Epilepsi s›kl›¤› kad›nlarla erkekler aras›nda eflit da¤›l›m gösterir.[1] Bununla birlikte kad›n- larda menarfl, gebelik, menopoz, hormon rep- lasman tedavisi (HRT) ve oral kontraseptif kul- lan›m› gibi faktörler epilepsinin seyrini etkile- yebilmektedir.[2]
Epilepsi kad›nlar›n %1 ile 3’ünde görülür.[2]
Kad›nlarda seks hormonlar›n›n epilepsinin ya- n› s›ra inme, migren, baz› hareket bozukluklar›, Alzheimer hastal›¤›, multipl skleroz ve sinir sisteminde baz› neoplazilerin geliflim ve seyrin- de etkili oldu¤u bilinmektedir.[3]
Menopause and Epilepsy
Yüksel KAPLAN
Epilepsi 2006;12(2-3):85-92
Dergiye gelifl tarihi: 02.11.2006 Düzeltme iste¤i: 18.12.2006 Yay›n için kabul tarihi: 20.12.2006 Gaziosmanpafla Üniversitesi T›p Fakültesi Nöroloji Anabilim Dal›
‹letiflim adresi: Dr. Yüksel Kaplan. Gaziosmanpafla Üniversitesi T›p Fakültesi Nöroloji Anabilim Dal›, 38039 Tokat.
Tel: 0356 - 212 95 00 Faks: 0356 - 212 94 17 e-posta: yukselkablan@yahoo.com
Menopoz fizyolojik olarak gonadotropinlere yan›t veren overlerdeki foliküllerin azalmas› sonucu, fo- liküler geliflim ve östrojen sekresyonunun durma- s› ile karakterizedir. Östrojenin epileptojenik özel- likleri varken progesteron tam tersi etkilere sahip- tir. S›k nöbet geçirme, epilepsinin erken yaflta bafllamas› ve uzun sürmesi menopoz bafllang›ç yafl›n› etkilemektedir. Kad›nlar›n menopozun fark- l› hormonal özellikleri olan geçifl veya menopoz sonras› dönemde olmalar›, menopozun fizyolojik veya cerrahi giriflimle bafllam›fl olmas›, menopoz öncesi katameniyal nöbetlerin varl›¤› gibi faktörler menopoz döneminde nöbetlerin seyri üzerinde et- kili olmaktad›r. Hormon replasman tedavisinde kullan›lan preparatlar›n içeri¤i ve dozu nöbet s›k- l›¤›n› etkileyebilmektedir. Bu makalede ilgili litera- tür ›fl›¤›nda epilepsinin menopoz dönemine etkisi, menopozun epilepsiye etkisi ve epileptik hastalar- da hormon replasman tedavisinin etkileri tart›fl›l- m›flt›r.
Anahtar Sözcükler: Epilepsi; östrojen; hormon replas- man tedavisi; menopoz.
Menopause is characterized by decreased ovarian response to gonadotropins and decreased follicu- lar development and estrogen secretion. While estrogen has epileptogenic features, progesterone has totally opposite effects. Having frequent seizures, start of epilepsy at early ages and its long duration all affect menopause starting age.
Effects like women being in the peri or post period of menopause that have different hormonal char- acteristics, starting of menopause to be with phys- iological or surgical intervention, presence of cata- menial seizures before menopause are effective on the process of seizures during menopause period. The contents and the dosage of the prepa- rations used in the hormonal replacement may affect the frequency of the seizures. In this review, the effect of epilepsy on menopause period, effect of menopause to epilepsy and the effects of hor- monal replacement treatment on epileptic patients are discussed in the light of relevant literature.
Key Words: Epilepsy; estrogen; hormone replacement therapy; menopause.
Menopoz ve Epilepsi
‹ntrauterin hayatta fertilizasyonla bafllayan cinsiyet ayr›m›yla beraber, hayat›n›n yaklafl›k 2/3 k›sm›n› kad›n cinsiyete özgü seks steroid hormonlar›n›n etkisi alt›nda geçiren kad›nlar menopozla birlikte bir kaos yaflar. Bu dönem- den sonra hormon düzeyleri, üretim yollar› ve rolleri de¤iflir. En fazla etkilenen hormonlar overler taraf›ndan üretilen östrojen ve proges- terondur.[4]
Menopoz, overlerin fonksiyonlar›n›n kayb›
sonucunda menstruasyonun sonlanmas› flek- linde tan›mlanmaktad›r, fizyolojik olarak gona- dotropinlere yan›t veren overlerdeki folikülle- rin azalmas›na ba¤l› olarak, foliküler geliflim ve östrojen sekresyonunun durmas› ile karakteri- zedir.[4]
Menopoz yafl› genetik olarak belirlenmifltir ve ortalama 51’dir.[4]
Menopozla birlikte, etkilenen di¤er sistem- ler gibi sinir sisteminin hem santral hem de pe- riferik k›sm›, pek çok bölgede östrojen reseptö- rü içerdi¤inden bu dönemde oluflan hipoöstro- jenemiden etkilenmektedir.
Konu üç bölümde ele al›nacakt›r: i) epilepsi- nin menopoz dönemine etkisi, ii) menopozun epilepsiye etkisi ve iii) epileptik hastalarda HRT’nin etkileri.
TAR‹HÇE
Nöbet s›kl›¤› ile menstruel siklus aras›nda bir iliflki olabilece¤i, menstruasyona yak›n dö- nemlerde nöbet s›kl›¤›nda art›fl görülebilece¤i ve günümüzde katameniyal epilepsi olarak ta- n›mlanan kavram ilk olarak Locock[5] ve Go- wers[6] adl› araflt›rmac›lar taraf›ndan 1885 ve 1887 y›l›nda yay›nlanan iki makalede ortaya at›lm›flt›r. ‹lk olarak Gowers,[6]1885’te yay›nla- nan makalesinde, yeni bafllang›ç gösteren nö- betlerin 10-20 yafl aras›nda görülme s›kl›¤›n›n yüksek oldu¤unu ve bunun puberteye ba¤l›
hormonal de¤iflikliklerden kaynaklanabilece-
¤ini ileri sürmüfltür. 1950 y›l›ndan itibaren ya- p›lan çal›flmalarda epilepsili kad›nlarda, menstruel siklus s›ras›nda görülen katameni- yal paternin %78’den fazla oranda bulunabile- ce¤i bildirilmifltir.[7,8]Daha yeni tarihli çal›flma- larda ise bu oran›n %12.5 oldu¤u saptanm›fl-
t›r.[8,9] 1952’de Lin ve ark. idyopatik jeneralize
epilepsisi olan kad›nlarda seri olarak çekilen elektroensafalografilerde (EEG) menstruasyon
dönemi s›ras›nda diken-dalga deflarjlar›nda ar- t›fl oldu¤unu gözlemlemifllerdir.[2,8,10]
1959 y›l›nda Logothetis ve ark.n›nçal›flmas›n- da katameniyal epilepsili kad›nlarda intravenöz östrojen verilmesinden sonra baz›lar›n›n klinik nöbetlerinde ve EEG’lerinde paroksismal deflarj- larda art›fl oldu¤u gözlenmifltir. Bu çal›flmada 16 kad›ndan 11’inde östrojen infüzyonuyla epilep- tiform aktivitenin aktif hale geldi¤i saptanm›fl-
t›r.[2,11] steroid hormonlar›yla epilepsi iliflkisine
dikkat çeken ilk klinik çal›flmalar 1970 y›l›ndan itibaren yap›lmaya bafllanm›flt›r.[2] 1976’da Backstrom, katameniyal dalgalanmalara ba¤l›
nöbet s›kl›¤›nda gözlenen art›flla serum östro- jen/progesteron oran›nda görülen siklik de¤i- fliklikler aras›nda bir iliflki oldu¤unu saptam›fl-
t›r.[2,12] Bu sonuç daha önce Logothetis ve
ark.n›n[11] gözlemini ve Backstrom’u[12] izleyen pek çok araflt›rmac›n›n da destekledi¤i gibi, ovu- lasyon s›ras›nda veya menstruasyonun hemen öncesinde, östrojen/progesteron oran›n›n göre- ce yükseldi¤i ve östrojenin nöbetleri tetikleyici özelli¤inden dolay› klinik nöbetlerde art›fla yol açabilece¤i görüflünü destekleyen bir bulgudur.
Backstrom ve ark. 1984 y›l›nda progestero- nun luteal fazdaki kan düzeylerini, intravenöz progesteron infüzyonuyla koruyarak parsiyel epilepsisi olan dört kad›nda interiktal dönem- de diken aktivite s›kl›¤›n›n azald›¤›n› bildir- mifllerdir.[2,8,13]
1980 y›l›ndan itibaren seks steroidlerinin, hem normal hem de patofizyolojik durumlar- da, nörolojik fonksiyonlar üzerindeki etkileri, radyoimmünoassay, immünohistokimyasal, otoradyografi ve insitu hibridizasyon yöntem- lerinin geliflmesiyle birlikte de¤erlendirilmeye bafllanm›flt›r.[3]Bu yöntemlerin geliflmesiyle sir- külasyondaki hormonlar›n profili ve sinir siste- mi içinde ba¤land›klar› yerlerin haritalamas›
yap›labilmifltir. Bu çal›flmalardan elde edilen verilerle seks hormonlar›n›n santral sinir siste- mindeki (SSS) nöron havuzlar›nda monoami- nerjik, kolinerjik, peptiderjik nörotransmisyon- daki güçlü modülatör etkileri ve bu etkilefli- min normal veya patofizyolojik durumlarda oynad›¤› rollerle ilgili bilgiler artm›flt›r.[3]
‹lk olarak 1984 y›l›nda Holmes ve ark. yap- t›klar› hayvan çal›flmalar›nda, östrojenin epi- leptojenik progesteronun ise antikonvülzan özellikleri oldu¤unu göstermifllerdir.[8,14]
Literatürde epilepsi ile menstruel siklus aras›ndaki iliflkiye dair eski tarihli bilgilerin yan› s›ra epilepsi-hormon iliflkisi, gebelik, oral kontraseptif kullan›m› gibi, kad›nlarda epilep- si nöbetleri üzerine etkisi olan di¤er durumlar- la ilgili çok say›da çal›flma bulunmaktad›r. Fa- kat menopoz ve bu dönemle iliflkili olarak HRT kullan›m›n›n epilepsiyle iliflkisine dikkat çeken çal›flmalar oldukça yenidir. Rosciszew- ka’n›n az say›da epilepsili kad›nda menopoz döneminin nöbetler üzerindeki etkilerini bil- dirdi¤i 1987 tarihli çal›flmalar› d›fl›nda litera- türdeki ilk çal›flma 1999 tarihlidir.[15-17]
ÖSTROJEN VE EP‹LEPS‹ ‹L‹fiK‹S‹
Östrojenin biyolojik olarak aktif üç formu bulunmaktad›r: Östrodiol, östron ve östriol.
Östriol, östron ve östrodiolun periferik doku- larda oluflturulan önemli bir metobolitidir. Öst- rodiol ise lipofilik özellikleri nedeniyle kan-be- yin bariyerini kolayca geçerek SSS’de etki gös- teren oldukça güçlü bir formdur.[2]
Rodent ve primatlarda her iki cinsiyet de östrojen ba¤layan nöronlar preoptik alan, hipo- talamus, amigdala, bazal ön beyin, hipokam- pus, talamusun çeflitli çekirdekleri, insuler kor- teks, beyin sap›, neonatal neokorteks ve medul- la oblangatada bulunmaktad›r.[3,18,19] Progeste- ron ve androjenlerin beyin içindeki yerleflimi östrojenin yerleflimi ile örtüflmektedir.[3]
Epilepsiyle hormonal faktörler aras›ndaki iliflki oldukça komplekstir. Östrojen ve proges- teron hücre zar›nda iyon iletimini, nörotrans- mitter konsantrasyon düzeyini, pek çok GABA ve N-metil- D-aspartat (NMDA) reseptörünü ve nöronal morfolojiyi de¤ifltirmek suretiyle SSS’nin uyar›labilirli¤ini etkileyebilmektedir.[2,3]
Hem insan hem de hayvan modellerinde ya- p›lan çal›flmalar östrojenin SSS’de uyar›labilirli-
¤i art›rarak nöbet efli¤ini düflüren epileptojenik özellikleri oldu¤unu, buna karfl›l›k progestero- nun tam tersi etkilere sahip, nöbet efli¤ini yük- selten antikonvülzan özellikleri bulundu¤unu göstermektedir.[2,8,20] Hayvan çal›flmalar›nda se- rebral kortekse topikal östrojen uygulanmas›- n›n epileptojenik odak yaratt›¤›, intravenöz ve- rilen östrojenin SSS’de lezyon olan bölgelerde nöbet aktivitesi oluflturdu¤u ve antikonvülzan tedavi öncesi hayvanlarda nöbetlerin fliddetini art›rd›¤› gösterilmifltir.[2,21]Ayr›ca hayvan mode- linde östrojenin hipokampusta kindling feno-
meniyle temporal lob epilepsisine benzer nöbet aktivitesi oluflturdu¤u da gösterilmifltir.[2]
Östrojen, SSS’de önemli bir eksitatör nörot- ransmitter olan glutamat›n nörotransmisyonu art›rarak ve önemli inhibitör etkileri olan GA- BA’n›n nörotransmisyonu bask›layarak epilep- tojenik özellikler göstermekte iken, progeste- ron SSS’de östrojene tam tersi etkiler göster- mektedir.[2,20] Östrojen ve progesteronun epilep- si etyopatogeneziyle iliflkili nörokimyasal ve nörofizyolojik ifllevleri Tablo 1’de özetlenmifltir.
NÖBETLER‹N MENOPOZ DÖNEM‹NE ETK‹S‹
Epilepsi pek çok yönden üreme sistemini et- kiler.[8,20]Epileptik nöbetler hipotalamik-hipofi- zer disfonksiyona yol açarak, luteinizan hor- mon (LH) sekresyonunda düzensizliklere ve serum prolaktin konsantrasyonunda art›fla ne- den olmaktad›r. Üreme ça¤›ndaki epilepsili ka- d›nlarda anovulatuar menstruel sikluslar yay- g›nd›r. Baz› epileptik ilaçlar (karbamazepin ve fenitoin gibi) seks hormonlar›n› ba¤layan glo- bulin düzeylerini etkileyerek östrodiol ve tes- testeron gibi globuline ba¤lanarak tafl›nan hor- mon düzeylerini etkilemektedir. Epilepsinin bu yönüyle baz› kad›nlarda hem libido hem de fer- tilite üzerinde pek çok olumsuz etkileri bulun- du¤u bildirilmektedir.[8,20]
Epilepsi kad›nlarda menopozun bafllang›ç yafl›n› etkileyebilmektedir. ‹lk olarak 1986’da Herzog ve ark.[22] temporal lob kaynakl› parsi- yel epilepsiyle erken menopozun birliktelik gösterebilece¤ini ileri sürmüfllerdir.
Bu çal›flmaya al›nan 50 epilepsili kad›n›n ikisinde (%4) menopozun 40 yafl›ndan önce bafllad›¤› saptanm›flt›r. Bu kad›nlardan birinde menopoz antiepileptik tedavi öncesi bafllam›fl- t›r. Genel nüfusta beklenen erken menopoz ora- n›n›n %1’den az oldu¤u ve bu çal›flmada sapta- nan %4 gibi oran›n genel nüfusla k›yasland›-
¤›nda oldukça yüksek oldu¤u belirtilmektedir.
Yafllar› 38 ile 64 aras›nda de¤iflen, 41 yafl›n- dan önce epileptik nöbetleri olan 50 kad›n›n in- celendi¤i bir di¤er çal›flmada da erken over yet- mezli¤i oran›n›n sa¤l›kl› kad›nlardan oluflturu- lan kontrol grubuna göre çok daha yüksek ol- du¤u, ayr›ca bu kad›nlar›n %14’ünde 42 yafl›n- dan önce menopoz dönemi semptomlar›n bafl- lad›¤› ve erken menopoz için bu oran›n kontrol
grubuna göre anlaml› derecede yüksek oldu¤u saptanm›flt›r.[23]
K›rk befl yafl ve üstü, fizyolojik menopozda olan, tüm nöbet tiplerinin ay›rt edilmeksizin dahil edildi¤i ve 68 epileptik kad›n›n incelendi-
¤i di¤er bir çal›flmada ise hastalar yaflam boyu geçirdikleri nöbet say›s› ve ayl›k ortalama nö- bet say›s›na göre üç gruba ayr›lm›flt›r.[24]S›k nö- bet geçiren ve yaflam boyu nöbet say›s›n›n en yüksek oldu¤u epileptik kad›n grubunda, daha seyrek nöbetleri olan kad›nlara göre menopoz bafllang›ç yafl›n›n daha erken olma e¤iliminde oldu¤u saptanm›flt›r. Bu kad›nlarda menopoz bafllang›ç yafl›n›n ortalama 46.7 y›l oldu¤u sap- tanm›flt›r.
Bu kad›nlarda menopoz, az say›da nöbet ge- çiren kad›nlar (menopoz bafllang›ç yafl› ortala- ma 49.9) ve genel nüfusta ortalama 51 olarak kabul edilen normal menopoz bafllang›ç yafl›na göre 3-4 y›l daha erken olmaktad›r.[24]Bu çal›fl- man›n bir di¤er önemli bulgusu da s›k nöbet geçiren kad›nlarda az say›da nöbet geçiren ka- d›nlara göre epilepsi bafllang›ç yafl›n›n daha er- ken, epilepsi süresinin daha uzun oldu¤u ve bu iki durumun da erken menopoz için anlaml›
risk faktörü oldu¤unun saptanm›fl olmas›d›r.
Epilepsili hastalarda menopoz yafl›n›n daha erken bafllamas›nda rol oynayan gerçek meka-
nizma net olarak bilinmemektedir. Fakat epi- lepsili kad›nlarda santral hormon sekresyonun- da (FSH ve LH) kronik anormallikler oldu¤u, yetersiz düzeylerde LH ve FSH sal›n›m›n›n anovulatuar sikluslara, bu anovulatuar siklus- lar›n da bir k›s›r döngü yaratarak gonodatro- pinlerin siklik sal›n›m›nda bozukluklar› daha da belirgin hale getirece¤i, bu durumun da so- nuç olarak overlerdeki folikül say›s›n› azaltaca-
¤› ileri sürülmektedir.[24] Bir di¤er mekanizma olarak, epileptik nöbetlerin hipotalamik-hipofi- zer ark› etkileyerek normal limbik fonksiyonla- r›n modülasyonununu etkileyebilece¤i, overler üzerinde nöral arac›l› trofik etkilerde de¤iflikli-
¤e yol açabilece¤i de ileri sürülmektedir.[24]
MENOPOZ DÖNEM‹N‹N NÖBETLER ÜZER‹NDEK‹ ETK‹S‹
Perimenopoz dönemi, klinik olarak mensle- rin irregüler hale gelmesi, s›cak basmalar›, duy- gudurum de¤iflikli¤i gibi menopozal semptom- lar›n bafllamas› olarak tan›mlan›r.[2,4] Menopoz ise en az bir y›ldan beri süregelen menstruasyo- nun tam olarak sonlanmas› ile karakterize dö- nemdir.[2,4] Perimenopozal dönemi s›ras›nda östrojen düzeyleri tedricen azalmaya bafllar.
Ayr›ca luteal fazda siklik sal›nan progesteron düzeyinde de azalmalar bafllar.[2,4]Sonuç olarak bu dönemde östrojen/progesteron oran› genel- TABLO 1
Östrojen ve progesteronun epilepsi patogenezindeki fonksiyonlar›[3]
Nörokimyasal özellikler Nörofizyolojik özellikler
Östrojen
GABAA reseptörlerinde klorür iletimini azaltmak Elektrokonvulzif uyar› efli¤ini düflürmek
Hipokampusta NMDA reseptörlerinin uyar›lmas› Kortekse topikal uyguland›¤›nda yeni nöbet oda¤›
oluflturmak
GABA sentezinin inhibisyonu Kimyasallar›n indükledi¤i nöbetlerin fliddet ve süresinde artma
GABAA reseptör subünitlerine etki Epileptojenik odaklarda uyar›lma öncesi aktivasyon Progesteron
GABAA reseptörlerinde klorür iletimini art›rmak Elektrokonvulzif uyar› efli¤ini art›rmak Glutamata eksitatör yan›t› azaltmak Fokal lezyonlar, kindlingle uyar›lan nöbetlerin
bask›lanmas›
GABA sentezinin art›r›lmas› Kimyasallarla indüklenen nöbetlerde efli¤i art›rmak GABAA reseptör subünitlerine etki Anestezi ve sedasyon etkisi
GABA: γ-aminobütirik asid; NMDA: N-metil-D-aspartat.
likle artar. Teorik olarak östrojen/progesteron oran›ndaki bu art›fl›n perimenopoz döneminde nöbet s›kl›¤›nda art›fla, menopozda ise ölçüle- meyecek düzeye gelen östrojen azalmas›n›n nö- bet s›kl›¤›nda azalmaya neden olmas› bekle- nir.[2]
Buna karfl›l›k menopoz döneminin epileptik nöbetlerin s›kl›¤› ve fliddeti üzerindeki etkisini gözden geçiren çal›flmalar bu etkinin de¤iflken olabilece¤ini göstermektedir. Literatürdeki ilk çal›flma Rosciszewka’n›n[15,16] çal›flmas›d›r. Me- nopoz döneminde olan 41 kad›n›n retrospektif olarak de¤erlendirildi¤i çal›flmada, bu hastala- r›n 21’inde (%51) menopozla birlikte nöbetler- de herhangi bir de¤ifliklik olmad›¤›, sekizinde (%20) düzelme, 12’sinde (%29) kötüleflme oldu-
¤u saptanm›flt›r. Fakat bu çal›flmada menopo- zun farkl› hormonal özellikler tafl›yan perime- nopoz veya menopoz sonras› dönemlerine göre bir s›n›flama yap›lmam›flt›r.
Epilepsili kad›nlarda hem menopoz döne- minin hem de HRT’nin etkilerini de¤erlendiren yeni tarihli klinik çal›flmalardan biri olan Abba- si ve ark.n›n[17]yapt›¤› çal›flmada ise, epilepsi ta- n›s›yla izlenen ve menopoz döneminde olan 61 kad›n (menopoz sonras› n=46, perimenopoz n=15) benzer yafl grubunda 46 menopoz öncesi epilepsili kad›nla karfl›laflt›r›lm›flt›r.[17]Bu çal›fl- mada hasta grubu hem cerrahi olarak indükle- nen hem de fizyolojik olarak menopozda olan ve tüm nöbet tiplerini içeren kad›nlardan olufl- turulmufltur. Menopoz sonras› kad›nlarda epi- lepsi bafllang›ç yafl› ortalama 18.5, perimenopo- zal kad›nlarda 19.5, menopoz öncesi kad›nlar- da ise 13.5 olarak saptanm›flt›r. Menopoz döne- mi kad›nlar (peri ve postmenopozal), menopoz öncesi kad›nlarla nöbet s›kl›¤› ve fliddeti yö- nünden ayr›ca nöbet tipleri, tedavi profilleri ve demografik de¤iflkenler yönünden karfl›laflt›r›l- d›¤›nda iki grup aras›nda anlaml› bir fark ol- mad›¤› saptanm›flt›r. Alt gruplar›n karfl›laflt›r- mas›nda ise perimenopoz dönemindeki epilep- sili hastalar, menopoz öncesi ve sonras› dönem- deki hastalarla karfl›laflt›r›ld›¤›nda nöbet s›kl›-
¤›n›n bu hastalarda daha düflük oranda oldu¤u fakat nöbet fliddeti yönünden karfl›laflt›r›ld›¤›n- da anlaml› farkl›l›k olmad›¤› saptanm›flt›r. Peri- menopoz döneminde teorik olarak nöbet s›kl›-
¤›n›n artmas› beklenirken bu çal›flmada tersine nöbet s›kl›¤›n›n azalm›fl oldu¤u saptanm›flt›r.
Araflt›rmac›lar grubunun küçük olmas› nede-
niyle bu sonucun rastlant›sal bir bulgu olabile- ce¤ini bildirmektedir.
Menopoz dönemindeki kad›nlar›n 49’unda (%80) menopoz öncesi dönemde epilepsi öykü- sü varken bu çal›flman›n ilginç bir bulgusu ola- rak, 12’sinde (%20) nöbetlerin ilk olarak meno- poz döneminde bafllad›¤› saptanm›flt›r. Meno- poz öncesi nöbetleri olan kad›nlar›n %41’inde nöbetlerde kötüleflme, %27’sinde düzelme ol- mufl, %33’ünde nöbetlerde herhangi bir de¤i- fliklik olmam›flt›r. Nöbetlerde kötüleflme görü- len kad›nlar›n alt grup analizinde ise perime- nopozal ve menopoz sonras› kad›nlar aras›nda anlaml› bir fark olmad›¤› saptanm›flt›r. Meno- pozla birlikte epileptik nöbetleri olmaya baflla- yan 12 hastan›n dokuzunda nöbetler perimeno- pozal dönem veya menopoz sonras› dönemin ilk 2 y›l› içinde bafllam›flken, üçünde menopoz sonras› dönemin 2. y›l›ndan sonra bafllam›flt›.
On iki hastan›n dördünde (%33) epilepsi nede- ni olabilecek bir etyolojik faktör (örn. infarkt, tümör) saptanm›flt›r. Bu bulgunun perimeno- poz veya erken menopoz sonras› dönemdeki hormonal de¤iflikliklere ba¤l› oldu¤u, gebeler- de gestasyonel epilepsi olarak tan›mlanan du- ruma benzer flekilde bu kad›nlarda bir çeflit
‘menopozal epilepsi’ kavram›ndan bahsedile- bilece¤i belirtilmektedir.[17]
Harden ve ark.[25]%90’› fizyolojik menopoz- da olan, 42 menopoz ve 39 perimenopoz döne- mindeki kad›nda epilepsinin seyri ve bu seyir üzerinde katameniyal paternin etkilerini arafl- t›rm›fllard›r. Menopoz dönemindeki kad›nlar›n
%41’inde menopozla birlikte nöbet s›kl›¤›n›n azald›¤›, %31’inde artt›¤›, %28’inde herhangi bir de¤ifliklik olmad›¤› saptanm›flt›r. K›rk iki kad›n›n 16’s›nda (%38) menopoz öncesi nöbet- lerde katameniyal paternin efllik etti¤i bulun- mufltur.
Bu çal›flman›n önemli bir bulgusu da meno- poz öncesi nöbet s›kl›¤›nda katameniyal pa- ternde art›fl görülen 16 kad›n›n 11’inde nöbet s›kl›¤›n›n azalm›fl oldu¤unun görülmesi ve ka- tameniyal paternin efllik etmedi¤i menopoz dö- nemi kad›nlarla karfl›laflt›r›ld›¤›nda bu azalma- n›n istatistiksel anlaml›l›k tafl›yor olmas›d›r.
Nöbet tiplerinin de de¤erlendirildi¤i bu ça- l›flmada 42 kad›n›n alt›s›nda primer jeneralize tipte nöbetler oldu¤u, hiçbirinde katameniyal patern olmad›¤› görülmüfltür. Üç kad›nda me-
nopozla birlikte nöbet s›kl›¤›nda herhangi bir de¤ifliklik olmad›¤› ve hiçbirinin HRT almad›¤›
buna karfl›l›k üç kad›nda nöbet s›kl›¤›n›n artt›-
¤› ve bu kad›nlar›n ikisinin HRT kulland›¤› bil- dirilmifltir. Parsiyel tipte nöbetleri olan 36 kad›- n›n 14’ünün HRT alm›fl oldu¤u ve HRT kullan›- m› ile nöbet s›kl›¤›ndaki art›fl›n istatistiksel ola- rak anlaml› oldu¤u saptanm›flt›r. Ayr›ca 39 pe- rimenopozal dönemdeki kad›n›n da de¤erlen- dirildi¤i bu çal›flmada menopozla birlikte do- kuzunun (%23) nöbet s›kl›¤›nda de¤ifliklik ol- mad›¤›, beflinde (%13) nöbetlerin azald›¤›, 25’inde (%64) ise artt›¤› belirlenmifltir.[25]Bu ka- d›nlar›n 28’inde (%72) nöbetlere katameniyal patern efllik ediyordu. Bu paternin efllik etti¤i nöbetleri olan kad›nlarda nöbet s›kl›¤›nda an- laml› art›fl oldu¤u saptanm›flt›r. Bu çal›flmaya al›nan 39 menopoz dönemindeki kad›n›n seki- zi (%21) HRT kullanm›flt›. Hormon replasman tedavisi almayan 31 kad›nda katameniyal pa- ternin nöbetler üzerindeki etkisi de¤erlendiril- mifltir. Bu paternin efllik etti¤i kad›nlarda nöbet s›kl›¤›nda belirgin art›fl oldu¤u bu paternin ol- mad›¤› kad›nlarda ise nöbet s›kl›¤›nda herhan- gi bir de¤ifliklik olmad›¤› sonucuna var›lm›flt›r.
Endojen bir faktör olarak katameniyal pater- nin, ekzojen bir faktör olarak HRT’nin meno- poz döneminde nöbetlerin seyrini etkileyen faktörler oldu¤unun saptanm›fl olmas› bu çal›fl- man›n önemli sonuçlar›d›r.
Epileptik nöbetlerin seyri ile menopoz tipi aras›ndaki iliflkinin de¤erlendirildi¤i bir çal›fl- mada, Abbasi ve ark.n›n[17] çal›flmas›ndaki bul- guya benzer flekilde nöbetlerin menopozla bir- likte bafllang›ç gösterebilece¤i, fakat yeni bir bulgu olarak bu olgular›n genellikle cerrahi olarak indüklenen menopoz olgular› oldu¤u ve cerrahi menopozun nöbetleri tetikleyen bir risk faktörü olabilece¤i ileri sürülmektedir.[20,26]
HORMON REPLASMAN TEDAV‹S‹N‹N NÖBETLER ÜZER‹NDEK‹ ETK‹S‹
Menopoz dönemi ve HRT’nin epilepik nö- betlerin s›kl›¤› ve fliddeti üzerindeki etkisini gözden geçiren çal›flmalar da bu etkinin de¤ifl- ken olabilece¤ini göstermektedir.
Abbasi ve ark.n›n[17]çal›flmas› HRT etkileri- nin de de¤erlendirildi¤i bir çal›flmad›r. Bu çal›fl- mada 61 menopoz dönemindeki kad›n hasta- n›n 31’inin (%51) menopoz nedeniyle HRT kul- land›¤›, 15’nin çal›flma s›ras›nda halen bu teda-
viyi almakta oldu¤u, 16’s›n›n ise daha önce al- d›¤› fakat çal›flma s›ras›nda kesmifl olduklar›
belirlenmifltir.
Otuz bir kad›n HRT almakta iken 22’sinde (%71) nöbetlerin seyrinde herhangi bir de¤iflik- lik gözlenmedi¤i, beflinde (%16) nöbetlerde k›s- men düzelme oldu¤u, dördünde (%13) ise nö- betlerde kötüleflme oldu¤u saptanm›flt›r. Daha önce HRT alan 16 hasta hormon preparatlar›n›n tipi ve dozu ile ilgili yeterli bilgi vermedi¤in- den çal›flma s›ras›nda halen HRT almakta olan 15 hasta HRT tipi ve bunun nöbetlerle ilgisi yö- nünden analiz edilmifltir. Alt› kad›n progestin içeren HRT almakta iken, dokuz kad›n proges- tin içermeyen östrojen preparat› kullanmaktay- d›. Progestin içeren HRT alan kad›nlarda saf östrojen kullanan kad›nlara göre nöbetlerin s›k- l›¤›nda anlaml› azalma oldu¤u saptanm›flt›r.[17]
Harden ve ark.n›n[25]çal›flmas›nda menopoz dönemindeki 42 kad›n›n 16’s› (%38) sentetik HRT kullanm›flt›r. Bu kad›nlar›n 10’unda (%64) nöbet s›kl›¤›n›n art›fl gösterdi¤i ve bu art›fl›n HRT almayan 26 kad›nla karfl›laflt›r›ld›¤›nda anlaml› oldu¤u saptanm›flt›r. Befl kad›nda HRT baflland›ktan hemen sonra nöbet s›kl›¤›nda be- lirgin art›fl gözlenmifl ve 1-2 ay içinde HRT ke- silmiflti.
Bu çal›flmada HRT alan kad›nlar farkl› anti- epileptik tedavi almaktayd›lar. Fakat hepsinin de kulland›¤› antiepileptikler hepatik enzimleri indükleyici özellikteydi (karbamazepin, feno- barbital, fenitoin gibi). Bu hastalar›n 11’i kombi- ne östrojenleri, üçü östrojen ve sentetik proges- tin kombinasyonunu, bir hasta ise natürel pro- gesteron içeren HRT preparat›n› kullanm›flt›.[25]
Bu çal›flmada ayr›ca katameniyal patern ile HRT aras›ndaki etkileflimin nöbetler üzerinde- ki etkisi de de¤erlendirilmifltir. Menopoz önce- si dönemde katameniyal paternin efllik etti¤i ve menopozla birlikte ço¤unda nöbet s›kl›¤› aza- lan 16 hastada HRT kullan›m›yla birlikte nöbet s›kl›¤›nda art›fl oldu¤u; bu paternin olmad›¤›
26 hastadan, menopozda nöbetlerde herhangi bir de¤ifliklik olmad›¤›n› bildiren 10 kad›nda da HRT kullan›m›yla birlikte nöbetlerde kötü- leflme oldu¤u saptanm›flt›r.[25]
Nöbet tiplerinin de de¤erlendirildi¤i bu ça- l›flmada 42 kad›n›n alt›s›nda primer jeneralize tipte nöbetler oldu¤u, hiçbirinde katameniyal patern olmad›¤› bulunmufltur. Üç kad›nda me-
nopozla birlikte nöbet s›kl›¤›nda herhangi bir de¤ifliklik olmad›¤› ve bu kad›nlar›n HRT al- mad›¤›, buna karfl›l›k üç kad›nda nöbet s›kl›¤›- n›n artt›¤› ve bu kad›nlar›n ikisinin HRT kul- land›¤› saptanm›flt›r. Parsiyel tipte nöbetleri olan 36 kad›n›n ise 14’ünün HRT alm›fl oldu¤u;
bu kad›nlarda HRT kullan›m› ile nöbet s›kl›¤›n- daki art›fl›n istatistiksel olarak iliflkili oldu¤u bildirilmifltir.[25]Bu çal›flmadaki perimenopozal 39 kad›n›n sekizi (%21) HRT kullanm›flt›r, fakat HRT kullan›m› ile nöbet de¤iflikli¤i aras›nda iliflki olmad›¤› sonucuna var›lm›flt›r.[25]
Bu çal›flma hem az say›da hasta içermesi hem de ço¤u hastan›n kombine ve östrojen içe- ri¤i ön planda olan HRT almas› nedeniyle elefl- tirilmifltir.[27]
Epileptik hastalarda HRT’de kullan›lan hor- mon tipinin yan› s›ra dozun da nöbet s›kl›¤›nda etkili oldu¤u bildirilmektedir.[28,29]
Menopoz sonras› dönemde olan ve düzenli antiepileptik tedavi alan 21 kad›nda kombine HRT’de kullan›lan dozun nöbetler üzerindeki etkisi prospektif, randomize, çift kör ve plasebo kontrollü olarak de¤erlendirilmifltir.[29]Bu çal›fl- mada sekiz kad›na belirli bir dozda östrojen ve progesteron kombinasyonu içeren tedavi veril- miflken, yedi kad›na ilk gruptaki tedavinin iki kat› dozda hormon preparat› ve alt› kad›na da plasebo verilmifltir. Çift doz içeren HRT alan yedi kad›n›n beflinde (%71) nöbetlerin kötülefl- ti¤i gözlenirken, tek dozun kullan›ld›¤› sekiz kad›ndan dördünde (%50) ve plasebo grubun- da bir kad›nda (%17) nöbetlerin s›kl›¤›nda art- ma oldu¤u saptanm›flt›r.
Literatürde birbiriyle çeliflen bu verilere ra¤- men epilepsi HRT için kontrendike bir durum olarak kabul edilmemektedir.[30] Fakat bu ka- d›nlarda nöbetlerin yak›ndan izlenmesi gerek- ti¤i, selektif östrojen reseptör modülatörlerinin bu hastalarda alternatif tedavi olabilece¤i, bu- nun d›fl›nda progesteronun nöbet efli¤ini art›- ran ve antiepileptojenik özellikleri nedeniyle kombine hormon tedavilerinde do¤al progeste- ronun eklenmesinin bir alternatif tedavi seçe- ne¤i olabilece¤i belirtilmektedir.[17,30]
YORUMLAR
Menopoz bafllang›c› ve sonlanmas› de¤ifl- kenlikler içeren üstelik her kad›n› farkl› etkile- yen kompleks bir süreçtir. Menopoz sonras› dö-
nemde, overler taraf›ndan üretilen östrojen miktar› önemsiz olmas›na ra¤men bütün ka- d›nlar yaflamlar› boyunca dolafl›mda ölçülebilir düzeyde östradiol ve östron düzeylerine sahip olmaya devam ederler.[4] Overlerde fonksiyon kayb› sonucunda mutlak bir östrojen yetmezli-
¤i ortaya ç›kmamas›, ovaryan ve adrenal and- rojenlerin kas ve ya¤ dokusu gibi periferik do- kularda östrojene aromatize edilmesinden kay- naklanmaktad›r.[4] Bu durum bireysel farkl›l›k- lar yaratarak baz› kad›nlar›n di¤erlerine naza- ran östrojen yetmezli¤inden daha az etkilenme- sine yol açmaktad›r.[4]
Menopoz dönemi ve HRT kullan›m›n›n epi- leptik hastalarda nöbetler üzerindeki etkisiyle il- gili olarak yap›lan çal›flmalarda farkl› sonuçlar elde edilmesi bu çal›flmalardaki perimenopoz ve menopoz gibi hormonal de¤iflimin farkl› oldu¤u dönemlerin baz› çal›flmalarda birbirinden ayr›l- mam›fl olmas›, çal›flmalar›n epilepsi için özellefl- mifl merkezlerden seçilen hastalarla yap›lmas›, baz› çal›flmalarda menopoz tipinin göz ard› edil- mifl olmas›, hormon preparatlar›n›n uygulama yolu, kullan›lan süre ve doz gibi temel metodo- loji farkl›l›klar›ndan kaynaklanabilir.
Menopoz dönemindeki hormonal de¤iflim- lerin nöbet fizyopatolojisi üzerine do¤rudan et- kileri d›fl›nda menopozal semptomlar da nöbet- leri tetikleyen bir faktör olabilir. S›cak basmala- r›na ba¤l› veya ba¤›ms›z olarak menopoz döne- mi kad›nlarda uyku düzensizliklerine ve uyku- ya dalmada zorluklara neden olmaktad›r.[30,31]
Bu faktörlerin de menopoz döneminde nöbetle- ri tetikleyici olabilece¤i göz önünde bulundu- rulmal›d›r.
Kad›nlarda menopozla oluflan düflük östro- jen düzeylerinin uzun dönemde bir çok doku- da kümülatif etkisi oldu¤u bilinmektedir. Hi- poöstrojenemi genitoüriner atrofi, kardivaskü- ler hastal›k ve iskemik inme riskinde art›fl, oste- oporoz gibi geridönüflümsüz patolojilerin ge- liflmesine katk›da bulunur.[4]
Epilepsi, kad›nlarda erken menopoza yol açarak hipoöstrojeneminin çeflitli dokulardaki bu olumsuz kümülatif etkisi yönünden nor- mal kad›nlardan farkl› olarak ek bir risk olufl- turabilir.
K›rk ile 44 yafltan önce bafllayan erken me- nopoz dönemi kanserle iliflkili mortalitede ar- t›flla birliktelik göstermektedir.[24,32]
Epilepsinin bu kad›nlarda bir di¤er olum- suz getirisi de tedavide kullan›lan ilaçlara ba¤l› yan etkilerdir. Baz› antiepileptik ilaçlar (örn. enzim indükleyici ilaçlar) kemik metobo- lizmas› üzerinde olumsuz etkilerle menopoz sonras› dönemde osteoporoz riskini art›rmak- tad›r.[24,29,32]
Bu nedenlerle epilepsili kad›nlarda meno- poz dönemi ve özelde HRT’nin yararl›l›¤› ve spesifik riskleri göz önüne al›narak tedaviler yönlendirilmelidir.[33]
KAYNAKLAR
1. Morrell MJ. Epilepsy in women: the science of why it is special. Neurology 1999;53(4 Suppl 1):42-8.
2. Jette N, Morrell MJ. Sex-steroid hormones in women with epilepsy. Am J Electroneurodiagnostic Technol 2005;45:36-48.
3. Schipper HM. Sex hormones and the nervous sys- tem. In: Aminoff JM, editor. Neurology and general medicine. 13rd ed. New York: Churchill Livingstone;
2001. p. 365-82.
4. Wiliam WH, Lawrence SA, Randolf JF. Menopoz. In:
Berek JS, editor. Novak’s gynecology, Turkish trans- lation. 13rd ed. Istanbul: Nobel Book Company; 2004.
p. 1109-39.
5. Locock C. Discussion of paper by E.H. Sieveking:
analysis of fifty-two cases of epilepsy observed by the author. Lancet 1857;1: 527.
6. Gowers WR. Epilepsy and other chronic convulsive diseases: their causes, symptoms and treatment.
2nd ed. New York: William Wood; 1885.
7. Laidlaw J. Catamenial epilepsy. Lancet 1956;271:1235- 7.
8. Lambert MV. Seizures, hormones and sexuality.
Seizure 2001;10:319-40.
9. Duncan S, Read CL, Brodie MJ. How common is catamenial epilepsy? Epilepsia 1993;34:827-31.
10. Lin TY, Greenblatt M, Solomon HC. A polygraphic study of one case of petit mal epilepsy: effects of medication and menstruation. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1952;4:351-5.
11. Logothetis J, Harner R, Morrell F, Torres F. The role of estrogens in catamenial exacerbation of epilepsy.
Neurology 1959;9:352-60.
12. Backstrom T. Epileptic seizures in women related to plasma estrogen and progesterone during the men- strual cycle. Acta Neurol Scand 1976;54:321-47.
13. Backstrom T, Zetterlund B, Blom S, Romano M.
Effects of intravenous progesterone infusions on the epileptic discharge frequency in women with par- tial epilepsy. Acta Neurol Scand 1984;69:240-8.
14. Holmes GL, Kloczko N, Weber DA, Zimmerman AW. Anticonvulsant effect of hormones on seizures in animals. In: Porter RJ, Mattson RH, Ward AM Jr, Dam M, editors. Advances in epileptology: XVth Epilepsy International Symposium. New York:
Raven Press; 1984. p. 265-8.
15. Rosciszewska D. Menopause in women and its effects on epilepsy. Neurol Neurochir Pol 1978;
12:315-9.
16. Rosciszewska D. Epilepsy and menstruation. In:
Hopkins A, editor. Epilepsy. London: Chapman &
Hall; 1987. p. 373-81.
17. Abbasi F, Krumholz A, Kittner SJ, Langenberg P.
Effects of menopause on seizures in women with epilepsy. Epilepsia 1999;40:205-10.
18. Saleh TM, Connell BJ, Cribb AE. Sympathoexcitatory effects of estrogen in the insular cortex are mediated by GABA. Brain Res 2005;1037:114-22.
19. Maeda K, Nagatani S, Estacio MA, Tsukamura H.
Novel estrogen feedback sites associated with stress-induced suppression of luteinizing hormone secretion in female rats. Cell Mol Neurobiol 1996;
16:311-24.
20. Henderson VW. The neurology of menopause.
Neurologist 2006;12:149-59.
21. Stitt SL, Kinnard WJ. The effect of certain prog- estins and estrogens on the threshold of electrical- ly induced seizure patterns. Neurology 1968;
18:213-6.
22. Herzog AG, Seibel MM, Schomer DL, Vaitukaitis JL, Geschwind N. Reproductive endocrine disorders in women with partial seizures of temporal lobe ori- gin. Arch Neurol 1986;43:341-6.
23. Klein P, Serje A, Pezzullo JC. Premature ovarian fail- ure in women with epilepsy. Epilepsia 2001;42:1584-9.
24. Harden CL, Koppel BS, Herzog AG, Nikolov BG, Hauser WA. Seizure frequency is associated with age at menopause in women with epilepsy.
Neurology 2003;61:451-5.
25. Harden CL, Pulver MC, Ravdin L, Jacobs AR. The effect of menopause and perimenopause on the course of epilepsy. Epilepsia 1999;40:1402-7.
26. McAuley JW, Koshy SJ, Moore JL, Peebles CT, Reeves AL. Characterization and Health Risk Assessment of Postmenopausal Women with Epilepsy. Epilepsy Behav 2000;1:353-5.
27. Lee MA. Epilepsy in the menopause. Neurology 1999;53(4 Suppl 1):S41.
28. Harden CL, Herzog AG, Nikolov BG, Koppel BS, Christos PJ, Fowler K, et al. Hormone replacement therapy in women with epilepsy: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Epilepsia 2006;47:1447-51.
29. Crawford P. Best practice guidelines for the man- agement of women with epilepsy. Epilepsia 2005;46 Suppl 9:117-24.
30. Liporace J, D’Abreu A. Epilepsy and women’s health: family planning, bone health, menopause, and menstrual-related seizures. Mayo Clin Proc 2003;78:497-506.
31. Shaver JL, Zenk SN. Sleep disturbance in menopause. J Womens Health Gend Based Med 2000;9:109-18.
32. Cooper GS, Sandler DP. Age at natural menopause and mortality. Ann Epidemiol 1998;8:229-35.
33. O’Brien MD, Gilmour-White SK. Management of epilepsy in women. Postgrad Med J 2005;81:278-85.
