Yalnız pulmoner bulguları olan ailesel Akdeniz ateşi; genetik analizle erken tanı
Fidan SEVER1, Mustafa SEVER2, Salahattin SANAL3, Murat YALÇIN3, Afig BERDELİ4
1Şifa Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, İzmir,
2Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Acil Tıp Anabilim Dalı, İzmir,
3Şifa Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, İzmir,
4Şifa Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Genetik Anabilim Dalı, İzmir.
ÖZET
Yalnız pulmoner bulguları olan ailesel Akdeniz ateşi; genetik analizle erken tanı
Plöritik göğüs ağrısı, plevral sıvı ve ateş, ailesel Akdeniz ateşi (AAA) olan hastaların sadece %5-10’unda görülmektedir. Bu çalışmada, sadece plöritik göğüs ağrısı ve ateşle başvuran ve AAA tanısı genetik analizle konulan altı hastanın sonuçları sunulmuştur. Başvuru anında, rutin laboratuvar ve mikrobiyolojik değerlendirmeler süresince, altı hastada infeksiyon ih- timali nedeniyle antibiyotik tedavisi verildi. Diğer tanısal testlerle etyolojinin saptanamaması ve konvansiyonel tedaviye yanıt alınamaması nedeniyle genetik analiz yapıldı. Genomik DNA’dan direkt DNA sekans yöntemiyle MEFV geni mutas- yon analizi yapıldı. Hastaların yarısı erkekti. Beşi 50 yaşın üzerinde, biri 33 yaşındaydı. Hastaların tümünde tipik karın ağ- rısı olmaksızın ateş ve plöritik göğüs ağrısı vardı. Sedimentasyon ve C-reaktif protein düzeyleri yüksekti. Üç hastada peri- kardiyal sıvı tespit edildi. Genetik analizle MEFV geni üzerinde R202Q/R202R, E148V/E148E, R314R, E474E, Q476Q, D510D, E148Q/E148E heterozigot polimorfizm ve M694V/M694V mutasyonları tespit edildi. Beş hastada kolşisin tedavisiy- le düzelme sağlandı. Bir hastada kolşisine yanıt alınamaması ve klinik tablonun ağır seyretmesi nedeniyle steroid tedavi başlandı. Steroid tedaviyle hızlı düzelme sağlanan hastada tedavi kesildikten sonra tekrarlayan atakta başlanan kolşisin tedavisine yanıt alındı. Etyolojisi belirlenemeyen plöritik göğüs ağrısı ve ateşle başvuran özellikle hastalığın sık görüldüğü etnik kökene sahip kişilerde genetik analiz, AAA tanısını koymada yardımcıdır. Bu, hastaların zaman kaybı olmaksızın spesifik tedavi almalarına yardımcı olacaktır. Böylece erken tanı ve tedavi sekonder amiloidoz gelişmesini ve hastalığın iler- lemesini önleyecektir.
Anahtar Kelimeler: Ailesel Akdeniz ateşi, pulmoner bulgular, genetik analiz.
SUMMARY
Familial Mediterranean fever with pulmonary manifestations alone; early diagnosis with genetic analysis
Fidan SEVER1, Mustafa SEVER2, Salahattin SANAL3, Murat YALÇIN3, Afig BERDELİ4
Yazışma Adresi (Address for Correspondence):
Dr. Fidan SEVER, Şifa Hastanesi Sanayi Caddesi No: 7 Bornova 35100 İZMİR - TURKEY
e-mail: fidanyildiz@yahoo.com
GİRİŞ
Ailesel Akdeniz ateşi (AAA) tekrarlayan ve kendini sı- nırlayan ateş ve poliserozit ataklarıyla karakterize, ge- nellikle etnik gruplarda görülen otozomal resesif geçiş gösteren bir hastalıktır. Akdeniz kökenli Yahudiler, Er- meniler, Araplar, Türkler ve Yunanlar’da sık görülmek- tedir (1-3). En önemli semptomlardan biri plöritik gö- ğüs ağrısıdır. İlk atak olarak plörezi ile başvuru < %5-10 iken, tekrarlayan ataklarda plörezi görülme oranı %30- 40’a çıkmaktadır (4-7). AAA hastalarında amiloidoz yaşamı tehdit eden en önemli komplikasyondur (5). Bu çalışmada, AAA’nın en yaygın görülen semptomları ol- maksızın, ateş ve göğüs ağrısıyla başvuran, etyolojik incelemeler sonucu nedeni saptanamayan, genetik analiz yöntemiyle AAA tanısı konulan altı hasta sonuç- larıyla birlikte sunulmuştur.
OLGU SUNUMLARI
Polikliniğimizde 2007-2008 yıllarında göğüs ağrısı ve ateş yüksekliği ile başvuran altı hastaya genetik analiz- le AAA tanısı konuldu. AAA tanısı alan hastalardan 33 yaşında olan bir hasta dışında hepsi 50 yaş üzerindey- di. Hastaların hiçbirinde karın ağrısı yakınması ve aile öyküsünde AAA hastalığı öyküsü yoktu. Tüm hastalar- da bu semptomlar ilk kez olmuştu.
İki hastada klinik tablo oldukça hızlı ve ağır seyretti.
Ateş ve göğüs ağrısıyla birlikte genel durum bozukluğu ve kilo kaybı nedeniyle her iki hasta hastaneye yatırıla- rak tedavi edilirken, diğer hastalar ayaktan izlendiler.
Hastaların özellikleri Tablo 1’de gösterildi.
İki hastada, posteroanterior (PA) akciğer grafilerinde bilateral plevral sıvı görülürken diğer dört hastanın PA akciğer grafileri normal bulundu. Toraks bilgisayarlı to- mografileri (BT)’nde tüm hastalarda plevral ve perikar- diyal sıvı varlığı görüldü. Sadece bir hastada tanısal amaçlı torasentez yapılabildi. Plevral sıvı örneğinin bi- yokimyasal incelemeleri sonucu eksüda özelliğinde ol- duğu, sitolojik incelemesinde polimorfonükleer lökosit- lerin sayısında artış olduğu görüldü. Genel durum bo- zukluğu ve kilo kaybı olması nedeniyle tüberküloz tanı- sını dışlamak için bakılan plevral sıvı adenozin deami- naz düzeyi 20.3 U/L bulundu. Plevral sıvıda asidorezis- tan boyama negatifti. Plevral sıvının nonspesifik kültü- ründe ve tüberküloz kültüründe üreme olmadı. Diğer hastalarda sıvı miktarının az olması nedeniyle torasen- tez yapılamadı.
Hastalarda, klinik semptom ve bulgularla öncelikle pnömoni, parapnömonik plörezi düşünülerek ampirik antibiyotik tedavi verildi. Tedaviye rağmen ateş yük- sekliğinin devam etmesi üzerine infeksiyon dışı neden-
1Department of Chest Diseases, Faculty of Medicine, Sifa University, Izmir, Turkey,
2Department of Emergency Medicine, Faculty of Medicine, Ege University, Izmir, Turkey,
3Department of Internal Medicine, Faculty of Medicine, Sifa University, Izmir, Turkey,
4Department of Medical Genetic, Faculty of Medicine, Sifa University, Izmir, Turkey.
Painful pleural effusion and fever are the only presenting clinical features in 5-10% of patients with familial Mediterranean fever (FMF). We report the results of genetic analysis that have confirmed the diagnosis of FMF in six patients who presen- ted with fever and pleuritic pain alone. At time of presentation, all six patients received antibiotic treatment for suspected infectious etiology following routine laboratory and microbiologic evaluation. Gene analysis was performed when other di- agnostic studies had failed to uncover the etiology and patients did not respond to conventional treatment. Mutation analy- sis for MEFV gene performed from genomic DNA by the direct DNA sequence method. Half of the patients were male. Five were older than 50, one was 33 years old. All of the patients had fever and pleuritic pain; none had the typical abdominal symptoms. Erythrocyte sedimentation rates and C-reactive protein levels were high. Pericardial effusion was discovered in three patients. Genetic analysis confirmed; R202Q/R202R, E148V/E148E, R314R, E474E, Q476Q, D510D, E148Q/E148E heterozygote polymorphisms with and M694V/M694V mutations were determined on the MEFV gene. In five patients an improvement has been observed with colchicine therapy. In one patient steroid treatment was needed because of no res- ponse to colchicine and clinical deterioration. Rapid improvement was observed in this case with steroid therapy. But af- ter cessation of steroid therapy new flare developed that responded to new colchicine therapy. In patients who present with pleuritic chest pain and fever without an identifiable etiology, genetic analysis help making the diagnosis of FMF, especi- ally in certain ethnic populations where FMF is relevant. This should help patients receive specific treatment without un- necessary delay. Thus, by making early diagnosis and timely delivery of treatment, disease progression is delayed and de- velopment of secondary amyloidosis avoided.
Key Words: Familial Mediterranean fever, pulmonary manifestations, genetic analysis.
ler araştırıldı. Tüm hastalarda ASO, RF, ANA, anti- DNA, c-ANCA ve p-ANCA negatif bulundu. Klinik se- yirleri hızlı ve ağır olan iki olguda lenfoma ayırıcı tanısı için çekilen abdominopelvik BT’de patolojik bulgu sap- tanmadı.
Üç hastanın kan biyokimyasında karaciğer fonksiyon testleri (KCFT) yüksek saptandı. Bu hastaların serum hepatit markırları negatifti. Batın ultrasonografilerinde patolojik bulguya rastlanmadı.
Ateşle birlikte plevral sıvı olması nadiren AAA’da da görülebileceği için ayırıcı tanıda genetik inceleme de yapıldı. Hastalardan alınan periferik kandan genomik DNA elde edildi. Spektrofotometre ve agaroz jel elekt- roforezi kantitasyonu ve kalitasyonu yapılan DNA’da MEFV geninin dört egzonu için polimeraz zincir reaksi- yonu yapıldı. Hastalarımızda sırasıyla; R202Q/heterozi- got, E148V/heterozigot, R314R, Glu474Glu, Gln476Gln, D510D/heterozigot, E148Q/heterozigot ve M694V/homozigot mutasyonu saptandı. Hastaların la- boratuvar, radyoloji ve genetik analiz sonuçları Tablo 2’de gösterildi.
Antibiyoterapileri sonlandırılarak AAA tanısıyla 1 mg/gün kolşisin tedavisi başlandı. İkinci hasta dışında tüm hastalarda kolşisin tedavisine yanıt alındı. Bu has- tada kolşisine rağmen ateş yüksekliği ve göğüs ağrıla- rı devam etti. Başvuruda saptanan KCFT yüksekliği kolşisin tedavisiyle birlikte daha da yükseldi. Bu neden- le tedavi kesildi ve hastaya 1 mg/kg/gün dozda korti- kosteroid tedavi başlandı. Kortikosteroid tedaviyle ate- şi hızla düştü, göğüs ağrıları kayboldu ve PA akciğer
grafilerinde plevral efüzyonu tamamen düzeldi. Yine bu tedaviyle KCFT normale döndü, kortikosteroid dozu azaltılarak iki aya tamamlandı ve hasta izleme alındı.
Tedavinin bitiminden bir ay sonra tekrar göğüs ağrısı olan hastanın çekilen toraks BT’sinde perikardiyal efüz- yon saptandı, plevral efüzyon görülmedi. Hastaya yeni- den kolşisin tedavisi başlandı. Bu atakta klinik bulgular ve perikardiyal efüzyon kolşisin tedavisiyle düzeldi.
TARTIŞMA
AAA, tekrarlayan ateş, poliserozit ve deri döküntüleriyle karakterize, gelip geçici ve kendini sınırlayan, kolşisin te- davisine iyi yanıt veren bir hastalıktır (1-3,7). Genellikle 20 yaşından önce (%90) başlamakla birlikte %60 hasta- da 10 yaşından önce başlar. Kırk yaş üzerinde ortaya çık- ması nadirdir. Dört yüz bir AAA olgusunun rapor edildiği bir çalışmada, 40 yaş üzeri ilk AAA atağı ile tanı alan sa- dece 5 (%1.25) olgu bildirilmiştir (2). Çalışmamızda dik- kat çekici olarak altı hastanın beşi 50 yaş üzerindeydi.
Hastaların %95’inde ilk AAA atağının karın ağrısı ile başladığı rapor edilmekle beraber, plöritik göğüs ağrısı, plevral efüzyon ve ateşle başlayan ilk atağın sıklığı
%10’un altındadır. Bu oran tekrarlayan ataklarda %40’a çıkmaktadır (4-6). Olgularımızın hepsinde ilk atak ola- rak plevral sıvı saptandı. Torasentezle sıvı örneği alına- bilen tek hastanın patolojisinde AAA’da beklenildiği gi- bi polimorfonükleer eksüdatif plörit ile uyumlu bulgular bulundu. Katsenos ve arkadaşları sol plevral sıvı sapta- dıkları 30 yaşındaki AAA hastalarında plevral sıvı örne- ğinin patolojik incelemesinde lenfositik plörit ile uyum- lu bulgular bulmuşlardır (4).
Tablo 1. Hastaların özellikleri ve semptomları.
Özellikler Olgu 1 Olgu 2 Olgu 3 Olgu 4 Olgu 5 Olgu 6
Cinsiyet E E K K E K
Yaş 53 33 54 52 53 53
Ek hastalık - - - -
Ailede AAA öyküsü - - - -
Ateş + + + + + +
Göğüs ağrısı Sol Bilateral Bilateral Sağ Sol Sağ
Eklem ağrısı - + + - + +
Halsizlik + + + + + +
Kilo kaybı - + - - + -
Öksürük + + + + + -
Gece terlemesi - + - - + -
Karın ağrısı - - - -
E: Erkek, K: Kadın, AAA: Ailesel Akdeniz ateşi.
Yapılan iki büyük çalışmada, plöritik göğüs ağrısı epi- zotlarının %0.7-1.4’ünden perikardiyal efüzyonun so- rumlu olduğu bildirilmiştir (8,9). Tutar ve arkadaşları ise bu sıklığı %3.6 olarak rapor etmişler ve bu nedenle de özellikle göğüs ağrısı ile başvuran AAA’lı tüm olgu- larda ekokardiyografi yapılmasının bu oranı daha da artıracağını vurgulamışlardır (10). Olgularımızın üçün- de perikardiyal sıvı saptandı.
Turan ve arkadaşları Türkiye’den bildirdikleri, ateş ve göğüs ağrısı ile başvuran ve sol plevral efüzyon sapta- dıkları olgularını parapnömonik pnömoni ön tanısıyla hastaneye yatırdıklarını, antibiyotik tedavisine rağmen ateş yanıtı alamadıkları için ileri tetkikle MEFV gen mu- tasyonu tespit ederek hastalarına kolşisin tedavisi baş- ladıklarını rapor etmişlerdir (11). Bu olgunun rapor et- tiğimiz altı olgu ile benzer olduğu görülmekle birlikte hastalarımızın hiçbirinde öz geçmişlerinde AAA düşün- dürecek bir öykü ya da geçirilmiş abdominal bir ope- rasyon öyküsü yoktu.
Hastaların ikisinin PA akciğer grafilerinde bilateral plev- ral sıvı görülürken, diğer dört hastada PA akciğer grafi- leri normal bulundu. Tüm hastaların toraks BT’lerinde plevral ve perikardiyal sıvı varlığı görüldü. Perikardiyal sıvı varlığı ekokardiyografi ile de doğrulandı. Bu ne- denle özellikle plöritik göğüs ağrılarında direkt grafi normal bulunduğunda hem plevral hem de perikardiyal sıvı varlığını göstermede toraks BT çekilmesinin önem- li olduğunu düşünmekteyiz.
Hastalıktan sorumlu AAA geninin (MEFV), 16 nolu kro- mozomun kısa koluna lokalize olduğu ilk kez 1997 yı- lında tanımlanmış ve günümüze kadar farklı birçok mu- tasyon bulunmuştur (1,12,13). Türk toplumunda yapı- lan çalışmalarda, en sık karşılaşılan dört mutasyon M694V, M680I, V726A ve E148Q olarak bildirilmiştir (1,14,15). Hastalarımızın gen analizi sonucunda R202Q/R202R, E148V/E148E, E148Q/E148E, M694V/M694V, iki olguda R314R, E474E, Q476Q, D510D heterozigot mutasyonları saptandı.
İkinci hastada saptanan E148V/E148E mutasyonu ol- dukça nadir görülen bir mutasyondur ve Türk toplu- munda tespit edilmiş ikinci olgudur. Bu hastanın aile taraması yapıldı. Altmış beş yaşında olan babasında da E148V/E148E varlığı gösterildi. Ancak babasında her- hangi bir yakınma yoktu. Bu hastada klinik tablo çok ağır seyretti. Hastanın KCFT değerleri çok yüksekti.
Ancak bilirubin değerleri tamamen normal sınırlarda saptandı. Hepatit markırları negatifti, batın ultrasonog- rafisinde karaciğer normal görünümdeydi.
Korkmaz ve arkadaşları 41 AAA hastasının atak süre- since KCFT düzeylerini incelemişler, hastaların
%26.8’inde hiperbilirubinemi tespit etmişler, sadece dört olguda transaminaz düzeylerinde çok hafif bir artış olduğunu saptamışlar, atak sonrasında ise KCFT’nin normal düzeye geldiğini rapor etmişlerdir (16). Bu ra- porda, dört olgunun genetik mutasyonları ile ilgili bir bilgi bulunmamıştır.
Tablo 2. Hastaların laboratuvar, radyoloji, genetik analizleri.
Özellikler Olgu 1 Olgu 2 Olgu 3 Olgu 4 Olgu 5 Olgu 6
Sedimentasyon 34 61 32 40 101 9
CRP (N: 0-3) 8 25.38 8.40 5.5 13.63 0.79
Proteinüri - - - -
Aspartat aminotransferaz N 567 N N 85 65
Alanin aminotransferaz N 1440 N N 165 77
Gamaglutamil transferaz N 399 N N 232 130
PA akciğer grafisinde + + N N N N
efüzyon
Toraks BT’de efüzyon Bilateral Bilateral Bilateral Unilateral Unilateral Unilateral
Perikardiyal sıvı + - + - + -
Mutasyon analizi R202Q/R20 E148V/E1 R314R R314R E148Q/E1 M694V/M6
2R 48E Glu474Glu Glu474Glu 48E 94V
Gln476Gln Gln476Gln
D510D D510D
CRP: C-reaktif protein, PA: Posteroanterior, BT: Bilgisayarlı tomografi.
Migita ve arkadaşları, M694I mutasyonu olan AAA’lı, ay- nı zamanda Sjögren sendromu tanıları olan ve atak esna- sında akut hepatit gelişen bir olguyu sunmuşlardır (17).
Rapor edilen bu olguda aspartat aminotransferaz düzeyi- ni 342, alanin aminotransferaz düzeyini 456 U/L bulmuş- lardır. Onlar hastalarına karaciğer biyopsisi ile tanı koy- muşlar, atağın sonlanmasıyla beraber herhangi bir tedavi gerekmeden KCFT’nin normale döndüğünü görmüşler- dir. Biz olgumuzda karaciğer biyopsisi yapmayı planladık, ancak hasta reddettiği için biyopsi yapamadık.
Neequaye ve arkadaşları tekrarlayan akut hepatitli iki pe- diatrik olgu bildirmişlerdir (18). Her üç çalışmada olgula- rın akut hepatit kliniğiyle genetik mutasyonları arasında herhangi bir ilişki olmadığı görülmektedir. Bizim çalışma- mızda da KCFT yüksekliği saptanan hastalarla genetik mutasyonları arasında bir ilişki saptanmadı. İkinci olguda klinik tablonun ağır seyretmesinin, KCFT düzeylerinin çok yüksek değerlere ulaşmasının çok nadir görülen E148V heterozigot mutasyonuyla ilgili olabileceği sorusu- nu gündeme getirdi. Bu gen mutasyonu ile ilgili bildirilen olgu sayısı Türkiye’den sadece iki adet olduğu için klinik bulguların nasıl seyrettiği de bilinmemektedir.
AAA’lı olgularda yaşamı tehdit eden en önemli kompli- kasyon renal amiloidozdur. AAA amiloidozunun en önemli özelliklerinden biri hiç febril atak görülmeden renal komplikasyonların ortaya çıkabilmesidir. Amilo- idozun erken evresinde albuminüri görülmekte, bu ne- denle erken tanı için periyodik idrar analizi yapılması önerilmektedir (5,6,19,20).
AAA’lı hastalarda erken tanı ve tedavi renal amiloidoz gelişimini önlemektedir. Plöritik göğüs ağrısı ve ateş yüksekliğiyle başvuran ve plevral ve/veya perikardiyal sıvı saptanan hastalarda tedaviye yanıt alınmadığında özellikle hastalığın sık görüldüğü etnik kökene sahip ki- şilerde AAA ayırıcı tanıda düşünülmelidir. Genetik ana- liz yöntemiyle spesifik gen mutasyonunun saptanması tanı koydurucudur.
ÇIKAR ÇATIŞMASI Bildirilmemiştir.
KAYNAKLAR
1. Ozçakar ZB, Yalçinkaya F, Yüksel S, Ekim M. The expanded clinical spectrum of familial Mediterranean fever. Clin Rhe- umatol 2007; 26: 1557-60.
2. Sayarlioglu M, Cefle A, Inanc M, Kamali S, Dalkilic E, Gul A, et al. Characteristics of patients with adult-onset familial Me- diterranean fever in Turkey: analysis of 401 cases. Int J Clin Pract 2005; 59: 202-5.
3. Colak B, Gurlek B, Yegin ZA, Deger SM, Elbek S, Pasaoglu H, et al. The relationship between the MEFV genotype, clinical fe- atures, and cytokine-inflammatory activities in patients with familial mediterranean fever. Ren Fail 2008; 30: 187-91.
4. Katsenos S, Mermigkis C, Psathakis K, Tsintiris K, Polychrono- poulos V, Panagou P, et al. Unilateral lymphocytic pleuritis as a manifestation of familial Mediterranean fever. Chest 2008;
133: 999-1001.
5. Livneh A, Langevitz P, Pras M. Pulmonary associations in fami- lial Mediterranean fever. Curr Opin Pulm Med 1999; 5: 326-31.
6. Ben-Chetrit E, Levy M. Familial Mediterranean fever. Lancet 1998; 351: 659-64.
7. Lidar M, Pras M, Langevitz P, Livneh A. Thoracic and lung in- volvement in familial Mediterranean fever (FMF). Clin Chest Med 2002; 23: 505-11.
8. Kees S, Langevitz P, Zemer D, Padeh S, Pras M, Livneh A. At- tacks of pericarditis as a manifestation of familial Mediterrane- an fever (FMF). QJM 1997; 90: 643-7.
9. Tutar E, Kara N, Buyan N, Erdoğan O, Bakkaloğlu S, on be- half of the Turkish FMF Study Group. Demographic and clini- cal features of FMF patients with pericardial attacks. Clin Exp Rheum 2002; 20(Suppl 26): 89.
10. Tutar E, Yalçinkaya F, Ozkaya N, Ekim M, Atalay S. Inciden- ce of pericardial effusion during attacks of familial Mediterra- nean fever. Heart 2003; 89: 1257-8.
11. Turan O, Kılınc O, Acarbay S, Sari I. A disease that should be thought in the differential diagnosis of pneumonia: FMF. Res- pir Med Extra 2007; 3: 152-4.
12. French FMF Consortium. A candidate gene for familial Medi- terranean fever. Nat Genet 1997; 17: 25-31.
13. The International FMF Consortium. Ancient missense mutati- ons in a new member of the RoRet gene family are likely to ca- use familial Mediterranean fever. Cell 1997; 90: 797-807.
14. Akar N, Misiroglu M, Yalcinkaya F, Akar E, Cakar N, Tümer N, et al. MEFV mutations in Turkish patients suffering from Fami- lial Mediterranean Fever. Hum Mutat 2000; 15: 118-9.
15. Yilmaz E, Ozen S, Balci B, Duzova A, Topaloglu R, Besbas N, et al. Mutation frequency of familial Mediterranean fever and evidence for a high carrier rate in the Turkish population. Eur J Hum Genet 2001; 9: 553-5.
16. Korkmaz C, Kasifoglu T. Changes in the liver function tests du- ring the attacks of familial Mediterranean fever. Rheumatol Int 2007; 27: 395-8.
17. Migita K, Abiru S, Tanaka M, Ito M, Miyashita T, Maeda Y, et al.
Acute hepatitis in a patient with familial Mediterranean fever.
Liver Int 2008; 28: 140-2.
18. Neequaye J, Jelly AE. Acute hepatitis in recurrent hereditary polyserositis (familial Mediterranean fever). J Trop Pediatr 1994; 40: 243-5.
19. Coruh M, Hasan E. Renal amyloidosis as a complication of fa- milial Mediterranean fever in children. Turk J Pediatr 1972; 14:
99-104.
20. Pras M, Sohar M. Familial Mediterranean fever. In: Klippel JH, Dieppe PA (eds). Rheumatology. St. Louis: Mosby, 1994: 301- 4.
