Orijinal Araflt›rma Original Investigation
Bazal Hücreli Karsinoma Tedavisinde
%5 “Imiquimod” Kremin Etkinli¤i
Effectiveness of the 5% Imiquimod Cream in the Treatment of Basal Cell Carcinoma
Funda Güneri, Kadriye Koç*, Deniz Balaban*, Gül Barut**, Reyhan Çelik*
Kad›köy Ac›badem Hastanesi, Dermatoloji Poliklini¤i, ‹stanbul Haseki E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi, *Dermatoloji ve **Patoloji Klini¤i, ‹stanbul, Türkiye
129
Yaz›flma Adresi/Address for Correspondence: Dr. Funda Güneri, Ac›badem Hastanesi, Tekin Sok. No: 8 Kad›köy, ‹stanbul, Türkiye Tel.: 0216 654 44 44 Gsm: 0533 431 96 49 E-posta: fundaguneri@gmail.com Al›nd›¤› tarih: 04.04.2006 Kabul tarihi: 23.04.2007
Özet
Amaç: Bazal hücreli karsinoma en yayg›n deri kanserlerinden biridir. Tedavisinde birçok yöntem olmakla birlikte (cerrahi, Mohs cerrahisi, elektrodessikasyon, kriyocerrahi, radyoterapi, fotodinamik tedavi gibi), hepsinin baz› avantaj ve dezavan- tajlar› bulunmaktad›r. Son zamanlarda bu konuda bir immün cevap düzenleyici olan “imiquimod” %5 krem (Aldara) popüler hale gelmifltir. Bu, TLR-7 (toll-like reseptör 7) üzerinden etki yaparak birçok sitokini uyarmak suretiyle antiviral ve antitümöral etki gösteren bir maddedir. Bu çal›flmada, bazal hücreli karsinoma tedavisinde “imiquimod” etkinli¤ini de¤erlendirmeyi amaçlad›k.
Gereç ve Yöntem: Hastalar (n=20) 24 hafta boyunca haftada 3 kez, günde bir defa olmak üzere imiquimod kremle tedavi edildiler.
Sonuç: Bazal hücreli karsinoma tedavisinde imiquimod % 5 krem ile % 70 oran›nda baflar› elde ettik. Bu yöntem etkili bir tedavi seçene¤idir. (Turkderm 2007; 41: 129-32)
Anahtar Kelimeler: Bazal hücreli karsinoma, imiquimod
Summary
Background and Design: Basal cell carcinoma is one of the most common skin carcinomas.There are many treatment methods which are assosiated with several advantages and disadvantages.Imiquimod is an agonist of TLR-7 (toll-like receptor-7) and is believed to act by inducing cytokines,although the exact mechanism of action is still uncertain. Our aim was to evaluate the effect of 5% imiquimod cream in the treatment of basal cell carcinoma.
Materials and Methods: Patients (n=20) were treated with imiquimod 3 times a week,once daily for 24 weeks and evaluated for weekly response to imiquimod.
Conclusion: We conclude that, complete response rates were 70% with imiquimod cream in the treatment of basal cell carci- noma and this medication is an effective treatment option. (Turkderm 2007; 41: 129-32)
Key Words: Basal cell carcinoma, imiquimod
www.turkderm.org.tr
Topikal “imiquimod” krem (S-26308, R-837) (1-(2- metil propil )-1 H-imidazol [4,5-c] quinolin -4 amin)yap›s›nda olup, bir immün cevap düzenleyicisi- dir1. Antiviral ve antitümör etkileri vard›r. Bu etkile- rini dendritik hücreler üzerindeki TLR-7 'ye, k›smen de TLR-8'e ba¤lanmak suretiyle proinflamatuar sito- kinlerin sal›n›m›n› artt›rarak yapar. Bu sitokinler da- ha ziyade IL 12, IFN _, IFN a ve TNF _'d›r2. Neticede hem bazal, hem de kazan›lm›fl hücresel immün sis- tem, özellikle de T-helper 1 yolu uyar›l›r3. ‹miquimod kremin antitümöral etkisinde sitokin sekresyonunu artt›rmas› d›fl›nda apopitozisi indüklemesinin de ro-
lü vard›r4. Bu ilaçla tedavi edilen hastalar›n biyopsi örneklerinde natural killer hücre aktivitesinin artt›-
¤› gösterilmifltir5. Imiquimod kremin apopitozisi in- düklemesinde en az›ndan k›smen bcl-2 arac›l›¤›yla caspase 9'un aktive edilmesinin de rolü oldu¤u tah- min edilmektedir4,6.
Imiquimod krem ilk kez 1997'de ABD'de genital ve perianal si¤illerin tedavisinde FDA onay› al›narak kullan›lmaya bafllanm›flt›r. Günümüzde bu endikas- yon d›fl›nda bazal hücreli karsinom, skuamöz hücre- li karsinom, aktinik keratoz, lentigo malina, malin melanoma insitu, kutanöz meme d›fl› Paget hastal›-
¤›, Bowen hastal›¤›, kutanöz T hücreli lenfoma, molloskum kontagiozum, verrü plan, herpes simpleks tip 2, ayr›ca son zamanlarda keloidler, infantil hemanjiom, leishmania, po- rokeratozis Mibelli ve tatuajlar›n ortadan kald›r›lmas›nda da kullan›m›na iliflkin yay›nlar bulunmaktad›r7.
Bazal hücreli karsinoma tedavisinde “imiquimod” kremin kullan›m› için FDA onay› 2004 y›l›nda al›nm›flt›r. Ancak bu konuda literatürde farkl› tedavi süreleri, uygulama s›kl›kla- r› ve baflar› oranlar› bildirilmektedir. Biz burada lokal yan etkileri gözönünde bulundurarak, daha tölere edilebilir ol- mas› nedeniyle haftada 3 gün, günde bir kez olan uygula- ma fleklini tercih ettik. Süreyi de literatüre nazaran daha uzun tutarak, baflar› oran›m›z›n art›p artmayaca¤›n› göz- lemlemek istedik.
Gereç ve Yöntem
Çal›flmam›za 2004-2005 y›llar›nda dermatoloji polikli¤imize baflvuran 20 hastay› ald›k. Hastalar›n 9'u erkek, 11'i kad›n- d›. Hastal›k süreleri 7 ay ile 10 y›l aras›nda de¤iflmekte olup, bunlar›n ikisi yüzeyel, 18'i nodüler tip bazal hücreli karsino- mayd›. Lokalizasyonlar›; 11 hastada burun üzerinde, üçün- de flakakta, ikisinde yanakta, birer hastada da boyun, üst dudak komflulu¤u, mastoid kemik üzeri ve lomber bölgede
idi. Tümör çaplar› 0.5-2.5 cm aras›nda de¤iflmekteydi ve tüm lezyonlar primerdi.
Çal›flma randomize, prospektif, tek kör olarak, maksimum 24 hafta sürecek flekilde planland›. Yerel etik kurul onay›
al›nd›ktan sonra baflland› ve tedavi öncesi hastalar›n klinik olarak bazal hücreli karsinom oldu¤u düflünülen lezyonla- r›ndan 3mm lik punch biyopsi al›nd›. Böylece tan› histolojik olarak da do¤ruland›. Bunun yan›s›ra hemogram ve rutin kan biyokimyalar›na da bak›ld›.
“Imiquimod” %5 krem, haftada 3 gün (pazartesi-çarflam- ba-cuma), günde bir kez olmak kayd›yla uyguland›. Kremin uygulama alan›nda sekiz saat bekletilmesi sa¤land›. Bu sü- renin sonunda lezyon sahas› sabun ve suyla y›kat›ld›. ‹lk iki hafta haftada bir, sonras›nda ise tedavi tamamlan›ncaya kadar iki haftada bir kontrol muayeneleri yap›ld›. Bu esna- da uygulama yerinde ciddi eritem, a¤r›, ülserasyon veya krut geliflti¤inde tedaviye bir hafta ara verildi.
Dinlendirme süresini takiben ilac›n bekletilme zaman› alt›
saate, uygulama s›kl›¤› haftada iki güne indirildi. Takiple- rinde hasta tolere ettikçe süreler tedrici olarak artt›r›ld›.
Her ne kadar maksimum tedavi süremiz 24 hafta olarak planland›ysa da, tedavi daha erken cevap veren hastalarda klinik cevab›n elde edildi¤i sürede sonland›r›ld›. Tam klinik cevap sa¤lanmas›ndan dört hafta sonra kontrol biyopsisi
www.turkderm.org.tr
Resim 2. ‹miquimod %5 kremle 12 haftal›k tedaviden sonraki görünümü
Resim 1. fiaka¤›nda nodüler bazalyomas› olan erkek hastan›n tedavi öncesi görünümü
Resim 4. Hastan›n 18 hafta imiquimod %5 kremle tedavi son- ras› görünümü
Resim 3. Lomber bölgede nodüler bazalyomas› olan bayan has- tan›n tedavi öncesi görünümü
Güneri ve ark.
Bazal Hücreli Karsinom ve Imiquimod
Türkderm 2007; 41: 129-32
130
al›narak histolojik iyileflmenin de sa¤lan›p sa¤lanmad›¤›na bak›ld›. Hem klinik, hem histolojik olarak iyileflen olgular '' tam cevapl› '' , klinik olarak tam veya k›smen iyileflen, buna mukabil histolojik olarak tam iyileflme göstermeyenler ''k›s- mi cevapl›'' olarak kabul edildi. Hem klinik hem histolojik olarak iyileflme göstermeyenler ise ''cevaps›z '' olgulard›.
K›smi cevapl› ve cevaps›z olgular plastik cerrahi poliklini¤i- ne yönlendirildi. Tam cevapl› olgular bir y›l boyunca 3 ayda bir izlendiler.
Bulgular
Çal›flmam›z›n sonunda tedavi kapsam›ndaki 20 hastan›n 14'ünde (%70) hem klinik, hem histolojik olarak tam cevap elde ettik. Bunlar›n sekizi erkek, alt›s› kad›nd›. Di¤er hasta- lar›n beflinde (%25) k›smi cevap, birinde ise (%5); cevaps›z- l›k söz konusuydu. K›smi cevapl› olgular›n dördü kad›n, bi- ri erkek olup, cevaps›z hasta kad›nd›. Tam cevapl› grupta iyileflme en erken 10. haftada bir erkek hastada, en geç ola- rak da 24. haftada iki kad›n hastada sa¤land›. ‹yileflen olgu- lar›n ikisi yüzeyel, 12'si nodüler tip bazal hücreli karsinom- du. Lezyon çaplar› 0.5-2.5 cm aras›nda de¤ifliyordu. Lokali- zasyonlar; burun s›rt›, flakak, yanak, lomber bölge ve dudak üst komflulu¤u idi. K›smi cevapl› ve cevaps›z olgularda ise tümör burun s›rt›na yerleflmiflti.
“Im›quimod” %5 kremin uygulama yerinde meydana ge- len lokal yan etkiler; hafif, orta ve fliddetli olarak de¤erlen- dirildi. Eritem ve hassasiyet hafif; eritem, vezikülasyon ve yanma orta; a¤r›, ülser ve krut ise fliddetli reaksiyon olarak kabul edildi. fiiddetli lokal reaksiyon saptanan alt› hastada tedaviye bir veya iki kez, birer haftal›k ara verilmesi gerek- ti. Sonuçta tüm hastalar tedaviyi tolere ettiler ve çal›flma sürecini tamamlad›lar. Nodüler tip bazal hücreli karsinoma- s› olup, tam iyileflen olgular›n lezyon yerlerinde hafif dep- rese skar dokusu olufltu. Tedavi bitiminden bir y›l sonra tam cevapl› hastalardan yaln›zca birinde nüks görüldü. Di¤erle- rinde (%65) iyilik hali devam etmekteydi.
Tart›flma
Bazal hücreli karsinoma tedavisinde en baflar›l› sonuçlar cerrahi yöntem ile gerçekleflmekle beraber, her yöntemin avantaj ve dezavantajlar› vard›r. En etkin yöntem olan cer- rahi eksizyonda bile 5 y›ll›k takipte rekürrens oran› olduk- ça yüksektir8. Kald› ki, istenmeyen skar ve mutilasyon riski nedeniyle baflka tedavi metodlar› ile ilgili aray›fllar halen sürmektedir. Bu bak›mdan günümüzde immün cevap dü- zenleyiciler gündeme oturmufltur. Bunlardan “imiquimod”
%5 krem antiviral ve antitümöral etkisi dolay›s›yla umut verici görünmektedir. Bir yandan dendritik hücreler üzerin- deki TLR-7 'ye ba¤lanarak T-helper 1 yolu ile ilgili sitokinle- ri uyarmas›, di¤er yandan natural killer hücrelerini artt›r- mas› ve caspase 9'u aktive ederek apopitozise yol açmas›
antitümöral etkinli¤ini aç›kl›yor görünmektedir. Nitekim li- teratürde “imiquimod” %5 kremin bazal hücreli karsinom
tedavisinde kullan›m›na iliflkin birçok çal›flma vard›r. Günde 1-2 kez olmak kayd›yla haftada 7.5 ve 3 gün fleklinde uygu- lamalar bildirilmifltir9-13.
Biz, kendi grubumuzda haftada 3 gün, günde bir kez olan uygulama fleklini tercih ettik. Bunun nedeni; daha önce s›- n›rl› say›daki hasta üzerinde yapt›¤›m›z çal›flmada, haftada 5 ve 7 gün, günde 1-2 kez yap›lan uygulamalar›n, ilac›n lo- kal iritan etkisinden dolay› tölere edilemeyifli idi. Kald› ki, bizim uygulama fleklimizde bile baz› hastalarda tedaviye zaman zaman ara vermemiz gerekti.
Yine çeflitli çal›flmalarda, “imiquimod” %5 kremin tedavi süresi ve baflar› oranlar› da de¤ifliklik göstermekteydi. Geis- se ve arkadafllar› 12 hafta boyunca, haftada 5 gün, günde 2 kez ile %100, haftada 5 gün, günde 1 kez ile %87.1, haf- tada 3 gün, günde 2 kez ile %80.8, haftada 3 gün, günde 1 kez ile %51.7 gibi bir baflar› oran› bildirmifllerdir. Ayn› gru- bun 6 haftal›k tedavi süresini benimsedikleri di¤er bir çal›fl- mada ise haftada 7 gün, günde 1 kez ile %75, haftada 5 gün, günde 1 kez ile %73 yan›t ald›klar› ifade edilmektedir.
Shumack ve arkadafllar› da 6 haftan›n sonunda, haftada 7 gün, günde 1 kez ile %71 cevap alarak nispeten Geisse ve arkadafllar›na yak›n bir sonuç bildirmifllerdir. Tedavi s›kl›¤›
ayn› kalmak flart›yla süreyi 12 haftaya uzatt›klar›nda ise ba- flar› oran›n›n ancak %76'ya ulaflt›¤›n› kaydetmifllerdir. Di¤er bir çal›flmada Gebaurer ve arkadafllar› 6 hafta boyunca haf- tada 7 gün, günde 1 kez uygulama ile %94 gibi yüksek bir baflar› oran› elde ettiklerini iddia etmektedirler.
Harold ve arkadafllar› 6 hafta boyunca haftada 5 gün, gün- de 1 kez ile %90 baflar› oran› elde ettiklerini bildirmifllerdir.
Ayn› oran, benzer tedavi protokolü uygulayan Gollnick ve arkadafllar› taraf›ndan da bildirilmifltir. Huber ve arkadaflla- r› ise; 12 hafta boyunca haftada 3 gün, günde 1 kez ile
%100 baflar› sa¤lad›klar›n› söylemifllerdir.
Biz kendi grubumuzda haftada 3 gün, günde 1 kez uygula- ma ile 6. haftan›n sonunda hiçbir olgumuzda tam iyileflme kaydetmedik. En erken klinik cevap 10. haftada nodüler tip bazal hücreli karsinomas› olan 62 yafl›ndaki bir erkek hasta- da saptand›. On ikinci haftada 5 hasta daha klinik iyileflme kaydedilenler aras›na kat›ld›. Neticede 12 haftan›n sonun- da toplam 6 hasta (%30) tam iyileflme gösterdi. Yirmi dördüncü haftaya kadar uzat›lan takip sürecinde birer has- ta 15., 16., 18. haftalarda, iki hasta 20. haftada, bir hasta 22. ve iki hasta da 24. haftada tam klinik düzelme kaydet- tiler. Neticede 20 kiflilik hasta grubumuzda 12 haftan›n so- nundaki baflar› oran›m›z 6 tam cevapl› hasta ile %30 düze- yinde idi. Bu, ayn› uygulama protokolüne uyan Geisse ve arkadafllar›n›n bildirdi¤i %51.7 ve Hubert ve arkadafllar›n›n bildirdi¤i %100’lük baflar› oranlar›n›n bir hayli alt›nda kal- maktad›r. Bu durum ›rksal farkl›l›klardan kaynaklan›yor olabilir. Baflar› oran›ndaki bu düflüklü¤ü, uygulama süresini daha uzun tutarak artt›r›p artt›ramayaca¤›m›z› anlamak için süreyi 24 haftaya kadar uzatmaya karar verdik. Nitekim 24 haftan›n sonunda olgular›m›z›n %70'inde tam bir klinik iyileflme sa¤lad›k ve bunu histopatolojik olarak da teyit et- tik. Bu uygulama flekliyle hiçbir hastay› lokal veya sistemik
www.turkderm.org.tr
Güneri ve ark.
Bazal Hücreli Karsinom ve Imiquimod Türkderm
2007; 41: 129-32
131
herhangi bir yan etkisinden dolay› çal›flmam›zdan ç›karmak zorunda kalmad›k.
Neticede %5 “imiquimod” krem ile bazal hücreli karsino- ma olgular›nda 24 haftada %70 lik bir baflar› oran› elde et- tik. Bu baflar›; çap› 2.5 cm den küçük ve burun s›rt› d›fl›nda- ki bölgelere yerleflmifl nodüler ve yüzeyel tip bazal hücreli karsinomalarda daha belirgindir. Üstelik tedavi esnas›nda önemli bir yan etki kaydedilmemifltir. Bu sebeple özellikle burun d›fl› lokalizasyonda olup, cerrahi müdahalenin kont- rendike oldu¤u veya hasta taraf›ndan kabul edilmedi¤i ba- zal hücreli karsinoma olgular›n›n tedavisinde topikal “imi- quimod” uygulamas›n›n ''birinci seçenek olarak'' tercih edilebilir oldu¤u kan›s›nday›z.
Kaynaklar
1. Drehs MM, Bolden FC: Successful treatment of multiple superficial basal cell carcinomas with topical imiquimod: case report and review of the literature. Dermatol Surg 2002;28:427-9.
2. Vidal D, Matias Guiu X, Alomar A. Open study of the efficacy and mechanism of action of topical imiquimod in basal cell carcinoma.
Clin Exp Dermatol 2004;29:518-25.
3. Burns C.A :Imiquimod fort he treatment of skin cancer.Dermatol Clin 2005;23:151-64.
4. Huber A, Huber J, Skinner RB: Topical imiquimod treatment for nodular basal cell carcinomas: An open-label series. Dermatol Surg 2004;30:429-30.
5. Cowen E, Mercurio MG, Gaspari AA: An open case series of patients with basal cell carcinoma treated with topical 5%
imiquimod cream. J Am Acad Dermatol 2002;47(4 suppl.):240-8.
6. Dahl MV: Imiquimod: an immun response modifier .J Am Acad Dermatol 2000;43 (1 pt 2):6-11.
7. Navi D,Huntley A :Imiquimod 5% cream and the treatment of cutaneous malignancy. Dermatol Online J 2004;15;10:4.
8. Dummer R,Urosevic M, Kemf W:Imiquimod in basal cell carcinoma:
how does it work? Br J Dermatol 2003;149 (suppl.66):57-8.
9. Beutner KR, Geisse JK, Helman D: Therapeutic response modifier imiquimod 5% cream.J Am Acad Dermatol 1999; 41:1002-7.
10. Marks R, Gebauer K, Shumack S: Imiquimod 5% cream in the treat- ment of superficial basal cell carcinoma: results of a multicenter 6 week dose –response trial. J Am Acad Dermatol 2001;44:807-13.
11. Geisse JK, Rich P, Pandya A: Imiquimod 5% cream fort he treat- ment of superficial basal cell carcinoma :a double blind, ran- domised, vehicle-controlled study. J Am Acad Dermatol 2002;47:390-8.
12. Lang PG, Maize JC: Basal cell carcinoma. Cancer of the skin. Ed.
Rigel DS, Friedman RJ, Dzubow LM, Reintgen DS. Birinci Bask›.
Philadelphia, Elsevier inc, 2005;101-25.
13. Shumack S, Robinson J, Kossard S: Efficacy of topical 5%
imiquimod cream fort the treatment of nodular basal cell car- cinoma. Arch Dermatol 2002; 138:1165-71.
www.turkderm.org.tr
Güneri ve ark.
Bazal Hücreli Karsinom ve Imiquimod
Türkderm 2007; 41: 129-32
