Kocatepe Tip Oergisi (200 I), 2, 103-107 The Medical Journal of Kocatepe 2001, Afyon Kocatepe Oergisi
AiLEVi AKDENiz ATE~i: BE~ VAKANIN TAKDiM:i FAMILIAL MEDITERRANEAN FEVER : PRESENTATION OF FIVE CASES
Mustafa TUNGA, Tolga Altug ~EN, Nail ERBEK
Afyon Kocatepe Oniversitesi Uyg. ve Aras, Hastanesi Cocuk Saghgl ve Hastahklan ABO, Afyon
6ZET: Bu mak alede poliklinigimize kronik kann agnst sikayeti ile basvuran ve Ailevi Akdeniz Ate si tarns: alan bes vakanm klinik ve laboratuvar ozellikleri degerlendirilerek.kronik bobrek yetmezligi gibi ciddi komplikasyonlan olan bu hastaliga tekrar dikkat cekilmek istendi.
[Anahtar Kelimeler ; Ailevi Akdeniz Atesi , Kolsisin]
ABSTRACT:. In this article we want to notice that disease which cau ses very important co pIications like chro nic renal failure by evalvating five patient's clinical symptoms and laboratory values who are diagnosed as Familial Mediterranean Fever.
[Key Words : Familial Mediterranean Fever, Colchisine]
ctnts
Ailevi Akdeniz Atesi (Familial Mediterranean Fever ; FMF) tekrarlayan ates ataklan ve poliserozitle karakterize, sebebi hentiz kesin olarak bilinemeyen otozomal resesif gecisli bir hastahktir. Ozelllikle Akdeniz orijinli etnik gruplardan Sefardik Yahudilerde, Ermeniler, Araplar ve Ttirkler arasmda yaygmdir. Hastaligm klinik bulgulan % 63 - 68 oraninda 5 yasmdan once ortaya cikarken, olgulann % 90'1 20 yas mdan once semptom verir.( 1 ) Tipik akut ataklar ates ve bir veya daha fazla serozit semptomlanndan olusur. (kann
agnsi,
eklemagnsi,
eklemsislig], gogus agnsi gibi ) Semptomlar sirasmda aku t faz reaktanlan ve serum fibrinojen duzeyinin ytik selmesinin gosterilmesi ile olasi tam koyulur (2). Kesin tam 16. kromozomda bulunan FMF genindeki ( MEFV geni ) mutasyonlann gosterilmesi ile konur. Tedavide 1972 yilmdan beri kullarulan kolsisin sadec e atak sayrsmi azaltmakla kalmayip, amiloidozis gelisme riskini de en aza indirmektedir (3) .Ate~ ve kronik kann
agnsi sikayetleri ile poliklinigimize basvuran bes olguya klinik ve laboratuvar bulgulan dogrultusunda FMF olasi tamsi konmus, bu olgulardan dorduniin tams: gen mutasyon analizleri ile de dogrulanrmsnr, Bu makalede vakalarla birlikte FMF hakkmdaki bilgilerin
103
gozden gecirilmesi amaclanarak erken tam ve tedavi konusuna dikkat cekilmek istenmistir,
VAKALARIN TAKDiMi Poliklinigimize kronik kann agnsi ve arahkh yiiksel en ates sikayetleriyle basvuran bes olgunun klinik ve laboratuvar ozellikleri Tablo I ve II de gosterilmistir. Olgulann tiimiimde kann
agnsi
krvrandmci karakterdeydi. Agn siiresi 12 saat ile 4 giin arasmda degisiyordu. Atak sikligr ayda 2-5 atak seklindeydi. 0<;: olguda artralji, bir olguda artrit hikayesi vardi . II numarah vakarun kann agnlan nedeniyle sik sik gozleme almdrgi ve 3 yasinda iken apendektom i gecirdigi ogrenildi. V numarali vakada ise dalak buyuklugu saptanar ak bu yonde tetkikleryaprldrgi iletildi. I ve II numarah vak alar ile III ve IV numarali vakalar kardesti ve ailelerinde benzer kann agnsi sikayeti olan vakalar vardi.
V numarah vakada aile hikayesi yoktu.
Yaprlan laboratuvar incelemelerinde tiim olgularda akut atak sirasmda bakilan akut faz reaktanlan ve serum fibrinojen diizeyi yiiksek bulundu. Proteintiri hicbir olguda tespit edilmedi. III ve IV numarah vakalarda Aspartat Transaminaz (AST) degerleri yiiksek tespit edildi. Bu olgularda AST yiiksekligini aciklayacak ek bir patoloji tespit edilemedi. Olgulara FMF on tamlanyla Kolsisin 0.02
111 11
_
_ _ _ _ _ • • •1
1
mg/kg/giin dozunda baslandiktan soma tiim cahstm larak MEFV gcnindeki mutasyonlar olgularda sikayetler geriledi. Dort vakanm gen tespit edildi. Vakalar halen Kolsisin tedavisi mutasyon analizleri Hacettepe Universitcsi TIp altmda takip edilmekte ve herhangi bir FakiiItcsi Tibbi Biyoloji Anabilim Dalmda sikayetleri bulunrnamaktadir.
Tablo I. Vakalarm Klinik Ozellikleri
Vaka I II III IV V
Yas (yd) 9 15 6.5 2.5 10
Cinsiyet K K K K E
Ba sla m a Ya~1 2 2 6 2 3
Atak Slk hg l 2-3 lay 3 I ay 1 -2 I ay 3 -4 lay 4 - 5 lay Atak Siiresi 2 -3 gun 3-4 gun 1 - 2 gun 12 h - 3 gun 1 - 4 gun
Aile Oykiisii
+
+
+
+
Kann Agnsl
+
+
+
+
+
Ates+
+
+
+
+
Artralji-
-+
+
+
Artrit - --
-
+
Myalji-
---
--+
Apendekto m i-
+
Kolsisine cevap+
+
+
+
+
Diger Bulgular
-
--
ASTi A STi SplenomegaliTablo II . Vakalann LaboratuvarOzellikler
Vaka I II III IV V Sedimentasyon 49 mmlh 65 mmlh 33 mmlh 35 mmlh 38mmlh CRP (mgIL) 48 96 48 16 24 ( 0 - 6 mgIL ) Fibrinojen 8 6.1 4.8 4.7 4.5 ( 1.5 - 3.5 gIL) Proteiniiri Gen M utasyon M694V I M694V/680 M694 V M694 V
Analizi 680I I Heterozigot Homo zigot
Birlesik Birlesik
heterozigot hetero zigot
TARTISMA popiilasyonlardir. Bu gruplarda tastyicrhk stkhgi da fazladir. Tasiyrcihk Kuzey Afrika Ailevi Akdeniz Atesi (FMF) otozomal Yahudi lerinde 1/6 Ermenilerde 1/7 olarak rcsesif kalitrmla gecen tekra rlayan ates ve bildirilmistir (4). Tiirkler ve Araplardaki poliscrozit ataklanyla karakterize bir tasiyicihk siklrgt bilinmcmektedir.
hastahktrr. Atak siireleri oniki saatten dart Baslangic yasi ortalama 4-5 yastrr,
giine dck uzayabilir. Ataklar arasmda hast alar Vakalann % 90 '1 20 yastan once semptom tamamen saglikh gorunmcktedirlcr. FMF verirler. Vakalanrruzda baslangic yaslan 2-15 ozellikle belli ctnik gruplarda daha sik yas arasmdaydi,
izlenmektedir. Sefardik Yahudilcr, Ermeniler, FMF' in en onemli klinik belirtisi tekrarlayan Araplar vc Tiirkler hastaligm sik goriildiigii .akut ates ve kann agnsi ataklan dir, Ates 38
40 C arasmdadr r. Bir cok seride ates % 90-100 sik hk ta goriiliir ke n kann agn si hastal ann %
95 'inde goriilrnek ted ir (5). Bizim vaka lan rrnz m
tam ammd a ates ve kann agns i mevcuttu .Kan n
agnst klin ik olarak peritonit tabl osundadir,
karm sert ve hassas tir . Hastal ann % 30 - 40
'uun apendekt omi gecird ig i bilinmekt edir (5).
Cocuklarda ape nde kto mi stkhgt Saatci ve
arkad asl annm (6) cahsmasi nda % 7. 1, Maj eed
ve arka das lan n m (7) calismas mda % 12 olara k
bildirilmistir, Bizim de bir olgum uz da uc
yasmda iken ape nde kto m i uygulanrrusn .
Ek lem bulgul an cogunluk la artra lj i
nadi ren artrit sek linde dir, Saatc i ve
arkadas larmm (6) serisi nd e artra lj i sikhgi %
38.6 iken , artrit stkhg : % 17.2 ,Majeed ve
arka das lan n m (7) serisinde ise artrit sik hg t %
50 olarak rap or edilmistir, Bizim uc
olgumuz da artra lj i tarumlamrken bir
olg um uz da da artrit vardi, Artrit gene llik le bir
hafta icinde tam olarak kendiliginden
diizelm ekt ed ir. % 89 srkhkta monoartrit
sek linde d ir.
Erizip el benze ri doku ntu % 7-40
srkhk tad ir. Bes vakarruz m hicbirinde dokuntii
tammlanrmyord u,
Bir olgum uzda baslangic bu lg usu olar ak
ortaya crkan spleno mega li srkhgi Ansoy ve
arka da s lan n m (8) serisi nde % 22.4 olara k
verilmistir. iki vakam izda sapta na n seru m AST
diizey ind eki yiiksek lik ahs ilagelmis bir bulgu
olma mak la birlikte , bu vakalarda AST
yiikse k lig in i acik layacak baska bir ned en
bulunamarmstir. Amiloid ozise ikincilkar aciger
tutulumunda karacig er fonksiy on testl erind e
yiikse lme olabilecegi ihtimaline karst ted avin in
ucuncu aymda her iki vaka n m da seru m AST
seviye ler i normale donmesin e ragmen bu
yonden de takipl eri surmektedir.
FMF' de kas agn lan % II - 30 sikhkta
gorulmek tedi r. Genelli k le kol ve bac akl ard a
ortay a cikmak tad ir. Miyalj in in kolsisine
cevabmm yete rs iz oldug u da bilinme ktedir (9).
Bizim de bir olgu m uzda miyalji sikayeti vardi
ve Kol sisin ted av isi sonras mda bel irg in
duzelm e goru ld u.
FMF izl emi sirasmda vas kiilitik
sendro m lar m normal popiilasyona gore dah a
sik goriildiigii rap or ed ilm istir. Ansoy ve
arka das lan n m (8) serisinde vaskii litik sendro m birlikteliginin sikhg i % 10 olara k rapo r
edilrnistir,
Cesitli klini k bul gul arl a seyrede n FMF' de
tam krite rleri icinde en cok " Telhasho me r
FM F Tam Kriterl eri " kullamlmaktadir (10)
(Tablo III). ilk dort vaka da iki major
+
ik iminor kriter (major pol iseroz it
+
kol sisin ecevap , min or ; ates, birin c i derece de akraba da
FMF ), son vakada iki maj or
+
bir min orkite rle olasi tarn koyu lup lab oratu varbulgul an
ile tam dest ekl end i.
Tablo III. Tclhashomcr FMF Tam Kritcrlcri (2 majo r vcya I major + 2 minor kritcrlc olasi tam koyulur.)
Major Kriterler Minor Kriterler
1. Poli se rozit ( per itonit,sy no vit veya 1. Tekra rlayan ates atak lan
plorit ) ile seyrede n tek rarl ayan ates 2. Eriz ipe l sek linde eritem
2. AA Tipi Ami loidozis 3. Birinc i der eced e akraba la rda FMF
3. Kolsi s ine cevap 4. Atak larda Akut Faz Reakta n lan ve
Serum Fib rinoj en duzeylerinde artma
Hastah gin kesin tarust hast ah ga ned en Baslang ich Pol iki sti k bobrek hast ah gi geni
ola n gen mutasyonl armm gostc ri lmesi ile aras mdak i bolgeder 16 p 13 .3)
koyulmaktadi r. Hast ali g m geni 1992 yihn da gosterilmistirf I I). 1997 yilmda Amerika ve
16. kromozomun kisa kolu iizer ind e, Fra nsa' da iki aras tirma gru bu tara fmd an
Rubinst e in Taypi Sendro mu ile Adult mutasyo na ugrayan gen bel irlen er ek
• • • • • • • • • • • • • • • • • • • • •
11I
~ lut
Il
I
HIOO
I~
11III
klonlanrms vc MEFV gcni olarak tanimlanan
bu gende giiniimiize degin 19 mutasyon tesp it
edilmistir. Mctionin-valin mutasyonu (M 694 V) siddetli hastahk indeksi ve yiiksek amiloidozis insidansi ilc iliskili gonmmektedir. Valin - Alanin mutasyonu (726 A) ve metionin-isolosin mutasyonu (M 680 I) orta derecede hastahk ve dtlsiik amiloidozis insidansi ile iliskilidir (12).
FMF'de akut ataklann patogenezi halen tam olarak bilinmemektedir. Bununla birlikte bazi immiinolojik anormallikler de tespit edilmistir, FMF'li hastalarda C5a inhibitor
eksikligi peritoneal ve synoviyal sivilarda gosterilmistir (13). Bir hipoteze gore C5a inhibitor eksikligi FMF'li hastalardaki pyrin disfonksiyonu ile birlestiginde ilerleyici bir C5a birikimi olmakta ve bu olay inflamasyonu tctiklemektedir. Bir baska hipoteze gore Pyrin / marenostrin proteini sadece rnatur notrofillerde bulunmakta ve normal inflamasyon kontroliinde supresor otoregulator rol oynamaktayken FMF'deki gen mutasyonuna bagh olarak bu proteinin supresor etkisinin ortadan kalktrgi ve inflamasyonu baskilayamadigi diisiinulmektedir ( 14 ). "
Vakalanrmzdan gen mutasyon analizi yapilan 4 vakanm tamammda M 694 V mutasyonu tespit edildi. ilk 2 vakada 680 I mutasyonu ile birlesik heterozigot ozellikteydi.
M694 V mutasyonu diger mutasyonlara gore daha riskli gorundugunden amiloidozis acismdan olgular diizenli olarak takip edilmektedir. Tedavi altmdaki olgularda proteiniiri renal amiloidozis acismdan diizenli olarak kontrol edilmektedir. Gen mutasyon analizlerinin ardmdan ailelere hastahk hakkmda bilgi ve genetik damsma verildi.
Hastahgin tedavisinde 1972 yilmdan beri dogal alkaloid ozellikte bir ilac olan Kolsisin kullarulmaktadir ( 3 ). 0.02 - 0.03 mg/kg/ 24 saat (maksimum 2 mg) 1-2 dozda onerilmektedir. Kolsisin hiicre iskeleti diizeyinde mikrotubul formasyonunu ve mikrotiibiil bagimh fonksiyonlan engellemektedir. Notrofil kemotaksisi ve lokosit migrasyonunu da onledigi dusiiniilmektedir. Amiloid gelisimi de yiiksek bir yiizde ile onlenmektedir. Hastalar ilaci
106
omur boyu kullanmahdir. Diizensiz ilac kullamrnmda ataklar siklasmaktadir. Ilacm ishal dismda ciddi bir yan etkisi yoktur. Tedavisiz FMF'li olgulann 1/2 -
11
3'de AA tipi amiloidozis kacmilmazdrr. Amiloidozis esas olarak bobrekleri etkilerken,gastrointestinal sistem,
karaciger.dalak.kalp.tiroid ve testisler de tutulabilir. Amiloidozis Sefardik Yahudiler ve Tiirklerde daha yaygm olarak gonllmektedir.
Protciniiri ilk uyanci bulgudur. Progresif nefropati ve son donem bobrek yetmezligi aylar ve yillar icinde gelisir, Erkek cinsiyet, akraba evliligi, ailede amiloidozis hikayesi,artrit ve persistan mikroalbiiminiiri risk faktorleridir (15,16).
Vakalanrmzda proteiniiri saptanmadi. Ancak M 694 V mutasyonuna sahip olmalan, ozellikle V numarah vakanm splenomegali, artrit bulgulanyla birliktc crkek cinsiyettc olmast vakalanrmzm yakm ve dikkatli takibini gerekli kilmaktadrr.
FMF acismdan genetik olarak yiiklii bir popiilasyonun yasadigi iilkemizde cocukluk yagl kronik kann agnlan dikkatli degerlendirilmeli ve FMF acismdan aymci tam mutlaka yapilmalidrr. Olasi tam alan oIgulann gen mutasyon analizlerinin yaprlmasi aileye genctik darnsma vcrilmcsinin yamsIra vakalann prognozunun degerlendirilmesinde
de yardimcr olacakttr. Zamarunda tam koyulup
,
tedaviye baslandigi takdirde yasam kalitesininkorunabildigi bir hastahk olmasi acismdan supheli her olgu detayh incelenmelidir.
KAYNAKLAR
1. Abraham Gedalia. Familial Mediterranen Fever in : Behrman R, Klegman RM,Arvin AM (eds). The Nelson Textbook of Pediatrics 16 th ed .W A Saunders Comp., 724 ,2000
2. Ben Chetrit E, Levy M. Familial Mediterrannean Fever. Lancet, 351: 659-664,1998
3. Goldinfinger SE. Colchisine for Familial Medierranean Fever. N Engl J Med ,287; 1302, 1972
-- ---=~~ .: -~..::"" ---~--..-- ~ -;.--~ -~ -_. _-
--
'
-4. Rogers DB, Shohat M,Peterson GM et al
Familial Mediterranean Fever in
Armenians autosomal recessive
inheritance with high' gene frequency.
Am J Med Genet, 34; 168 -172,1989
5. Gedalia A, Adar A,Gorodischer R.
Familial Mediterranean Fever in children, J Rheumatol, 19; 1-9, 1992
6. Saatci U, Ozen S,Ozdemir S,Bakkaloglu
A, Besbas N, Topaloglu R,Arslan S.
Familial Mediterranean Family in
children ; report of a large series and discussion of the risk and prognostic factors of amyloidosis. Eur J Pediatr , 156; 619-629,1997
7. Majeed HA, Barakat M, Familial
Mediterrannean Fever ( Recurrent
hereditary polyserositis ) in children; analysis of 88 cases. Eur J Pediatr, 148 ; 636-641, 1988
8. Ansoy N, Kasapcopur 0, Sever L,
Cahskan S, Yazici H, Ozdogan H. The
clinical features of Familial
Mediterranean Fever in Turkish children.
In: Familial Mmediterranean
Fever.Editors : E.Sohor,J Gaafni, M Pros.
Freund Publishing House
Limited.London and Tel Aviv, 168-172,
1997
9. Langevitz P, Buskit 0, Finkelstein R et
al. Fibromyalgie in Familial
Medityerranean Fever. J Rheumatol,21; 1335-1337,1994
10. Sohor E, Gofni J, Pros M. Familial
Mediterranean Fever. London.Freund
Publishing House Ltd. London and Tel Aviv, 207-208,1997
11. Pras E, Aksentijievich I, Gruberg L et al. Mapping of a gene causing Familial Mediterranean Fever to the short arm of
chromosome 16. N Engl Med ,
326; 1509-1513,1992
12. The international Familial Mediterranean
Fever consortium.Acient missense
mutations in a new member of the Ro Ret gene family one likely to cause Familial Mediterranean Family. Cell, 90 ; 797 807,1997
13. Matzner Y, Brzezinsk ; A C5a inhibitor
deficiency in peritoneal fluids from
patients with Familial Mediterranean
Fever. N Engl J Med, 311 ; 287 - 290, 1984
14. Pras M. Familial Mediterranean Fever:
From the clinical syndrome to the cloning of the pyrin gene. J Rheumatol, 27 : 92 97 ,1998
15. Ludomirsky A, Passwall J, Boichis H,
Amyloidosis in children with Familial Mediterranean Fever. Arch Dis Child, 56 ; 464-467, 1981
16. Saatci U, Bakkaloglu A,Ozen S et al.
Familial Maditerranean Fever and
amyloidosis. Acta Pediatr, 81 ; 705,1993
Yazarlar:
M. TUNGA: Dr. Afyon Kocatepe Universitesi Uygulama ve Arastirma Hastanesi, Cocuk Saghg: ve Hastahklan ABO, AFYON
T. A. SEN: Dr. Afyon Kocatepe Universitesi
Uygulama 've Arastirma Hastanesi, Cocuk
Saghgl ve Hastahklan ABO, AFYON
N. ERBEK: DoC;. Dr. Afyon Kocatepe
Universitesi Uygulama ve Arastirma
Hastanesi, Cocuk Saghgl ve Hastahklan ABO, AFYON
Yazisma Adresi: Dr.Mustafa TUNGA
Afyon Kocatepe Universitesi Uyg ve Aras ,
Hast Cocuk Sag.ve Hast.ABD, AFYON
