MERT TURĞAL

(1)

Metilen Tetrahidrofolat Redüktaz Enzim Polimorfizmlerinde Perinatal Sonuçlar

DR. MERT TURGAL

(2)

Giriş

 Homosistein iki farklı yolla metabolize olur



Transsülfürasyon= homosistein  sistatiyon (CBS)



Remetilasyon= homosistein  metiyonin (MS)

(3)

Giriş

 Homosistein iki farklı yolla metabolize olur



Transsülfürasyon= homosistein  sistatiyon (CBS)



Remetilasyon= homosistein  metiyonin (MS)

 Remetilasyon = metil vericisi 5-metil THF

(4)

Giriş

 Homosistein iki farklı yolla metabolize olur



Transsülfürasyon= homosistein  sistatiyon (CBS)



Remetilasyon= homosistein  metiyonin (MS)

 Remetilasyon = metil vericisi 5-metil THF

 THF’ın 5-metil THF dönüşmesinde ana enzim MTHFR

 MTHFR: lokalizasyonu 1p36.3

(5)

Giriş

 Homosistein iki farklı yolla metabolize olur



Transsülfürasyon= homosistein  sistatiyon (CBS)



Remetilasyon= homosistein  metiyonin (MS)

 Remetilasyon = metil vericisi 5-metil THF

 THF’ın 5-metil THF dönüşmesinde ana enzim MTHFR

 MTHFR: lokalizasyonu 1p36.3

 4 temel mutasyon tanımlanmış



C677T, A1298C, T1317C ve G1793A.,

 Enzim aktivitesi ↓ = Heterozigot %35 ↓,

homozigot %70 ↓.

(6)

Giriş

 Homosistein iki farklı yolla metabolize olur



Transsülfürasyon= homosistein  sistatiyon (CBS)



Remetilasyon= homosistein  metiyonin (MS)

 Remetilasyon = metil vericisi 5-metil THF

 THF’ın 5-metil THF dönüşmesinde ana enzim MTHFR

 MTHFR: lokalizasyonu 1p36.3

 4 temel mutasyon tanımlanmış



C677T, A1298C, T1317C ve G1793A.,

 Enzim aktivitesi ↓ = Heterozigot %35 ↓, homozigot %70 ↓

 -

DNA/RNA metilasyon defekti  tetramerik DNA - epigenetik bozukluklar  doğumsal anomali

- homosistein artışı  vasküler endoteliyal hasar  plasentasyonun bozulması

 obstetrik komplikasyonlar

(7)

Giriş

- Liew SC, Gupta ED. Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) C677T polymorphism: epidemiology, metabolism and the associated diseases. Eur J Med Genet. 2015 Jan;58(1):1-10.

(8)

Materyal ve Metod

 Toplam 617 hasta

 MTHFR 677 ve 1298, F V Leiden, Protrombin 20210, AT III, Protein C ve S, otoantikor, vitamin B12, folat, çinko ve bakır

 MTHFR mutasyonu dışında herediter veya akkiz trombofili, otoimmün hastalık, sistemik sağlık sorunları olan hastalar dışlandı



3 grup  Grup I (n: 227): MTHFR homozigot/compound heterozigot Grup II (n: 257): MTHFR heterozigot mutasyon

Grup III (n:133): Kontrol grubu

 Bir sonraki gebeliklerde hastalara spesifik tedavi protokolü uygulandı



Metiyoninden fakir diyet, multivitamin desteği (B 1,2,3,6,9, ve 12 ), düşük doz

asetil salisilik asit (100 mg/gün) düşük doz LMWH (enoxaparin 2000 IU Anti-XA)

(9)

Materyal ve Metod

 Toplam 617 hasta

 MTHFR 677 ve 1298, F V Leiden, Protrombin 20210, AT III, Protein C ve S, otoantikor, vitamin B12, folat, çinko ve bakır

 MTHFR mutasyonu dışında herediter veya akkiz trombofili, otoimmün hastalık, sistemik sağlık sorunları olan hastalar dışlandı



3 grup  Grup I (n: 227): MTHFR homozigot/compound heterozigot Grup II (n: 257): MTHFR heterozigot mutasyon

Grup III (n:133): Kontrol grubu

 Bir sonraki gebeliklerde hastalara spesifik tedavi protokolü uygulandı



Metiyoninden fakir diyet, multivitamin desteği (B 1,2,3,6,9, ve 12 ), düşük doz

asetil salisilik asit (100 mg/gün) düşük doz LMWH (enoxaparin 2000 IU Anti-XA)

(10)

Materyal ve Metod

 Toplam 617 hasta

 MTHFR 677 ve 1298, F V Leiden, Protrombin 20210, AT III, Protein C ve S, otoantikor, vitamin B12, folat, çinko ve bakır

 MTHFR mutasyonu dışında herediter veya akkiz trombofili, otoimmün hastalık, sistemik sağlık sorunları olan hastalar dışlandı



3 grup  Grup I (n: 227): MTHFR homozigot/compound heterozigot Grup II (n: 257): MTHFR heterozigot mutasyon

Grup III (n:133): Kontrol grubu

 Bir sonraki gebeliklerde hastalara spesifik tedavi protokolü uygulandı



Metiyoninden fakir diyet, multivitamin desteği (B 1,2,3,6,9, ve 12 ), düşük doz asetil salisilik asit (100 mg/gün) düşük doz LMWH (enoxaparin 2000 IU Anti-XA)

 Gebelik sonuçları (gebelik haftası ve doğum ağırlığı) ve perinatal

komplikasyonlar (IUGR, PPROM/preterm, preeklampsi, ablasyo plasenta

ve ölü doğum)

(11)

Sonuçlar

Grup I (n:227) Grup II (n:257) Grup III (n:133) p Maternal yaş

31.40 ± 5.06 31.49 ± 5.06 31.83 ± 5.02 0.729^a

Gravida

3.0 (2.0-4.0) 3.0 (2.0-4.0) 2.0 (2.0-3.0) 0.095^b

Parite

1.0 (0-1.0) 1.0 (0-1.0) 1.0 (0-1.0) 0.057^b

Abortus

^{0 (0-2.0)} ^{0 (0-1.5)} ^{0 (0-1.0)} ^0.035^b

Yaşayan

^{0 (0-1.0)} ^{0 (0-1.0)} 1.0 (0-1.0) 0.000^b

Postpartum kayıp

^{0 (0-0)} ^{0 (0-0)} ^{0 (0-0)} ^0.472^b

İntrauterin ölüm

^{0 (0-0)} ^{0 (0-0)} ^{0 (0-0)} ^0.212^b

Fetal anomali öyküsü

^{0 (0-0)} ^{0 (0-0)} ^{0 (0-0)} ^0.532^b

Folik asit (ng/mL)

12.98 ± 5.18 33.03 ± 189.70 13.12 ± 5.20 0.173^a

Vitamin B12 (pg/mL)

307.08 ± 158.22 327.41 ± 216.59 344.20 ± 386.29 0.407^a

Çinko (pg/mL)

108.20 ± 24.72 106.24 ±19.13 104.67 ± 32.19 0.814^a

Bakır (pg/mL)

26.14 ± 17.62 28.86 ± 19.57 25.42 ± 11.82 0.461^a a = One-Way ANOVA testi, b = Kruskal Wallis testi.

- Çalışma gruplarının demografik özellikleri

(12)

Sonuçlar

MTHFR 677 Homozigot + Heterozigot

(n= 174)

MTHFR 1298 Homozigot + Heterozigot

(n= 125)

p

Erken gebelik komplikasyonları 99 (%56.9) 56 (%44.8) 0.039*

Kompozit perinatal

komplikasyonlar 86 (%49.4) 54 (%43.2) 0.287*

Fetal genetik problemler 33 (%19.0) 20 (%16.0) 0.508*

Grup I

(n= 193)

Grup II (n= 221)

Grup III

(n= 114) p

Erken gebelik komplikasyonları 118 (%61.1) 125 (%56.6) 51 (%44.7) 0.019*

Kompozit perinatal

komplikasyonlar 103 (%53.4) 103 (%46.6) 38 (%33.3) 0.003*

Fetal genetik problemler 36 (%18.7) 42 (%19.0) 18 (%15.4) 0.753*

*Pearson Chi-Square test.

- Grupların ilk gebelik sonuçlarının karşılaştırılması

- HastalarınMTHFR polimorfizm tipleri açısından değerlendirilmesi

(13)

Sonuçlar

Grup I (n: 412) Grup II (n: 517) Grup III (n: 264)

Malformasyonlar (n:75) 24 (%32) 33 (%44) 18 (%2%)

Kromozomal anomaliler (n:19) 9 (%47.3) 9 (%47.3) 1 (%5.4)

Tek gen hastalıkları (n: 8) 2 (%25%) 6 (%75) 0

Nedeni bilinmeyen (n: 9) 2 (%22.2) 3 (%33.3) 4 (%44.4)

Toplam (n: 111) 37 (%100) 51 (%100) 23 (%100)

Grup I (n: 24) Grup II (n: 33) Grup III (n: 18)

Nöral tüp defekleri (n:19) 6 (%31.5) 11 (%57.8) 2 (%10.5)

Kardiyak anomaliler (n:19) 7 (%36.8) 5 (%26.3) 7 (%36.8)

Üriner sistem anomalileri (n:11) 7 (%63.6) 3 (%27.2) 1 (%9.0)

Konjenital diafragma hernisi (n:8) 2 (%25) 4 (%50) 2 (%25)

Multipl anomali (n:7) 0 6 (%85.7) 1 (%14.3)

Nonimmün hidrops fetalis (n:5) 1 (%20) 2 (%40) 2 (%40)

Korpus kallosum agenezisi (n:3) 0 2 (%66.6) 1 (%33.3)

Omfalosel (n:2) 1 (%50) 0 1 (%50)

Yarık dudak/damak (n:1) 0 0 1 (%100)

- Malformasyonlar, kromozomal anomaliler ve tek gen bozularının değerlendirilmesi

- Malformasyonların dağılımı

(14)

Sonuçlar

Grup I (n: 412) Grup II (n: 517) Grup III (n: 264)

Malformasyonlar (n:75) 24 (%32) 33 (%44) 18 (%2%)

Kromozomal anomaliler (n:19) 9 (%47.3) 9 (%47.3) 1 (%5.4)

Tek gen hastalıkları (n: 8) 2 (%25%) 6 (%75) 0

Nedeni bilinmeyen (n: 9) 2 (%22.2) 3 (%33.3) 4 (%44.4)

Toplam (n: 111) 37 (%100) 51 (%100) 23 (%100)

Grup I (n: 24) Grup II (n: 33) Grup III (n: 18)

Nöral tüp defekleri (n:19) 6 (%31.5) 11 (%57.8) 2 (%10.5)

Kardiyak anomaliler (n:19) 7 (%36.8) 5 (%26.3) 7 (%36.8)

Üriner sistem anomalileri (n:11) 7 (%63.6) 3 (%27.2) 1 (%9.0)

Konjenital diafragma hernisi (n:8) 2 (%25) 4 (%50) 2 (%25)

Multipl anomali (n:7) 0 6 (%85.7) 1 (%14.3)

Nonimmün hidrops fetalis (n:5) 1 (%20) 2 (%40) 2 (%40)

Korpus kallosum agenezisi (n:3) 0 2 (%66.6) 1 (%33.3)

Omfalosel (n:2) 1 (%50) 0 1 (%50)

Yarık dudak/damak (n:1) 0 0 1 (%100)

- Malformasyonlar, kromozomal anomaliler ve tek gen bozularının değerlendirilmesi

- Malformasyonların dağılımı

(15)

Sonuçlar

Grup I (n: 205) Grup II (n: 254) Grup III (n: 132) p

Erken gebelik kaybı 92 (%44.8) 105 (%41.3) 40 (%30.3) 0.059

Kompozit perinatal komplikasyonlar 26 (%12.68) 35 (%13.77) 14 (%10.60) 0.249

Term doğum 52 (%25.3) 68 (%26.7) 55 (%41.6) 0.000

Anomalili fetüs 2 (%0.9) 10 (%3.9) 2 (%1.5) 0.389

Grup I (n: 227) Grup II (n: 257) Grup III (n: 133) p

Preeklampsi (%) 5 (%2.2) 10 (%3.9) 5 (%3.8) 0.538

PPROM 7 (%3.1) 7 (%2.7) 4 (%3.0) 0.970

IUGR 1 (%0.4) 8 (%3.2) 2 (%1.5) 0.820

Ablasyo plasenta 1 (%0) 0 (%0) 0 (%0) 0.423

Oligohidramniyoz 5 (%2.2) 6 (%2.3) 0 (%0) 0.213

Ölü doğum 2 (%0.9) 3 (%1.2) 1 (%0.8) 0.863

- Çalışma gruplarının ilk gebelik sonuçlarının karşılaştırılması

- Son gebeliklerde kompozit perinatal komplikasyonların karşılaştırılması

(16)

Sonuçlar

Grup I (n: 205) Grup II (n: 254) Grup III (n: 132) p

Erken gebelik kaybı 92 (%44.8) 105 (%41.3) 40 (%30.3) 0.059

Kompozit perinatal komplikasyonlar 26 (%12.68) 35 (%13.77) 14 (%10.60) 0.249

Term doğum 52 (%25.3) 68 (%26.7) 55 (%41.6) 0.000

Anomalili fetüs 2 (%0.9) 10 (%3.9) 2 (%1.5) 0.389

Grup I (n: 227) Grup II (n: 257) Grup III (n: 133) p

Preeklampsi (%) 5 (%2.2) 10 (%3.9) 5 (%3.8) 0.538

PPROM 7 (%3.1) 7 (%2.7) 4 (%3.0) 0.970

IUGR 1 (%0.4) 8 (%3.2) 2 (%1.5) 0.820

Ablasyo plasenta 1 (%0) 0 (%0) 0 (%0) 0.423

Oligohidramniyoz 5 (%2.2) 6 (%2.3) 0 (%0) 0.213

Ölü doğum 2 (%0.9) 3 (%1.2) 1 (%0.8) 0.863

- Çalışma gruplarının ilk gebelik sonuçlarının karşılaştırılması

- Son gebeliklerde kompozit perinatal komplikasyonların karşılaştırılması

(17)

Özet

 MTHFR enzim polimorfizmi kötü obstetrik sonuçlar ile birliktelik göstermektedir.

 Bu hastalarda abortus dışında preeklampsi, PPROM, ablasyo plasenta, preterm doğum gibi obstetrik komplikasyonlar ile doğumsal anomalilerin sıklığı artmıştır.

 Uygun tedavi yaklaşımı altında bu duruma özgü sorunlarda

azalma sağlanabilmektedir.

(18)