC. A new eruptive fever assosiated with stomatitis and ophtalmica: report of two cases in children. Am J Dis Child 1922;24:526-33.

2. Abou-Elhamd KE. Two cases of Stevens-Johnson syndrome following intake of klavox with review of literature. Eur Arch Otorhinolaryngol 2009;266(8):1327-30.

3. Letko E, Papaliodis DN, Papaliodis GN, Daoud YJ, Ahmed AR, Foster CS. Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: a review of the literature. Ann Allergy Asthma Im-munol 2005;94(4):419-36.

4. Borchers AT, Lee JL, Naguwa SM, Cheema GS, Gershwin ME. Stevens–Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis Au-toimmunity Reviews 2008;7:(8):598–605.

5. Ar›can O, Urun M. Tenoksikam ile geliﬂen bir generalize (multifokal) bülloz fiks ilaç erüpsiyonu olgusu. Turkish Jour-nal of Geriatrics 2008;(4):200-203.

6. Hazin R, ‹brahimi OA, Hazini MI, Kimyai-Asadi A. Stevens-Johnson syndrome: Pathogenesis, diagnosis, and management Annals of Medicine 2008;40(2):129-138.

7. Kumar G, Fadel HJ, Beckman TJ. 36-year-old man with pro-ductive cough and diffuse rash. Mayo Clin Proc 2006; 81:945–8.

8. Mukasa Y, Craven N. Management of toxic epidermal necroly-sis and related syndromes. Postgrad Med J 2008; 84:60–5.

9. Revuz J, Penso D, Roujeau JC, et al. Toxic epidermal necroly-sis. Clinical findings and prognosis factors in 87 patients. Arch Dermatol 1987;123:1160.

10. Roujeau JC, Kelly JP, Naldi L, et al. Medication use and the risk of Stevens–Johnson syndrome or toxic epidermal necroly-sis. N Engl J Med 1995;333:1600–7.

11. Sharma VK, Sethuraman G, Minz A. Stevens Johnson syndro-me, toxic epidermal necrolysis and SJS-TEN overlap: a retros-pective study of causative drugs and clinical outcome. Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2008 May-Jun;74(3): 238-40.

12. Mockenhaupt M, Viboud C, Dunant A, et al. Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: assessment of medi-cation risks with emphasis on recently marketed drugs. The EuroSCAR-study. J Invest Dermatol. 2008 Jan;128(1):35-44.

13. Salvo F, Polimeni G, Moretti U, et al. Adverse drug reactions related to amoxicillin alone and in association with clavulanic acid: data from spontaneous reporting in Italy. J Antimicrob Chemother 2007 Jul;60(1):121-6.

14. Yamane Y, Aihara M, Ikezawa Z. Analysis of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in Japan from 2000 to 2006.Allergol Int 2007 Dec;56(4):419-25.

15. Patterson R, Dykewicz MS, Gonzalzles A, et al. Erythema multiforme and Stevens-Johnson syndrome. Descriptive and therapeutic controversy. Chest 1990;98:331-6.