“Antiemetiklerin Akılcı Kullanımı” Dr Selami Koçak TOPRAK Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji BD

(1)

“Antiemetiklerin Akılcı Kullanımı”

Dr Selami Koçak TOPRAK

Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji BD

(2)

Amaç

• Kemoterapi alakalı bulantı/kusma (CINV)’nın patofizyolojisini ve önemini tanımlamak,

• CINV’nin risk değerlendirmesini ana hatlarıyla ortaya koymak,

• Hematopoietik kök hücre nakli hastalarında, klinik verilerin desteğinde CINV için önleme ve tedavi yaklaşımlarını tartışmak,

• CINV önleme ve tedavisinde kullanılan

ilaçların yan etkilerini tanımak ve yönetmek.

(3)

Olgu

• 22 y, kadın, ALL

• 1 gebeliği var, bu süreçte sabah bulantısı (+)

• Sigara, uyuşturucu kullanımı yok, alkol tüketimi var, sosyal içici.

• Allojeneik hematopoietik kök hücre nakli hazırlık rejimi: Cy/TBI

• Daha evvelki kemoterapi uygulamaları

sırasında ciddi bulantı/kusma öyküsü olduğu için bu tedavi süreci için de endişeli..

(4)

Olgu

• 22 y, kadın, ALL

Bu hastanın CINV yönünden risk faktörleri nelerdir?

(5)

Tanımlar - 1

• Bulantı:

Sübjektif bir yanıttır.

Genellikle epigastrik bölge ve daha az olacak şekilde boğaz bölgesinde hissedilen rahatsız edici bir duygu olup, genellikle kusma isteği ya da ihtiyacı ile sürmektedir.

Bulantıya tükürük salgısında artış, baş

dönmesi, yutma güçlüğü, başını kaldıramama, vücut ısısında değişiklikler ve çarpıntı eşlik

edebilir.

(6)

Tanımlar - 2

• Kusma:

Objektif bir yanıttır.

Rahatsız edici bir uyarana/nedene yönelik gastrointestinal içeriğin, mide kaslarının çok şiddetli kasılmaları aracılığıyla, ağız yoluyla dışarı atılması hadisesidir.

Bulantı eşlik edebilir ya da etmeyebilir.

Bazen de kuru öğürme şeklinde olabilir.

(7)

Tanımlar - 3

• Bulantı/kusmanın alt tipleri

1. Öğrenilmiş/şartlanılmış/beklenilen

Daha ilacı uygulamadan, ilacın adı geçtiğinde ya da uygulama zamanı yaklaştığında ya da hemşire ilacı vermek için odaya geldiğinde ya da doktor

“size az sonra tedavi başlayacağız” diye

bildirdiğinde; genellikle daha evvelki kemoterapi alakalı şiddetli bulantı/kusma öyküsü/deneyimi olması nedeniyle koşullanmış bir bulantı/kusma yanıtı görülmektedir.

(8)

Tanımlar - 3

• Bulantı/kusmanın alt tipleri 2.Akut

Kemoterapi uygulamasını izleyen dakikalar içinde başlayıp genellikle 5-6. saatlerinde pik yapan ve ilk 24 saat içinde biten

bulantı/kusma tipidir.

(9)

Tanımlar - 4

• Bulantı/kusmanın alt tipleri 3.Gecikmiş

Kemoterapi uygulamasını takip eden ilk 24 saatten sonra başlayan, genellikle 48-72.

saatlerde pik yapan ve 7 güne kadar uzayabilen bulantı/kusma tipidir.

(10)

Tanımlar - 5

• Bulantı/kusmanın alt tipleri 4.Ani (breakthrough)

Hastaya uygun bir bulantı/kusma profilaksisi uygulanmasına karşın gelişen

beklenmedik/ani ve ek tedavi gerektiren bulantı/kusma tipidir.

(11)

Tanımlar - 6

• Bulantı/kusmanın alt tipleri 5.Dirençli/ısrarcı

Önceki kemoterapi uygulama süreçlerinde antiemetik tedavinin yetersiz kalmasıyla, takip eden uygulamalarda uygun ve yeterli dozda profilaksiye karşın genellikle

ani/beklenmedik tarzda olan bulantı/kusma tipidir.

(12)

Bulantı/Kusma: Etiyoloji ve Patogenez

1. İlaç alakalı

1. Kemoterapi (emetojenik etki)

2. Kullanılan diğer ilaçlar (antibiyotik, analjezik, immünsüpressif, gargara)

2. Radyoterapi alakalı

3. Ayırıcı tanıda düşünülecek diğer nedenler:

Gastroparezis, gastrit, gastroözofageal reflü hastalığı, obstrüksiyon/ileus/konstipasyon, vertigo, metabolik

disfonksiyon (örn: hiperkalsemi), anksiyete bozukluğu, kafa içi basınç artışı, kemoterapötik hariç ilaçlar

(13)

Bulantı/Kusma: Etiyoloji ve Patogenez

4. Ayırıcı tanıdaki etkenlere yönelik tedavi ile bulantı/kusma geçebilir:

Antiasid

Barsak boşalmasını sağlayan girişim/tedaviler Elektrolit dengesizliğinin düzeltilmesi

Anksiyolitik eklenmesi

(14)

Bulantı/Kusma: Risk Faktörleri

1. Genel

1. Hastaya özgü

1. Artmış risk: Kadın cinsiyet, genç yaş (< 50), taşıt tutması ya da sabah bulantıları öyküsü olması, daha evvelden CINV

kontrolünün kötü/yetersiz olması, despresyon/anksiyete bozukluğu

2. Azalmış risk: Alkol tüketim öyküsü bulunması

2. Hastalıklara özgü

1. Örn: Eşlik eden gastrointestinal kitle/obstrüksiyon olması

3. Tedavi

1. Kemoterapi: Yüksek doz, yüksek emetojenik etki, uygulama yolu 2. Radyoterapi: Doz, uygulama alanı

3. Cerrahi: Kullanılan anestezi, uygulama bölgesi

(15)

1. Genel (devam)

4. Diğer etkenler:

1. Dimetil sulfoksid (DMSO): Çoğunlukla hematopoietik kök hücre saklanmasında (kryoprezervasyon) kullanılan bu bileşik ile

bulantı/kusma tetiklenebilir. Dolayısıyla DMSO içermeyen yani

kryoprezervasyonsuz ürünlerin naklinde bulantı/kusma belirgin olarak az görülür.

(16)

2. Kemoterapötikler (CINV)

1. Çeşitli rehberlere göre küçük farklılıklar bulunsa da

emetojenik risk potansiyeline göre ilaçlar sınıflandırılmıştır

(American Society of Clinical Oncology -ASCO, National Comprehensive Cancer Network -NCCN, Multinational Association of Supportive care in cancer -MASCC)

(17)

Kemoterapötikler için emetik risk sınıflandırması

Yüksek (>%90) Orta (%30-90) Düşük (%10-30) Minimal (<%10)

Carmustine Cisplatin

Cyclophosphamide (>1500 mg/sqm) Dacarbazine

Dactinomycin Doxorubicin

(>60 mg/sqm) Epirubicin

(>90 mg/sqm) Ifosfamide

(>2 mg/sqm) Mechloretamine

Streptozocin Kombinasyon:

(Anthracycline ve cyclophosphamide) Procarbazine

Anthracycline (Daunorubicin, doxorubicin,

epirubicin, idarubicin) Arsenic trioxide

Azacitidine Alemtuzumab Bendamustine Carboplatin Clofarabine

Cyclophosphamide (<1500 mg/sqm) Cytarabine

(>1000 mg/sqm) (>200 mg/sqm) IFN-alfa > 10 MIU Ifosfamide

Melphalan Methotrexate

(>250 mg/sqm)

Bortezomib Brentuximab Carfilzomib Cytarabine

(<1000 mg/sqm) (100-200 mg/sqm) Liposomal

doxorubicin Etoposide Gemcitabine

IFN-alfa (5-10 MIU) Methotrexate

(5-250 mg/sqm) Mitoxantrone

Pralatrexate Romidepsin Temsirolimus Thiotepa

Alemtuzumab Asparaginase Bevacizumab Bleomycin Bortezomib Busulfan Cladribine Cytarabine

(<100 mg/sqm) Decitabine

Fludarabine

IFN-alfa (< 5 MIU) Nelarabine

Ofatumumab Rituximab Vinblastine Vincristine

(18)

2. Kemoterapötikler (CINV)

1. Çeşitli rehberlere küçük farklılıklar bulunsa da emetojenik risk potansiyeline göre ilaçlar sınıflandırılmıştır

(American Society of Clinical Oncology -ASCO, National Comprehensive Cancer Network -NCCN, Multinational Association of Supportive care in cancer -MASCC)

2. Doz ve uygulama yolu risk değerlendirmesinde önemlidir (Genellikle sınıflandırma rehberleri tek günlük IV uygulama sonrası görülen

bulantı/kusma üzerinden derecelendirme yapmaktadır)

1. Yüksek doz KT, kombinasyon tedavileri, birden fazla gün süren tedaviler: Risk yüksek 2. Hematopoeitik kök hücre nakil hazırlık rejimleri uygulamasında standart emetojenik etki

genellikle artmaktadır

3. Yeni tedaviler

1. Özellikle yeni oral ilaçlar hem akut ve hem de gecikmiş CINV nedeni olabilirler

2. Bu ilaçların uygulamasında antiemetik profilaksisi olmaksızın gelişen CINV sıklığı daha bilinmemektedir

(19)

Hesketh Skoru -1997

(Profilaksi uygulanmaksızın ilk 24 saatteki etkileri)

• Düzey 1 (< %10)

• Düzey 2 (%10-30)

• Düzey 3 (%30-60)

• Düzey 4 (%60-90)

• Düzey 5 (> %90)

• Grunberg ve ark: Modifiye ederek 3 ve 4’ü birleştirip orta risk tanımlaması

(20)

Hesketh Skoru

(Profilaksi uygulanmaksızın ilk 24 saatteki etkileri)

• Sonuç:

– Düzey 1’den herhangi bir kemoterapötik eklemek kombinasyon tedavilerinin emetojenik riskini

değiştirmez

– Düzey 2’den bir ya da daha fazla kemoterapötik eklemek emetojenik etkiyi bir düzey arttıracaktır – Düzey 3 ya da 4’den bir ya da daha fazla

kemoterapötik eklemek emetojenik etkiyi ilaç bazında birer düzey arttıracaktır

(21)

Bulantı/Kusma: Risk Faktörleri Oral kemoterapötikler ?

1. MASCC

1. Yüksek: Procarbazine

2. Orta: Cyclophosphamide, imatinib

3. Düşük: Etoposide, fludarabine, lenalidomide, thalidomide 4. Minimal: Chlorambucil, hydroxyurea, melphalan,

methotrexate, 6-thioguanine 2. NCCN

1. Yüksek-orta: Bulsufan (>4mg/gün), cyclophosphamide (>100 mg/sqm/gün), etoposide

2. Minimal-düşük: Bosutinib, busulfan, dasatinib, imatinib, nilotinib, lenalidomide, thalidomide, ruxolitinib

(22)

Bulantı/Kusma: Risk Faktörleri Radyoterapi ?

• Total vücut ışınlaması hematopoietik kök hücre nakli hastalarında ciddi bulantı/kusma nedeni olarak tanımlanmaktadır.

Radyoterapi alakalı bulantı/kusma için risk sınıflandırması

Yüksek (>%90) Orta (%60-90) Düşük (%30-60) Minimal (<%30) Total vücut ışınlaması

Total nodal ışınlama Üst abdomen

Üst beden ışınlaması Yarım vücut ışınlaması

Kranial RT

Kraniospinal RT Baş-boyun RT Alt toraks RT Pelvis RT

Ekstremitelere RT Meme RT

(23)

“Hematopoietik Kök Hücre Nakli” etkisi?

1. Zorluklar: Heterojen hasta popülasyonu, farklı hastalıklara özgü farklı hazırlık rejimleri olması hematopoietik kök hücre nakli hastalarında CINV sınıflandırmasını zorlaştırmaktadır.

Buna ek olarak yaş, cinsiyet, ek tedavilerin çeşitliliği ve fazlalığı, comorbit hastalıklar da standardizasyonu güçleştirmektedir.

2. CINV için hematopoietik kök hücre nakli başlı başına bir risktir 1. Hazırlık rejimlerinin emetojenik potansiyeli > konvansiyonel

tedaviler 2. Diğer:

1. Genç yaş, daha evvelki CINV deneyimi

2. Kadın cinsiyet (Kadınlarda antiemetik tedaviye kısmen düşük yanıt)

(24)

3. Hematopoietik kök hücre nakli alakalı diğer etkiler:

1. Kök hücre nakli tipi:

Emetojenik risk: Otolog < allojeneik

Bulantı kusma oranları

Otolog %51 %18

Allojeneik %78 %39

2. Hastalık tipi:

Belirgin farklılıklar olmasa da bir çalışmada lösemi tanısında diğerlerine göre bulantı kusma oranları daha yüksek bulunmuştur (%85, %45)

Trigg et al. Bone Marrow Transplant. 2008;42:501-6.

Adel et al. J Clin Oncol. ASCO Annual Meeting Proceedings Part 1. 2006;24(18S June 20 Suppl):16510.

(25)

3. Hazırlık tedavileri

n=21 (Otolog ve allojeneik tx hastaları) Hazırlık tedavisi:

Melphalan, Cy/TBI, Bu/Cy/Etoposide, BEAM

5. Günde kusma pik %35

3-4. günlerde herhangi bir derecede bulantı %71

%50’den daha fazla hastada 12. günde hala ısrarcı bulantı 25. günde hala ısrarcı bulantı: 4 hasta (hepsi mephalan +)

Israrcı CINV olanlarda öyküde mutlaka CINV olması (p=0,01) Özellikle gecikmiş CINV’de melphalan etkisi (+)

Lees et al. Biol Blood Marrow Transplant 2006;12(Suppl 1, Page 171):502.

(26)

Otolog n=78, Allojeneik n=38 Retrospektif çalışma BEAM, Mel, Flu/Bu/ATG, Flu/Cy, Cy/TBI, Bu/Cy CINV profilaksisi 5-HT3 antagonist + dekzametazon

Sonuç: En yüksek CINV melphalan (yüksek doz mephalan / BEAM) ve cyclophosphamide içeren tedavilerle görülmüş

Duquette et al. Biol Blood Marrow Transplant 2011;17(Suppl 2, Page S282):355.

(27)

Radyasyon içeren kombinasyonların emetojenik potansiyeli ↑ Bulantı Kusma oranı

Radyasyon içeren %81 %33

Radyasyon içermeyen %51 %20

Trigg et al. Bone Marrow Transplant. 2008;42:501-6.

Adel et al. J Clin Oncol. ASCO Annual Meeting Proceedings Part 1. 2006;24(18S June 20 Suppl):16510.

(28)

3. Hazırlık tedavileri (Radyasyon etkisi) N=280 Lenfoma, otolog tx +YDK

%19 TBI + kemoterapi

%81 (çoğunlukla BEAM)

CINV profilaksisi 5-HT3 antagonisti + dekzametazon Sonuç:

% 57 olguda CINV

% 74 olguda hazırlık rejimi alırken CINV

% 85 olguda hastanede yattığı süre içerisinde herhangi bir zamanda CINV TBI içeren kolda belirgin bulantı/kusma (p<0,01) ayrıca 8 gün vs 4 gün Kadınlarda belirgin bulantı/kusma (p<0,001)

Puto et al. Biol Blood Marrow Transplant 2012;18(Suppl 2, Page S322):314.

(29)

n=100 Hematopoietik kök hücre nakli hastası (oto-allo) n= 77 akut myeloblastik lösemi hastası

Profilaksi: 5-HT3 antagonisti ile

Bulantı ve ek tedavi gereksinmesi olmayan hasta oranı:

Tx: %20 AML:%47

Bulantı/kusma görülme oranı ve kusma atağı sayısı

Tx: %61 9,4

AML: %53 6,2

Tx olgularının %30’da ek tedavi gerekmiştir ve bunların %90’da bulantı/kusma ısrarcı olarak devam etmiştir

Lopez-Jimenez et al. Haematologica. 2006;91:84-91.

(30)

Nihayetinde:

Çoklu kemoterapötik ilaç içeren kombinasyon tedavileri içermesi,

Genellikle hazırlık tedavilerinde ilaçların yüksek Hesketh skorlarına sahip olması, Genellikle birden daha fazla gün süren hazırlık kombinasyon tedavileri olması, (Akut ve gecikmiş bulantı/kusma iç içe geçmektedir)

Radyasyon tedavilerinin eklendiği hazırlık kombinasyon tedavileri olması, Genellikle öyküde CINV olması,

Genellikle öyküde CINV olup yetersiz tedavi nedeniyle dirençli bulantı/kusma olması ve genellikle şartlanılmış bulantı/kusmaya yatkınlık olması.

Dolayısıyla:

Hematopoietik kök hücre nakli süreci CINV için yüksek risk oluşturmaktadır.

(31)

Olgu

• 22 y, kadın, ALL

• 1 gebeliği var, bu süreçte sabah bulantısı (+)

• Sigara, uyuşturucu kullanımı yok, alkol tüketimi var, sosyal içici.

• Allojeneik hematopoietik kök hücre nakli hazırlık rejimi: Cy/TBI

• Daha evvelki kemoterapi uygulamaları sırasında ciddi bulantı/kusma öyküsü

olduğu için bu tedavi süreci için de endişeli..

(32)

Patofizyoloji

• Kusma refleksi:

Motor yanıt

tehlikeli/uyarıcı/rahatsız edici uyaranlara karşı Koruyucu bir mekanizma

Merkezi sinir sistemi tarafından yönetilmekte

Değişik kaynaklardan afferent uyaranlar gelmekte:

Perifer: GI yol, farenks

Merkezi: Kemoreseptör trigger zon (KTZ), serebral korteks

Sonuçta: Medulladaki kusma merkezi uyarılır

(33)

(34)

Patofizyoloji

Değişik kaynaklardan afferent uyaranlar gelmekte:

Perifer: GI yol, farenks

Merkezi: Kemoreseptör trigger zon (KTZ), serebral korteks Abdominal vagal afferent yol:

CINV’de olası en önemli yol

Sinir ağı, GIS mukozasında enteroendokrin

(enterokromafin) hücrelerin hemen yanında bulunurlar Antineoplastik ilaçlar uygulandığında bu hücrelerden çeşitli mediatörler (aracılar) salgılanır.

(35)

Patofizyoloji

Abdominal vagal afferent yol:

CINV’de olası en önemli yol

Sinir ağı, GIS mukozasında enteroendokrin

(enterokromafin) hücrelerin hemen yanında bulunurlar Antineoplastik ilaçlar uygulandığında bu hücrelerden çeşitli mediatörler (aracılar) salgılanır:

5-HT3, substans P, kolesistokinin → vagal afferent reseptörlere bağlanarak merkezi sinir sistemine uyarı iletirler

(36)

Patofizyoloji

Kemoreseptör trigger son (KTZ): Area postrema Merkezi sinir sisteminde 4. ventrikülde yerleşmiştir Bu bölgede kan-beyin bariyeri en geçirgen haldedir..

Kan ya da serebsospinal sıvı aracılığıyla humoral

uyaranlar bu bölgeyi uyarma kapasitesine sahiptirler:

*Dopamin, çeşitli opioid agonistleri bu bölgeyi doğrudan uyararak kusmayı tetikler

*Barsak kökenli peptit ya da kemoterapötikler ayrıca doğrudan bu bölgeyi uyararak de bulantı/kusmayı

tetiklemektedirler

(37)

Patofizyoloji

Merkezi sinir sisteminde işlenen uyarılar sonucunda

abdominal kasların kasılması ve alt özofagus sfinkterinin gevşemesi ile refleks yolla mide içeriği ağız yoluyla

boşaltılmaya çalışılır.

İş gören nörotransmitterler:

Dopamin, 5-HT3: GI yol, KTZ, beyin kusma merkezinde reseptörleri vardır

Asetilkolin, kortikosteroid, histamin, cannabinoid,

opioid, substans P gibi nörokininler: KTZ, beyin kusma merkezinde reseptörleri vardır

(38)

Bulantı/Kusmanın derecelendirilmesi

Bulantı

Derece 1: Yeme alışkanlığında değişiklik olmadan iştah kaybı

Derece 2: Malnutrisyon, dehidratasyon ya da belirgin kilo kaybı olmaksızın oral alımın azalması

Derece 3: Günlük gereken kalori gereksinmesini karşılayacak yeterli katı-sıvı alımı olmadığı için nazogastrik tüp ya da parenteral yolla beslenme gerekliliği, hastaneye yatma gerekliliği

NCI Common Toxicity Criteria for Adverse Effect, version 4.03 (2010)

(39)

Bulantı/Kusmanın derecelendirilmesi

Kusma

Derece 1: 24 saat içinde 5 dakikalık aralarla gelen 1-2 kusma atağı olması

Derece 2: 24 saat içinde 5 dakikalık aralarla gelen 3-5 kusma atağı olması

Derece 3: 24 saat içinde 5 dakikalık aralarla gelen 6’dan fazla kusma atağı olması, nazogastrik tüp ya da parenteral yolla beslenme gerekliliği, hastaneye yatma gerekliliği

Derece 4: Hayatı tehdit edici sonuçların ortaya çıkması, acil müdahale gerekliliği

Derece 5: Exitus

NCI Common Toxicity Criteria for Adverse Effect, version 4.03 (2010)

(40)

Profilaksi ve Tedavi

(41)

Hastanın tedavi öncesi değerlendirilmesi

• Hastanın CINV risk etkenleri nelerdir?

• Comorbit hastalıkları nelerdir?

• Antiemetik ilaçlar profilaktik olarak kullanılırsa en etkilidir

• Profilaksinin amaçları:

– Kusma, öğürme olmaması

– Hiç bulantı olmaması ya da en azından minimal bulantı – Ani kusma nedeniyle ek ilaç kullanılmaması hedefi

– CINV nedeniyle iştah, gıda alımı ve hayat kalitesinde değişiklik olmaması

(42)

5-HT3 antagonistleri

• Etki yolu: Serotonin reseptörlerinin doğrudan blokajı

– Merkezi sinir sistemindeki reseptörlere doğrudan bağlanarak – GI sistemdeki enterokromafin hücrelerdeki reseptörlere

doğrudan bağlanarak

– (Genellikle) akut bulantı/kusmada etkili

• Yan etki:

– Baş ağrısı

– EKG değişiklikleri: QT uzaması (doz, uygulma yolu bağımlı?)

– Bilinç bulanıklığı, sedasyon, sersemlik – Güçsüzlük, kırıklık, halsizlik

– Sıklıkla kabızlık, daha seyrek ishal

(43)

5-HT3 antagonistleri – Kullanım

• Kortikosteroidlerle kombinasyonunda etkinliği artmaktadır

• Tüm ilk kuşak antagonistlerin aynı dozlarda yaklaşık aynı etkinliğe sahip olduklarına inanılmaktadır

• İkinci kuşak ilaç olan palonosetronun ise özellikle gecikmiş bulantı/kusmada daha etkili olduğu belirtilmektedir

– Palonosetron, daha uzun yarı ömrü, daha yüksek etkinliği ve 5-HT3 reseptörüne daha güçlü bağlanma özelliği ile öne çıkmaktadır

• Peroral ya da intravenöz kullanımı CINV kontrolünde farklı etkinliğe sahip değildir

• Devamlı infüzyon yoluyla verilmesinin bir üstünlğü yoktur

(44)

Ondansetron

Oral

Intravenöz

Oral doz: 8-24 mg/gün

MASCC: 16 mg tek doz ya da 2x8 mg/gün önermektedir.

IV doz: 0,15 mg/kg/gün (max:16 mg) NCCN: 8-16 mg/gün

MASCC: 8 mg/gün ya da 0,15 mg/kg/gün

Doz bağımlı QT uzaması riski ile daha yüksek dozlar önerilmez

Ani (breakthrough) CINV’de etkinliği net değildir Kabızlık daha belirgindir

(45)

Dolasetron

Oral

Intravenöz

Oral doz: 100 mg/gün tek doz

IV doz: 12,5 mg (FDA onayı yok, QT uzaması yan etkisi) KT uygulamasından 1 saat önce uygulanması önerilmekte Baş ağrısı ve ishal

(46)

Granisetron

Oral, intravenöz, transdermal patch

Transdermal patch: 34,3 mg granisetron: 3,6 mg/gün salınımlı

24-48 saat önce uygulanır

Kemoterapi bitiminden 24 saat sonra kaldırılır Po uygulama kadar etkili

Oral doz: 2 mg/gün tek doz ya da 2x1 mg/gün IV doz: ABD’de 10µg/kg, 10-40µg/kg (1-3 mg) Ani (breakthrough) CINV’de etkinliği net değildir

Baş ağrısı, kabızlık, güçsüzlük-halsizlik daha belirgindir

(47)

Tropisetron

Oral, intravenöz

Oral doz: 5 mg/gün

IV doz: 1 mg/gün IV ilk gün, devamında po

Yan etki: Baş ağrısı, hipotansiyon, QT uzaması

(48)

Palonosetron

İkinci kuşak 5-HT3 antagonisti Oral doz: 0,5 mg/gün

IV doz: 0,25 mg/gün

NCCN/ASCO tarafından orta ve yüksek emetojenik riski olan kombinasyon tedavilerinde önerilmektedir

Ani (breakthrough) CINV’de etkinliği net değildir Baş ağrısı ve kabızlık

(49)

Palonosetron

Rehber önerilerinde:

İlk kuşak ilaçlar her KT uygulanan gün verilmeli iken, Palonosetron ise sadece ilk gün uygulanmalı

İnfüzyon hızı 30 sn, KT’den 30 dk önce uygulanmalı Etkinliğinin 120 saat (5 gün) sürdüğü bildirilmiştir.

Tekrarlayan dozlarının güvenliği olduğu bilinmekte ve fakat etkinliğini arttırıp arttırmadığı bilinmemekte

(50)

Substans P

(Nörokinin-1 reseptör) antagonistleri

Mekanizma: Substans P’nin, nörokinin-1 reseptörlerine bağlanmasını engellerler

Akut ve gecikmiş CINV’de etkili.

İlaç etkileşimleri:

Kortikosteroidlerle kombine edilecekse steroid dozu azaltılmalı

Yan etki:

Hıçkırık, karaciğer fonksiyon testlerinde bozulma, kabızlık, halsizlik, yorgunluk

(51)

Aprepitant

Oral uygulama dozu: 125 mg/gün ilk gün

Ardından 80 mg/gün 2-3. günler KT uygulamasından genellikle 1 saat önce alınmalı

IV (fosaprepitant) uygulama dozu:

1) 150 mg 30 dk infüzyon, KT uygulamasından 20-30 dk önce, sadece ilk gün

2) 115 mg 30 dk infüzyon, KT uygulamasından 20-30 dk önce, 80 mg/gün po 2 ve 3. günler.

(52)

Aprepitant

İlaç etkileşimi:

Sitokrom P450 sistemi inh nedeniyle ilaç etkileşimine dikkat etmeli:

Benzodiazepinler, kortikosteroidler, vinblastin,

vinkristin, ifosfamid etkinliğini arttırırken; warfarin etkinliğini azaltabilir.

(53)

NePa (Netupitant-Palonosetron)

NK-1 (substans P) reseptör antagonisti ile ikinci kuşak 5- HT3 reseptör antagonistinin kombinasyonu

Amaç: Akut bulantı/kusma üzerine palonosetron ile ve hem akut ve hem de gecikmiş bulantı/kusma üzerine de

netupitant ile etki edebilmek adına geliştirilmiş 300 mg netupitant/0,5 mg palonosetron

KT uygulamasından 1 saat önce alınmalı

Özellikle sisplatin bazlı kombinasyon tedavilerinde:

Dekzametazonla birlikte kullanılması önerilmektedir (İlk gün12 mg, 2-3-4. günler 8 mg/gün)

Kabızlık, baş ağrısı, dispepsi

(54)

Dekzametazon

Etki mekanizması net bilinmemekle birlikte serotonin antagonistlerinin etkinliğini arttırdığı düşünülmektedir Doz önerisi: 8-20 mg, KT öncesi

Yüksek risk Orta risk Düşük risk

Akut Gecikmiş Akut Gecikmiş Akut

20 mg/gün (NK-1

antagonisti ile 12 mg/gün)

2x8 mg/gün (3-4 gün) (NK-1

antagonisti ile 8 mg/gün)

8 mg/gün 8 mg/gün

(2-3 gün) 4-8 mg/gün

Yan etki: Öfori, anksiyete bozukluğu, uykusuzluk, hiperglisemi, KB yüksekliği

(55)

Benzodiazepinler

Anksiyolitik etkili

Antiemetik etkinliği düşüktür Doz: 0,5-2 mg po/IV

KT uygulamasından önceki gece ve 1 saat önce, gerekirse 6 ve 12 saat sonra verilebilir.

Yan etki: Sedasyon, hallüsinasyon, hiperaktif-agressif tutum

(56)

Fenotiazinler

Antipsikotik etkili

Dopamin reseptör blokajı yapmakta

Prometazin: 12,5-25 mg (6 saatte bir) po/IV/rektal Proklorperazin: 5-10 mg (4 saatte bir) po

Yan etki: Sedasyon, ekstrapiramidal yanetkiler

(57)

Olanzapine

Antipsikotik etkili

Net etki mekanizması bilinmemekte

Şizofreni, bipolar bozuklukta endikasyonu vardır Doz: 10 mg/gün 3-5 ya da 8 gün

ASCO Ani (breakthrough) ve dirençli CINV’de önermektedir

Yan etkiler: Uyuşukluk, baş dönmesi, kilo artışı, ağız kuruluğu

(58)

Metoklopramid

KTZ’de dopamin reseptör antagonistidir.

GIS’de ise kolinerjik aktiviteyi uyarır (motiliteyi arttırır, gastroözofageal sfinkter tonusunu arttırır)

Prokinetik bir ilaçtır

Doz: 10-40 mg po/IV (4 saatte bir) Uygulamadan yarım saat önce verilir.

Genellikle düşük emetojenik potansiyeli olan KT uygulamasından önce önerilir.

Diğer antiemetiklere dirençli olanlarda önerilir Ani (breakthrough) CINV’de etkindir

(59)

Antiemetik tedavi / Rehber önerileri

RİSK AKUT GECİKMİŞ

Yüksek (> %90) Üç ilaç kombinasyonu:

5-HT3 reseptör antagonisti + dekzametazon +

NK-1 reseptör antagonisti

İki ilaç kombinasyonu:

Dekzametazon (3 gün) +

NK-1 reseptör antagonisti (2 gün)

Orta (%30-%90) İki ilaç kombinasyonu:

5-HT3 reseptör antagonisti + dekzametazon

Tek ilaç:

Dekzametazon (3 gün) ya da 5-HT3 antagonisti (3 gün)

Düşük (%10-%30) Dekzametazon Yok

Minimal (<%10) Yok Yok

Jordan K et al. Eur J Pharmacol. 2014;722:197-202.

ASCO, NCCN, MASCC ve ESMO önerilerinin adaptasyonu

(60)

İLAÇ Uygulama Yolu Doz

Ondansetron Granisetron Tropisetron Dolasetron Palonosetron

po IVPo IV Po Po PoIV

2x8 mg/gün

8 mg/gün (0,15 mg/kg/gün) 2 mg/gün

1 mg/gün (0,01 mg/kg/gün) 5 mg/gün

100 mg/gün 0,5 mg/gün 0.25 mg/gün

Dekzametazon po

IV

12 mg/gün (Aprepitant ile) 20 mg/gün (Aprepitant hariç) 8 mg/gün

Aprepitant po

IV (fosaprepitant)

125 mg/gün (1. gün)

80 mg/gün (2 ve 3. günler) 150 mg/gün (1 gün)

Jordan K et al. Eur J Pharmacol. 2014;722:197-202.

ASCO, NCCN, MASCC ve ESMO önerilerinin adaptasyonu

(61)

Özetlemek gerekirse - 1

• CINV;

– Kemoterapötik ilaçların emetojenik potansiyelleri

(62)

Emetojenik Potansiyel

SİSPLATİN KARMUSTİN

SİKLOFOSFAMİD DAKARBAZİN PROKARBAZİN

MELFALAN

DAUNORUBİSİN DOKSORUBİSİN EPİRUBİSİN

İDARUBİSİN İFOSFAMİD ATO

BENDAMUSTİN KLOFARABİN

ARA-C, ETOPOZİD, GEMSİTABİN, KARFİLZOMİB

(63)

Özetlemek gerekirse - 2

• CINV;

– Kemoterapötik ilaçların emetojenik potansiyelleri – Hematopoietik kök hücre nakli /Yüksek doz tedavi

• Kullanılan hazırlık tedavi kombinasyonları

– Kombinasyon tedavileri

– Bir günden uzun süren tedaviler

(64)

Özetlemek gerekirse - 3

• CINV;

– Hasta alakalı:

• Kadın

• Genç yaş

• Anksiyete

• Taşıt tutması öyküsü

• Gebelikte bulantı/kusma öyküsü

• Daha evvelki CINV ve yetersiz tedavi

• Hayat kalitesi/standardı yüksekliği

(65)

Özetlemek gerekirse - 4

• CINV;

– Hastanın ek hastalıkları: Özellikle GI yolu tıkayıcı hastalıklar/kitle varlığı

– TBI (radyasyon tedavileri)

– Eklenen cerrahi girişimler varsa (anestezi, immobilite) – Ek ilaçların etkisi (antibiyotik, gargaralar,

immünsüpressifler, vb)

(66)

Öneri

• Her hastayı bireysel olarak ele alın..

– Hastanın öyküsünü sorgulayın, önemseyin

– Daha evvel CINV için kullandığı ve işe yarayan ilaçları saptayın, işe yaramayanları gözönünde bulundurun

– Hasta bazlı risk etkenlerini iyi sorgulayın (anksiyete, gebelikte bulantı/kusma, vb)

(67)

Öneri

• Antiemetikler, her zaman için profilakside daha etkilidirler..

– KT uygulamasından en az 30 dk ve TBI

uygulamasından 60 dk önce verilmesi önerilmektedir – KT emetojenik riskine göre mutlaka yeterli ilaç

kombinasyonu yapılmalıdır

– Farklı mekanizmalarla etki gösteren ilaçlar kombine edildiğinde ilaç etkileşimleri ve yan etkileri de mutlaka gözetilmelidir