Aç›k Kalp Cerrahisi Esnas›nda Aktive Olan Sistemik
‹nflamasyon Cevab›n›n Organ Fonksiyonlar›na Etkileri ve
Güncel Tedavi Yöntemleri
The Organ Effects of Systemic Inflammation Response Activated During
Open Heart Surgery and Current Treatment Methods
Kardiyopulmoner baypas (KPB) eflli¤inde yap›lan kalp operasyonlar› s›ras›nda bir çok faktör ile sistemik inflamatuvar proçesin aktivasyonu neticesinde, vücutta yayg›n olarak multiorgan fonksiyon bozukluklar› oluflabilir. Bu durum postoperatif komplikasyonlara sebep olabilir. Bu inflamatuvar proçes aktivasyonunda birçok faktör etkilidir; cerrahi travma, kan›n yabanc› bir yüzeyle temas›, endotoksemi ve iskemi-reperfüzyon bunlar›n bafll›calar›d›r.
Bu derlemede aç›k kalp cerrahisi s›ras›nda geliflen sistemik inflamatuvar proçesin aktivasyonunda etkili olan faktörlerin, oluflan organ dis-fonksiyonlar›n›n ve tedavisindeki güncel yaklafl›mlar›n literatür deste¤inde incelenmesi amaçland›. (Anadolu Kardiyol Derg 2004; 4: 231-5) A
Annaahhttaarr kkeelliimmeelleerr:: Aç›k kalp cerrahisi, sistemik inflamasyon
Ö
ZETDr. Erkan ‹riz
Gazi Üniversitesi T›p Fakültesi Kalp ve Damar Cerrahisi Anabilim Dal›, Ankara
Multi-organ failure may occur due to activation of systemic inflammatory process with many other factors in open-heart procedures when cardiopulmonary bypass is used. Activation of systemic inflammatory process may cause postoperative complications.
Surgical trauma, contact of blood with foreign surface, endotoxemia and ischemia-reperfusion injury are major factors that contribute to activation of inflammatory response.
In this review we purposed to investigate the factors which contribute to the systemic inflammatory process, multiorgan dysfunction and the therapeutic modalities during open heart surgery. (Anadolu Kardiyol Derg 2004; 4: 231-5)
K
Keeyy wwoorrddss:: Open heart surgery, systemic inflammation
Girifl
Kardiopulmoner baypas (KPB) kullan›larak yap›lan kalp cer-rahisi s›ras›nda, sistemik inflamatuvar reaksiyonlar›n aktive ol-mas› son y›llarda kalp cerrahisi sonras› görülen birçok kompli-kasyonun sebebi olarak gösterilmektedir. Bu reaksiyonlar›n oluflmas›nda kan›n ekstrakorporeal dolafl›mda suni yüzeyler ile temas›, ameliyat travmas›, iskemi-reperfüzyon hasar› ve endo-toksemi gibi baz› faktörlerin tetikleyici rol oynad›¤› düflünülmek-tedir. Yukar›da say›lan faktörlerin neticesinde moleküler düzey-de bafllayan reaksiyonlar KPB sonras› gözlenen pek çok organ disfonksiyonundan sorumlu olabilir. Bunlar›n bafll›calar›; kana-ma bozukluklar›, kalp disfonksiyonlar›, solunum sistemi, nörolo-jik sistem, böbrek, karaci¤er, mide-barsak bozukluklar›d›r.
Son y›llarda bu sistemik yan›t› ve organ disfonksiyonlar›n› azaltmak için de¤iflik yöntemler denenmifltir. Birçok farmakolo-jik madde, heparinle kapl› KPB hatlar›, KPB filtreleri, KPB ak›m
h›zlar› ve KPB’daki vücut ›s›s›ndaki de¤iflimlerin sistemik cevaba olan etkileri bunlara örnektir.
Bu yaz›da, son y›llarda büyük önem kazanan bu sistemik inflamatuvar proçes aktivasyonu neticesinde oluflan organ dis-fonksiyonlar›n›n k›saca patofizyolojisine de¤inip, organlarda oluflabilen patolojiler ve günümüzdeki mevcut tedavi yöntemle-rinin son literatürler ›fl›¤› alt›nda incelenmesi amaçland›.
I) Patofizyoloji
Akut Faz Reaksiyonlar›
Aç›k kalp ameliyat› s›ras›nda geliflen akut faz reaksiyonu, kan›n yabanc› bir yüzey olan KPB hatlar›na temas›na, cerrahi travmaya, iskemi reperfüzyona ve endotoksemi gibi bir çok fak-töre ba¤l› olarak geliflebilir (1).
a) Kompleman sistemi aktivasyonu: Kan›n damar d›fl›nda
yabanc› yüzeylerle temas› neticesinde intrinsik koagülasyon temi aktive olarak trombin oluflumunu uyar›r. C3 kompleman
sis-Yaz›flma adresi : Dr. Erkan ‹riz, Gazi Üniversitesi T›p Fakültesi Kalp ve Damar Cerrahisi Anabilim Dal›, Beflevler 06500 Ankara-Turkey
Tel : +90312-2141000/ 5619, Fax: +90312-2129014, E-mail: erkaniriz@hotmail.com
teminin endotele ba¤l› olarak aktive edilmesi anafilotoksinler denilen C3a ve C5a’y› aktive eder (2). Klasik yolun aktivasyonu C4 ve C2 üzerinden de olabilir. Bu iki faktör özellikle heparin-pro-tamin kompleksleri ile iliflkilidir (3).
b) ‹nterlökinler: Özellikle lenfatik sistemdeki matür
lenfosit-ler taraf›ndan üretilirlenfosit-ler. Bunun yan›s›ra son y›llarda platelet (4) ve endotel hücrelerinden (5) de üretildikleri gösterilmifltir. Pro-inflamatuvar sitokinler olarak bilinen; tümör nekroz faktörü, in-terlökin-6 ve interlökin-8 bunlar›n en bilinenleridir. Bu sitokinler kalp cerrahisi sonras› görülen bozulmufl iyileflme süreci ile ilifl-kilidir (6). TNF-α (Tümör nekroz faktörü) ve interlökin (IL-1_)’n›n eflzamanl› olarak sifingozin sal›n›m› arac›l›¤›yla insan miyokard kas›lmas›nda bozulma yapabildi¤i gösterilmifltir (7).
Farelerde yap›lan çal›flmalarda TNF-α ve nitrik oksit senta-z›n damar permeabilitesini art›r›p pulmoner ödem ve bozulmufl oksijenizasyon sebebi olabildi¤i bulundu (8). Tümör nekroz fak-tör-α’n›n KPB s›ras›nda salg›land›¤› bilinmektedir (9).
c) Endotoksin: Kardiyopulmoner baypas sonras› kanda
en-dotoksinin varl›¤› yap›lm›fl olan çal›flmalarla gösterilmifltir (10). Bakterilerin (gram-negatif) duvar›ndaki lipopolisakkaridin siste-mik dolafl›ma kar›flmas› ile oluflur. Lipopolisakkarit endotel hüc-relerini ve IL-6 sal›n›m›n› uyarabilir (11).
d) ‹skemi: Kardiyopulmoner baypas ve aorta kros-klempi
mi-yokardiyal hipoksi ve iskemiyi oluflturarak proinflamatuvar medi-yatörleri art›rabilir. Bunun neticesinde sal›nan kompleman, his-tamin, endotoksin ve trombin inflamatuvar reaksiyonlar› art›r›r.
e) Nitrik oksit (NO) düzeyi: Normal olarak endotel hücreleri
ve düz kas hücreleri taraf›ndan salg›lanan bir moleküldür. Nitrik oksit normal flartlarda sal›narak endotel için koruyucu bir rol üstlenmesine karfl›l›k (12) KPB s›ras›nda uyar›lan endotelden sa-l›narak inflamatuvar proçes aktivasyonu ve artm›fl endotel per-meabilitesine yol açabilir (8). Bu oluflan NO KPB sonras› görülen sersemlemifl miyokard›n da sebebi olarak gösterilir (13).
f) Nuklear faktör kB (NF-kB): Bir çok proinflamatuvar genin
transkripsiyonunun düzenlenmesinde rol alan bir transkriptin faktörüdür. Bu faktör aktive olmufl ‹L-1, TNF-alfa, lipopolisakka-rid, ultraviyole radyasyon büyüme faktörü, oksidatif stres, ser-best oksijen radikalleri ile artar. Nuklear faktör-kB’nin farkl› formlar› vard›r. ‹nflamatuvar yan›t transkriptin faktör NF-kB tara-f›ndan kontrol edilir (14).
Akut faz reaksiyonu neticesi doku hasar›
Adezyon molekülleri olan ICAM (‘Intercellular’ adezyon mo-lekülü), VCAM(‘Vascular cell’ adezyon molekülü) ve PECAM (‘Platelet-endothelial cell’ adhezyon molekülü) sal›n›m› ve bunla-r›n integrin denilen reseptörler ile birleflmesi trombosit, endotel hücresi ve lökositleri uyar›r. Lökositlerden lizosomal içeriklerin sal›n›m›na neden olarak hücre disfonksiyonu, ödem ve hücre ölümüne kadar giden olaylar› bafllat›r (15). Kardiyopulmoner baypas çözülebilir adezyon moleküllerinin artm›fl seviyeleri ile iliflkilidir. Artan bu adezyon moleküllerinin postoperatif dönemde gözlenen multipl organ sistemlerinin disfonksiyonu ile iliflkili ol-du¤una inan›lmaktad›r (16).
Heparin, hipotermi ve cerrahi travma neticesi plateletlerin aktivasyonu ve plateletlerin degradasyonu KPB sonras› görülen kanama problemlerine sebeptir.
Son y›llarda apoptozisin de bu reaksiyonlarda özellikle TNF-α arac›l›¤›yla rol oynad›¤› söylenmektedir (17). Apoptozis DNA’n›n parçalanmas› yoluyla genetik olarak programlanm›fl hücre ölümü ile karakterize bir süreçtir. Tümör nekroz faktör-al-fa gibi inflamatuvar mediyatörler apoptozisi uyarabilir (17,18) ve
KPB’l› operasyon geçiren hastalardan al›nan TNF-alfa içeri¤i yüksek serumlar endoteliyal apoptozisi uyarabilir (20). Bu örnek-ler apoptozisin KPB sonras› doku hasar›nda TNF-alfa üzerinden etkisini gösterir.
Sonuç olarak, KPB sonras› geliflen sistemik inflamatuvar proçes aktivasyonu damar tonusunun bozulmas›, kapiller ortam-dan üçüncü bofllu¤a ekstravazasyon sonucu organ disfonksi-yonlar›na yol açabilir. Bunun neticesi olarak da postoperatif pek çok organ disfonksiyonlar› geliflebilir.
II) Kardiyopulmoner Baypas’›n
Organlar Üzerine Etkileri
1) Santral Sinir Sistemi: Serebral disfonksiyon ile ileri yafl,
preoperatif ventrikül fonksiyon bozuklu¤u ve KPB süresi aras›n-da s›k› bir ba¤lant› vard›r. ‹ntraoperatif hipotansiyon diffuz nöro-nal dejenerasyona yol açarken, fokal serebral nekrozlar genellik-le embolik etyolojiden kaynaklan›r. Kardiyopulmoner baypas s›-ras›nda beyin kan ak›m›n› etkileyen iki ana faktörün, nazofaren-geal ›s› ve arteryel karbondioksit bas›nc› oldu¤u bildirilmektedir (20). Kardiyopulmoner baypas s›ras›nda serebral hasar oluflma-s›nda serebral iskemi oluflturan bir sebebe ba¤l› olarak kan-be-yin bariyerinin bozulmas› (21) ve KPB’›n sistemik inflamatuvar re-aksiyonu aktive etmesi gibi faktörlerde suçlanmaktad›r.
2) Kalp: Ekstrakorporeal dolafl›m miyokard ödemini art›r›r
(22). Bu patolojinin gelifliminde proinflamatuvar mediyatörlerin aktivasyonunun önemi vard›r. Bu medyatörler daha önce aç›k-land›¤› gibi de¤iflik yollarla aktive olarak nötrofilleri, trombositle-ri ve damar endotelini etkileyerek hidrojen peroksit, miyelope-roksidaz ve elastaz gibi enzimleri salg›lar ve miyokard hasar› ge-lifltirebilir (22). Bu hasar gerek hücreler aras› ba¤lant›lar›n y›k›l-mas› ve gerekse KPB s›ras›nda düflen intravasküler osmotik ba-s›nca ba¤l› olarak interstisyel ortama s›v› ekstravazasyonu ve doku ödeminin neticesidir (22).
3) Akci¤erler: Kardiyopulmoner baypas akci¤erlerde de
sis-temik inflamatuvar yan›t› art›rarak etki eder. Bu olay KPB s›ra-s›nda kompleman aktivasyonu ile C3a ve C5a gibi anafilatoksin-lerin sal›nmas›yla iliflkilidir (23). Bu pulmoner dolafl›mda aktive nötrofillerin birikimiyle sonuçlan›r ve bu nötrofiller elastaz ve myeloperoksidaz gibi çeflitli enzimler salg›layarak de¤iflen dere-celerde pulmoner hasarlar geliflir. Alveolar surfaktan yap›m›nda ve etkinli¤inde azalma geliflebilir (22). Pulmoner interstisyel ödem oluflumlar›n› takiben KPB sonras›nda alveolar-arteryel ok-sijen gradiyentlerinde artmalar, statik akci¤er kompliyans›nda azalma ve havayollar› rezistans›nda yükselme görülür (24). Kar-diyopulmoner baypas’›n akci¤erlerde oluflturdu¤u de¤ifliklikler genellikle hastalar taraf›ndan iyi tolere edilir, fakat nadiren lite-ratürde belirtildi¤i kadar› ile %1-3 aras›nda “adult” respiratuvar distres sendromu (ARDS) geliflebilir (23).
4) Böbrekler: Kardiyopulmoner baypass, total renal kan
ak›-m›n› de¤ifltirmez. Ancak böbre¤in korteksine olan kan ak›ak›-m›n› azalt›r. Bu da idrar ozmolarite, sodyum, kreatinin ve serbest su klirensini azalt›r. Hemoliz sonucu tubuluslarda biriken hemoglo-bin presipitatlar› böbrek fonksiyonlar›n› bozabilir (22).
5) Gastrointestinal Sistem: Gastrointestinal organlar
enzim-leri (alanin amino transferaz, aspartat amino transferaz, alkalen fosfataz) yükselir ve %10-20 hastada hafif bir sar›l›k görülür (22). Baz› hastalarda hafif bir kan amilaz yüksekli¤i görülür ancak %1’den az hastada klinik pankreatit geliflir (25).
III) Medikal Tedavi ve Profilaksi Yaklafl›mlar›
Günümüzde KPB sonras› ortaya ç›kabilen inflamatuvar ce-vab›n yan etkilerini en aza indirmek amac›yla çeflitli yöntemler ve medikal ilaçlar kullan›lmaktad›r. Burada amaç bu reaksiyonu bafllatan veya sürdüren mekanizmalar›n bir veya bir kaç›n› bloke etmektir. Yap›lan uygulamalar› iki ana grupta inceleyebiliriz;
1) Farmakolojik ilaçlar
2) Kardiyopulmoner baypas yöntem ve uygulamas›ndaki de-¤ifliklikler (Teknik yöntemler)
1) Farmakolojik ilaçlar
a) Proteaz inhibitörleri: Bir serin proteaz inhibitörü olan
Aprotinin bu grubun en iyi bilinen ilac›d›r. Aprotinin plasmino-jen aktivatörleri ve plasminin etkisini inhibe etmesinin yan›s›ra Hageman faktörü, faktör VIII, IX’u antagonize ederek, yabanc› yüzeylerle temas neticesi oluflan intrinsik koagülasyon siste-mini inhibe eder (26). Düflük doz aprotinin KPB esnas›ndaki hastalarda kullan›ld›¤›nda TNF-α ve nötrofil integrin üretimini azalt›r (27). Aprotinin 280 mg yükleme dozunu takiben, pompa içine 280 mg konulur ve ayr›ca operasyon sonuna kadar her saat 70 mg kullan›l›r. Aprotininin kullan›m›yla postoperatif dö-nemde kanamaya ba¤l› reoperasyon gereksinimi ve postope-ratif kan kullan›m› gereksinimindeki azalmaya ba¤l› olarak mortalite oran›n› yaklafl›k iki kat azalt›r (28). Lökositlerin ekstra-vazasyonu aprotinin taraf›ndan inhibe edilir (29). Buna ba¤l› olarak interlökin-8 ve nötrofillerin bronflioalveolar s›v›daki mik-tarlar› azalmaktad›r. Nötrofillerden sal›nan çeflitli enzimler ne-ticesinde akci¤erlerde oluflacak hasarlar aprotinin verilmesi ile azalt›lmaktad›r (30).
b) Kortikosteroidler: Bu grup ilaçlar uzun y›llard›r iltihabi
re-aksiyonu bask›lad›¤› bilinen ve bu nedenle genifl kullan›m alan› bulmufl olan maddelerdir. Kapiller permeabiliteyi, lökosit migras-yonunu ve ödem oluflumunu azalt›r. Bu etkileri KPB sonras› da gösterilmifltir (31). Bu ilaçlar›n preoperatif kullan›m› IL-10 (32), endotoksin sal›n›m› (33) ve lökosit integrin üretimini (34) azalt-maktad›r. Proinflamatuvar sitokinlerin metilprednisolon ile önemli miktarlarda azalmas› normotermik (6) veya hafif hipoter-mik KPB (32) varl›¤›nda gösterilmifltir.
Ayr›ca NF-kB inflamatuvar mediyatörlerin kontrolünü sa¤la-yan önemli bir transkriptin faktörüdür. Kortikosteroidlerin (dek-sametazon) uygulamas› TNF- alfa’n›n makrofajlar›n ekspresyonu da azalmaktad›r (35).
c) Heparin: Heparinin bulunuflu ile kalp cerrahisi her ne
ka-dar bafllam›fl ise de heparinin etkisi alt›nda yap›lan KPB esnas›n-da koagülasyon sisteminin aktivasyonu ve trombin oluflumu en-gellenememektedir (36). Nötrofil ve endotel hücrelerindeki adez-yon molekülleri heparinle etkileflir (37).
d) Fosfodiesteraz inhibitörleri: Bu enzim inhibisyonu
intra-sellüler c-AMP ve kalsiyum seviyelerini art›r›r. Bunun neticesin-de periferik damar rezistans› vazodilatasyon sonucu azal›r ve miyokard kas›lma gücü artar. Bu sebeple kardiyak cerrahi son-ras› kalp performans›n› art›r›r (38). Fosfodiesteraz inhibitörleri IL-1 β, IL-6, TNF- α ve NO sal›n›m›n› azalt›r (39). Bu sonuçlar plaz-ma c-AMP seviyelerinin art›fl› ile paraleldir (40). Bu grup ilaçlar; amrinon, milrinon ve emoximone dur.
e) Antioksidanlar: Serbest oksijen radikallerinin nötrofiller
taraf›ndan üretilip, iskemi-reperfüzyon esnas›nda endotel hasa-r›na sebep olduklar› iyi bilinir. E vitamini ve C vitamini gibi anti-oksidanlar KPB sonras› oluflabilen bu doku zararlar›n› azaltabi-lirler.
f) Sodyum Nitroprussid: Daha önce proinflamatuvar
sitokin-ler ve endotoksinin NO üretimine sebep olup onun inflamasyon-da etkili oldu¤unu görmüfltük. Seghaye ve ark.lar› (41) ilk kez sodyum nitroprusidin KPB s›ras›nda antiinflamatuvar etki gös-terdi¤ini bildirmifllerdir.
g) Kompleman inhibisyonu ve monoklonal antikorlar:
Kompleman faktör-5’e karfl› direkt monoklonal antikorlar KPB sonras› C5a ve C5b seviyelerinde azalma sa¤layabilirler (42). Kompleman faktörlerine karfl› gelifltirilen antikorlar akut faz re-aksiyonlar›n›n ve iskemi-reperfüzyon hasarlar›n›n azalt›lmas› amac›yla yeni bir seçenek sa¤layabilirler.
2) Kardiyopulmoner baypas yöntem ve uygulamas›ndaki de¤ifliklikler:
a) Heparinle kapl› KPB hatlar›: Bu hatlar ilk kez KPB’ta
olu-flan p›ht›laflma komplikasyonlar›n› azaltmak amac›yla gelifltirildi. Ancak yap›lan klinik çal›flmalar bu hatlar›n inflamatuvar cevab› azaltt›¤›n› (43) göstermifltir. Bu hatlar›n kullan›ld›¤› hastalarda heparinin tam doz mu, yoksa eksik doz mu yap›laca¤› tart›flmal›-d›r. Ovrum ve ark. (44) düflük doz heparinin (100U/kg, ACT:250) yüksek doz heparine (400 U/kg) k›yasla heparinli KPB hatlar› kul-lan›lan gruplarda düflük heparine ra¤men farkl› bir tromboz ola-y› gerçekleflmedi¤ini aç›klad›lar (trombin-antitrombin kompleks ve protrombin fragmanlar›n›n seviyelerinde önemli bir fark göz-lenmedi). Bu sonuçlar, heparin kapl› KPB hatt› kullan›lan hasta-larda daha düflük sistemik heparinizasyonun uygulanabilece¤ini desteklemektedir.
b) Kardiyopulmoner baypas ak›m› ve pompalar: Fizyolojik
flartlarda oluflan kan bas›nc› normalde pulsatildir. Bunun KPB esnas›nda sa¤lanmas›n›n klinik düzelmeye olumlu bir etkisi gös-terilememifltir. Pulsatil ak›m›n KPB esnas›nda olmamas› infla-matuvar cevab› art›rmaz. Sentrifugal pompalar›n roller pompala-ra üstünlü¤ü gösterilememifltir (45).
Hastalarda KPB esnas›nda hemodilüsyon sonucu kolloid os-motik bas›nc›n azalmas›, inflamatuvar mediyatörlerin dolafl›ma geçmesi, vasküler permeabilitedeki art›fllar neticesinde vücut içi s›v› dengesinde de¤iflimler olmaktad›r. Bu de¤iflimlere ba¤l› olarak ekstrasellüler ortamda s›v›, elektrolit ve küçük moleküller birikebilir. ‹nterstisyel ortam %18-33 oranlar› aras›nda artabilir. Bu durum ilgili dokular›n lenf drenaj›n›n ve mikrovasküler dolafl›-m›n bozulmas› ile sonuçlan›r (22). ‹flte bu faktörleri birlefltirerek yap›lm›fl olan bir klinik çal›flmada (46) hidroksietil starç (HES) gi-bi makromolekül içeren prime solüsyonlu gi-bir grup, bu özelli¤i ol-mayan Ringer laktat içeren prime solüsyonlu bir grupla serebral hasar oluflum yönüyle k›yasland›. Hidroksietil starç solüsyonu olan grup di¤erine göre postoperatif daha iyiydi. Bu durumun oluflmas›nda; HES’in makromolekül özelli¤ine ba¤l› intravasküler volümü art›r›c› ve interstisyel ödemi azalt›c› etkisinin yan›s›ra, son y›llarda yap›lan klinik çal›flmalarla HES’in lökosit adezyonu, kemotaksisi ve mikrovasküler permeabiliteyi azalt›c› etkilerinin de (47,48) rolü oldu¤unu düflünmekteyiz.
c) Filtreler: Ultrafiltrasyon kullan›lan pediatrik hastalarda
d) Vücut s›cakl›¤›: ‹nflamatuvar proçesin aktivasyonuna
ne-den olan vücut ›s›s›, yazarlar aras›nda farkl› olarak kabul edil-mektedir. Menasche ve ark.lar› 26-28 oC’a k›yasla 34 oC’da daha
fazla oldu¤unu belirtirken (51,52), di¤er yazarlar iki derece ara-s›nda bu aç›dan bir fark bulamam›flt›r (53).
Sonuç
Kalp cerrahisinde günümüzde birçok operasyon için KPB gereklidir. Kardiyopulmoner baypas’› devre d›fl› b›rakmaya ve bu flekilde ameliyatlar yap›lmaya çal›fl›lsa da bu gayretler çok s›n›r-l› gruptaki vakalarda yap›lmaktad›r. Kardiyopulmoner baypas’› kullanmaks›z›n yap›lan kalp operasyonlar›nda (koroner baypas cerrahisi), vücut ekstrakorporeal dolafl›ma sokulmadan ve kalp durdurulmadan ameliyatlar yap›ld›¤› için KPB kullan›larak yap›-lan gruplara göre daha az inflamasyon sistemini aktive etmekte-dir. Bunun sonucu olarak yukar›da söz edilen inflamatuvar pro-çes aktivasyonu daha az gerçekleflip vücut reaksiyonlar› ve or-gan hasarlar› da daha az olmaktad›r (21-23).
Kardiyopulmoner baypas s›ras›nda aktive olan inflamatuvar proçes birden fazla mekanizma ile meydana geldi¤i için tek bir yolun inhibe edilmesi ile tam bir klinik düzelme görülmeyebilir. Bununla birlikte özellikle etyopatojenezde önemli role sahip olan TNF-alfa, endotelin (54) ve NF-kB (55) gibi molekülleri antagoni-ze eden yeni bir tak›m maddeler üantagoni-zerinde halen çal›flmalar de-vam etmektedir. Endotelin, endotel üzerindeki streslere cevap olarak sal›n›r ve hem inflamasyon sistemini hem de damar düz kaslar›n› uyar›r. Yukar›da say›lan inflamatuvar proçes aktivasyo-nunda ön planda olan maddelerin antagonize edilmesi inflamas-yon cevab›n› azaltmada ve postoperatif oluflan komplikasinflamas-yonla- komplikasyonla-r› düflürmede faydal› olabilir.
Son y›llarda trombositler üzerinde tespit edilen F-11 resep-törleri bir hücre adezyon molekülüdür. Bu moleküller plateletle-rin agregasyon, sekresyon, adezyon ve yay›lmas›nda rol oynar (56). Bu reseptörün baz› ajanlarla blokaj› kalp krizi, inmenin ön-lenmesi ve trombozun kontrolünde tedavi edici de¤ere sahip olabilir (56). Böyle bir molekül KPB sonras› trombosit aktivasyon-lar›na sekonder geliflen inflamasyon cevab›n› azaltabilir.
Postoperatif geliflecek inflamatuvar proçes aktivasyonunun derecesinde farkl› miyokardiyal koruma yöntemleri uygulanacak hastalar aras›nda da farkl›l›k vard›r. Wan ve ark. (57) yapt›klar› bir araflt›rmada aral›kl› aortik kros-klemp uygulan›p ventriküler fibri-lasyonda yap›lan aç›k kalp ameliyatlar› (grup 1) ile kan kardiyople-jisi verilen (grup-2) iki grubu karfl›laflt›rm›flt›r. Grup 1’de, TNF-alfa ve IL-8 düzeyleri 2. gruptan anlaml› olarak yüksek bulunmufltur. Bu durumda aral›kl› aortik kros-klemp uygulamas›n›n inflamatuvar proçes aktivasyonunda bir faktör oldu¤unu göstermektedir. Bu ça-l›flma KPB alt›nda farkl› miyokard koruma yöntemlerinin inflamatu-var süreç aktivasyonunu de¤ifltirebilece¤ini göstermektedir.
Her ne kadar birçok mekanizma farkl› yollarla bask› alt›na al›-nabilirse de önemli olan bir husus da; hastalar aras› inflamatuvar reaksiyonun fliddetinde de¤ifliklikler olmas›d›r. Baz› hastalarda inflamatuvar reaksiyon hafif bir art›fl gösterirken (normal cevap) bir di¤er hasta grubunda ise art›fl fazla (afl›r› cevap) olabilir (58). Holmes ve ark. (58) yapt›¤› bir çal›flmada insanlar aras›nda infla-matuvar yan›t›n fliddetine göre normal cevapl› ve afl›r› cevapl› iki farkl› grup tan›mlad›lar. Bu iki grupta IL-8, elastaz, C3a ve IL-6 dü-zeylerindeki afl›r› art›fl vücutta oluflan afl›r› cevap (hyperrespon-ders) ile ilgili bulunmufltur. Normal cevapl› hastalarda ise yukar›-daki inflamatuvar mediyatörlerde daha az bir art›fl gözlenmifltir.
Bu durumda insanlar aras› farkl› reaksiyonlar› desteklemektedir. “Hyperresponders” reaksiyonlar komplikasyonlarda ve morbidi-tedeki art›fl ile birlikte seyretmektedir. Bu reaksiyonlardaki kifliden kifliye olan de¤iflim derecesi de ayn› flekilde tedaviye cevaptaki farkl›l›klar› aç›klamak için önemlidir.
Sonuç olarak vurgulanmak istenilen, hastalarda iyi postope-ratif klinik elde etmeye yönelik olan tüm ilaçlar ve yöntemlerin yine de tam yeterli olmamas›d›r. Bu sonuçlarda hastalar aras›n-daki farkl› klinik cevaplar›n rolü oldu¤u da düflünülmektedir. Bu konuda yap›lacak yeni araflt›rmalar ile KPB sonras› oluflan bu problemlerin büyük ölçüde azaltabilecekler.
Kaynaklar
1. Gu JY, Mariani MA, Boonstra PW, Grandjean JG, van Overen W. Complement activation in coronary artery bypass grafting patients without cardiopulmonary bypass. Chest 1999; 116: 892-8.
2. Chenoweth DE, Cooper SW, Hugli TE, Stewart RW, Blackstone EH, Kirklin JW. Complement activation during cardiopulmonary bypass: evidence for generation of C3a and C5a anaphylotoxins. N Engl J Med 1981; 304: 497-503.
3. Bruins P, te Velthuis H, Yazdanbakhsh AP, et al. Activation of the complement system during and after cardiopulmonary bypass sur-gery: postsurgery activation involves C-reactive protein and is as-sociated with postoperative arrhythmia. Circulation 1997; 96: 3542-8. 4. Soslau G, Morgan DA, Jaffe JA, Brodsky I, Wang Y. Cytokine m-RNA expression in human platelets and a megakaryocytic cell line and cytokine modulation of platelet function. Cytokine 1997; 9: 405-11. 5. Montovani A, Sozzani S, Vecchi A, Introna M, Allavena P. Cytokine
activation of endothelial cells: new molecules for an old paradigm. Thromb Haemost 1997;78: 406-14.
6. Teoh KH, Bradley CA, Gauldie J, Burrows H. Steroid inhibition of cytokine-mediated vasodilation after warm heart surgery. Circula-tion 1995; 92 (Suppl II): 347-53.
7. Cain BS, Meldrum DR, Dinarello CA, et al. Tumor necrosis factor-alpha and interleukin-1 beta synergistically depress human myo-cardial function. Crit Care Med 1999; 27: 1309-18.
8. Worrall NK, Chang K, Lejeunne WS, et al. TNF-α causes reversib-le in vivo systemic vascular barrier dysfunction via NO-dependent and-independent mechanisms. Am J Physiol 1997; 273: H2565-74. 9. Meldrum DR, Donnahoo KK. Role of TNF in mediating renal
insuffi-ciency following cardiac surgery: evidence of a postbypass cardi-orenal syndrome. J Surg Res 1999; 85: 185-99.
10. Riddington DW, Venkatesh B, Boivin CM, et al. Intestinal permeabi-lity, gastric intramucosal pH, and systemic endotoxemia in patients undergoing cardiopulmonry bypass. J Am Med Assoc 1996; 275:1007-12.
11. Jirik FR, Podor TJ, Hirano T, et al. Bacterial lipopolysaccharide and inflammatory mediators augment IL-6 secretion by human endot-helial cells. J Immunol 1989; 142: 144-7.
12. Sato H, Zhao ZQ, Todd JC, et al. Basal nitric oxide expresses endo-genous cardioprotection during reperfusion by inhibition of neut-rophil-mediated damage after surgical revascularization. J Thorac Cardiovasc Surg 1997; 113: 399-409.
13. Oyama J, Shimokawa H, Momii H, et al. Role of nitric oxide and pe-roxynitrite in the cytokine-induced sustained myocardial dysfunc-tion in dogs in vivo. J Clin Invest 1998; 101: 2207-14.
14. Christman JW, Lancaster LH, Blackwell TS. Nuclear factor kB: a pi-votal role in the systemic inflammatory response syndrome and new target for therapy. Intensive Care Med 1998; 24: 1131-8. 15. Jordan JE, Zhao ZQ, Vinten Johansen J. The role of neutrophils in
myo-cardial ischemia-reperfusion injury. Cardiovasc Res 1999; 43: 860-78. 16. Zahler S, Massoudy P, Hartl H, Hahnel C, Meisner H, Becker BF.
Acute cardiac inflammatory response to postischemic reperfusion during cardiopulmonary bypass. Cardiovasc Res 1999; 41: 722-30. 17. Stammberger U, Gaspert A, Hillinger S, et al. Apoptosis induced by
Ann Thorac Surg 2000; 69: 1532-6.
18. MacLellan WR, Schneider MD. Death by design. Programmed cell de-ath in cardiovascular biology and disease. Circ Res 1997; 81: 137-44. 19. Aebert H, Kirchner S, Birnbaum DE, Holler E, Andreesen R, Eissner
G. Endothelial apoptosis is induced by serum of patients after car-diopulmonary bypass. Eur J Cardiothorac Surg 2000; 18: 589-93. 20. Kayaalt› B, Büket S. Aç›k kalp cerrahisinde beyin dolafl›m› ve
ko-runmas›. Türk Anest ve Rean Cem Mecmuas› 1992; 20: 68-72. 21. Shaaban Ali M, Harmer M, Vaughan R. Serum S100 protein as a
marker of cerebral damage during cardiac surgery. Br J Anaesth 2000; 85: 287-98.
22. Edmunds LH. Cardiopulmonary bypass for open heart surgery. In: Baue AE, Geha AS, Hammond GL, Laks H, Naunheim KS, editors. Glenn’s Thoracic and Cardiovascular Surgery. 6th ed. Stamford, CT: Appleton and Lange; 1996. p.1163-52.
23. Milot J, Perron J, Lacasse Y, Letourneau L, Cartier PC, Maltais F. Incidence and predictors of ARDS after cardiac surgery. Chest 2001; 119: 884-8
24. Paflao¤lu I. Ekstrakorporeal Dolafl›m. In: Bozer AY, editör. Kalp Hastal›klar› ve Cerrahisi. Ankara: Ayy›ld›z Matbaas›; 1985. p. 101-23. 25. del Castillo CF, Harringer W, Warshaw AL, et al. Risk factors of pancreatic cellular injury after cardiopulmonary bypass. N Eng J Med 1991; 325: 382-7.
26. Kayaalp O. T›bbi Farmakoloji-Hemostatik ilaçlar, ‹stanbul: Feryal Matbaas›; 1988.
27. Hill GE, Alonso A, Spurzem JR, Stammers AH, Robbins RA. Aproti-nin and methylprednisolone equally blunt cardiopulmonary bypass-induced inflammation in humans. J Thorac Cardiovasc Surg 1995;110:1658-62.
28. Levi M, Cromheecke Me, de Jonge E, et al. Pharmacological strate-gies to decrease excessive blood loss in cardiac surgery: a meta-analysis of clinically relevant endpoints. Lancet 1999; 354: 1940-7. 29. Asimakopoulos G, Thompson R, Nourshargh S, et al. An
anti-inf-lammatory property of aprotinin detected at the level of leukocyte extravasation. J Thorac Cardiovasc Surg 2000; 120: 361-9. 30. Hill GE, Pohorecki R, Alonso A, Rennard SI, Robbins RA. Aprotinin
reduces interleukin-8 production and lung neutrophil accumulation after cardiopulmonary bypass. Anesth Analg 1996; 83: 696-700. 31. Hall RI, Stafford Smith M, Rocker G. The systemic inflammatory
response to cardiopulmonary bypass: pathophysiological, therape-utic, and pharmacological considerations. Anesth Analg 1997; 85: 766-82.
32. Kawamura T, Inada K, Nara N, Wakusawa R, Endo S. Influence of methylprednisolone on cytokine balance during cardiac surgery. Crit Care Med 1999; 27: 545-8.
33. Wan S, LeClerc JL, Huynh CH, et al. Does steroid pretreatment inc-rease endotoxin release during clinical cardiopulmonary bypass? J Thorac Cardiovasc Surg 1999; 117: 1004-8.
34. Hill GE, Alonso A, Thiele G, Robbins R. Glucocorticoids blunt neut-rophil CD11b surface glycoprotein upregulation during cardiopul-monary bypass in humans. Anesth Analg 1994; 79: 23-7.
35. Steer JH, Kroeger KM, Abraham LJ, Joyce DA. Glucocorticoids suppress TNF-α expression by human monocytic THP-1 cells by supressing transactivation through adjacent NF-kB and c-Jun/ATF-2 binding sites in the promoter. J Biol Chem 2000; 275: 18432-40.
36. Despotis GJ, Joist JH. Anticoagulation and anticoagulation rever-sal with cardiac surgery involving cardiopulmonary bypass: an up-date. J Cardiothorac Vasc Anesth 1999; 13 (Suppl 1): 13-29. 37. Tyrrel DJ, Horne AP, Holme KR, Preuss JM, Page CP. Heparin in
inflammation: potential therapeutic applications beyond antico-agulation. Adv Pharmacol 1999; 46: 151-208.
38. Rathmell JP, Prielipp RC, Butterworth JF, et al. A multicenter, ran-domized, blind comparison of amrinone with milrinone after electi-ve cardiac surgery. Anesth Analg 1998; 86: 683-90.
39. Takeuchi K, del Nido PJ, Ibrahim AE, et al. Vesnarinone and amri-none reduce systemic inflammatory response syndrome. J Thorac Cardiovasc Surg 1999; 117: 375-82.
40. Hayashida N, Tomoeda H, Oda T, et al. Inhibitory effect of milrino-ne on cytokimilrino-ne production after cardiopulmonary bypass. Ann Tho-rac Surg 1999; 69: 1661-7.
41. Seghaye MC, Duchateau J, Grabitz RG, et al. Effect of sodium nit-roprusside on complement activation induced by cardiopulmonary bypass: a clinical and experimental study. J Thorac Cardiovasc Surg 1996; 111: 882-92.
42. Fitch JC, Rollins S, Matis L, et al. Pharmacology and biological ef-ficacy of a recombinant, humanized, single chain antibody C5 complement inhibitor in patients undergoing coronary artery bypass graft surgery with cardiopulmonary bypass. Circulation 1999; 100: 2499-506.
43. Wan S, Le Clerc JL, Antoine M, DeSmet JM, Yim AP, Vincent JL. Heparin-coated circuits reduce myocardial injury in heart or heart-lung transplantation: a prospective, randomized trials. Ann Thorac Surg 1999; 68: 1230-5.
44. Ovrum E, Brosstad F, Holen EA, Tangen G, Abdelnoor M. Effects on coagulation and fibrinolysis with reduced versus full systemic he-parinization and heparin-coated cardiopulmonary bypass. Circula-tion 1995; 92: 2579-84.
45. Dickinson TA, Prichard J, Rieckens F. A comparison of the benefit of roller pump versus constrained vortex pump in adult open-heart operations utilizing outcomes research. J Extra Corpor Technol 1994; 26: 108-13.
46. ‹riz Erkan. De¤iflik Prime Solüsyonlar›n serebral etkilerinin serum S-100B protein ve biliflsel kognitif testlerle de¤erlendirilmesi (Uz-manl›k Tezi). Samsun: Ondokuz May›s Üniv.; 2001.
47. Kaplan SS, Park TS, Gonzales ER, Gidday JM. Hydroxyethyl starch reduces leukocyte adherence and vascular injury in the newborn pig cerebral circulation after asphyxia. Stroke 2000; 31: 2218-23. 48. Hofbauer R, Moser D, Hornykewycz S, Frass M, Kapiotis S.
Hydrox-yethyl starch reduces the chemotaxis of white cells through endot-helial cell monolayers. Transfusion 1999; 39: 289-94.
49. Journois D, Pouard P, Greeley WJ, Mouriat P, Vouhe P, Safran D. Hemo-filtration in pediatric cardiac surgery. Anesthesiology 1994; 81: 1181-9. 50. Grunefelder J, Zund G, Schoeberlein A, et al. Modified
ultrafiltrati-on lowers adhesiultrafiltrati-on molecules and cytokine levels after cardiopul-monary bypass without clinical relevance in adults. Eur J Cardiot-horac Surg 2000; 17: 77-83.
51. Menasche P, Peynet J, Haeffner-Cavaillon N, et al. Influence of temperature on neutrophil traffic during clinical cardiopulmonary bypass. Circulation 1995; 92 (Suppl II): 334-40.
52. Le Deist F, Menasche P, Kucharsky C, Bel A, Piwinca A, Bloch G. Hypothermia during cardiopulmonary bypass delays but does not prevent neutrophil-endothelial cell adhesion. A clinical study. Cir-culation 1995; 92 (Suppl II): 354-8.
53. Birdi I, Caputo M, Underwood M, Bryan AG, Angelini GD. The ef-fects of cardiopulmonary bypass temperature on inflammatory res-ponse following cardiopulmonary bypass. Eur J Cardiothorac Surg 1999; 16: 540-5.
54. Medina J, Wolf A. Strategies to antagonise the cyclosporine A in-duced proliferation of human pulmonary artery smooth muscle cell anti-endothelin-1 antibodies, verapamil, and octreotide. Biochem Pharmacol 2000: 1; 59: 1459-66.
55. Mukhopadhyay A, Manna SK, Aggarwal BB. Pervanadate-induced Nuclear Factor kB activation requires tyrosine phosphorylation and degredation of I kB-alfa.Comparison with Tumor Necrosis Fac-tor-alfa. J Biol Chem 2000; 24: 8549-55.
56. Babinska A, Kedees MH, Athar H, et al. F11-receptor (F11R/JAM) mediates platelet adhesion to endothelial cells: Role in inflamma-tory thrombosis. Thromb Haemost. 2002; 88: 843-50.
57. Wan S, Arifi AA, Wan IY, Ng CS, Lee TW, Yim AP. Cytokine respon-ses to myocardial revascularization on cardiopulmonary bypass: intermittent cross-clamping versus blood cardioplegic arrest. Ann Thorac Cardiovasc Surg. 2002; 8: 12-7.
