Konjonktival ‹ntraepitelyal Neoplazi Tedavisinde Cerrahi Eksizyon ile Birlikte Mitomisin-C Uygulamas› ve Sonras› Topikal
%0,002’lik Mitomisin-C Damla Uygulamas›n›n Etkinli¤i
Efficacy of Surgical Excision in Combination with Mitomycin C and Postoperative Topical 0.002% Mitomycin C Administration
for Treatment of Conjunctival Intraepithelial Neoplasia
Yaz›flma Adresi/Address for Correspondence: Dr. Özlen Rodop Özgür, Bafl›büyük Mah. Emek Cad. Narcity E1 Blok, D: 4, Maltepe, ‹stanbul, Türkiye Tel.: +90 216 441 39 00-2852 Gsm: +90 505 394 61 94 E-posta: ozlen74@yahoo.com Gelifl Tarihi/Received: 01.08.2010 Kabul Tarihi/Accepted: 09.02.2011
Özet
Amaç: Konjonktival intraepitelyal neoplazi (K‹N) tedavisinde cerrahi eksizyon ile birlikte mitomisin-C (mit-C) uygulamas›
ve sonras›nda topikal mit-C damla uygulamas›n›n etkinli¤ini de¤erlendirmek.
Gereç ve Yöntem: Mart 2004-Temmuz 2008 tarihleri aras›nda histopatolojik olarak K‹N tan›s› alm›fl 12 hastan›n 12 gözü tedavi flekilleri ve sonuçlar› aç›s›ndan retrospektif olarak incelendi. Gözlerin tümüne sa¤lam konjonktiva dokusu ile bir- likte genifl cerrahi eksizyona ilave olarak %0,02’lik mit-C 2 dakika süreyle uyguland›. Bu hastalardan 5’ine 14 gün süre ile günde 4 defa topikal damla fleklinde %0,002’lik mit-C damla kullan›ld›. Çok genifl cerrahi eksiyon yap›lan 5 hastan›n 3’ünde oluflan konjonktiva aç›kl›¤› bir hastada amniyon zar›yla, di¤er ikisinde ise konjonktival otogreft ile kapat›ld›.
Sonuçlar: Yedi kad›n ve 5 erkekten oluflan 12 hastan›n yafl ortalamas› 68,37 (30 ile 94 yafl aras›) idi. Hastalar›n 6’s›nda sa¤
gözde, 6’s›nda ise sol gözde lezyon saptand›. Tutulan konjonktival bölge aç›s›ndan de¤erlendirildi¤inde; 5’inde nazal, 7’sinde temporal bölgede lezyon mevcuttu. Histopatolojik olarak tan› do¤ruland›. Ortalama izlem süresi 41.75 ay (10 ay ile 62 ay aras›) olan olgular›n sadece 1’inde (% 8,3) nüks saptand›. Nüks saptanan olgu genifl cerrahi eksizyon ile birlikte mit- C uygulanm›fl ve konjonktiva aç›kl›¤› amniyon zar› ile örtülmüfl olan olguydu.
Tart›flma: Konjonktival intraepitelyal neoplazi tedavisinde genifl cerrahi eksiyon ile birlikte %0,02’lik mit-C uygulanmas› ve seçilmifl olgularda ilave topikal %0,002’lik mit-C damla uygulamas› güvenilir ve etkili bir tedavi sa¤lamaktad›r. (Turk J Ophthalmol 2011; 41: 138-42)
Anahtar Kelimeler: Konjonktiva, intraepitelyal neoplazi, mitomisin C, cerrahi
Summary
Purpose: To evaluate the efficacy of surgical excision in combination with mitomycin C (mit-C) and postoperative topical mit-C 0.002% administration for the treatment of conjunctival intraepithelial neoplasia (CIN).
Material and Method: Twelve eyes of twelve patients who were histopathologically diagnosed as CIN between March 2004 and July 2008 were evaluated retrospectively for their treatment modalities and results. All lesions were excised with wide margins in combination with mit-C 0.02% application for 2 minutes. Five of 12 eyes were treated with topical mit-C 0.002% eye drops four times a day for 14 days after histopathological confirmation. Large conjunctival defects in 5 eyes were reconstructed with amniotic membrane (3 eyes) and autologous conjunctiva (2 eyes).
Results: Seven patients were women and 5 were men, with a mean age of 68.37 (range: 30-94) years. The right eye was involved in 6 patients and the left one - in 6 patients. The conjunctival lesion was located on the nasal conjunctiva in 5 eyes and on the temporal one - in 7 eyes. Histopathological diagnosis was CIN in all cases. After a mean follow-up period of 41.75 months (between 10 and 62 months), one recurrence (8.3%) was noted. This case with recurrent lesion has been previously treated with surgical excision in combination with mit-C 0.02% application and the large conjunctival defect has been reconstructed with amniotic membrane.
Discussion: Surgical excision in combination with mit-C and use of additional postoperative topical mit-C 0.002% in selected cases for conjunctival intraepithelial treatment provides a safe and effective cure.(Turk J Ophthalmol 2011; 41: 138-42) Key Words: Conjuntiva, intraepithelial neoplasia, mitomycin C, surgery
Özlen Rodop Özgür, Nadire Erdo¤an*, Yeflim Oral, Ömer Kamil Do¤an**
Dr. Lütfi K›rdar Kartal E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi, 1. Göz Klini¤i, ‹stanbul, Türkiye
*Kocaeli Devlet Hastanesi, Göz Klini¤i, Kocaeli, Türkiye
**Paflabahçe Devlet Hastanesi, Göz Klini¤i, ‹stanbul, Türkiye
Girifl
Konjonktivan›n yüzey epitelinden kaynaklanan yass›
epitel hücreli neoplazileri yüzey epitelinde s›n›rl› kalabilir (konjonktival intraepitelyal neoplazi veya displazi) veya bazal membran› geçerek alttaki stromaya yay›lm›fl inva- ziv yass› hücreli karsinomalar fleklinde karfl›m›za ç›kabilir.
Günümüzde epitelde s›n›rl› kalan tipi için konjonktival in- traepitelyal neoplazi (K‹N) terimi kabul görmekle birlikte baz› yazarlar displazi veya karsinoma in situ terimlerini tercih etmektedir. Anormal hücre proliferasyonu, epite- lin sadece bir k›sm›nda mevcutsa hafif K‹N (hafif veya or- ta displazi) tüm epitelde mevcut ise a¤›r K‹N (a¤›r disp- lazi) olarak isimlendirilmektedir. Bu vakalarda bir s›ra sa¤lam hücreli yüzey kat› bulunabilmektedir. Normal yü- zey hücreleri kalmad›¤› takdirde süreç karsinoma in situ olarak adland›r›lmaktad›r.1,2
K‹N klinik olarak s›kl›kla interpalpebral aral›kta limbu- sa komflu, pembe, jelatinimsi, sesil veya minimal kabar›k lezyon fleklinde karfl›m›za ç›kmaktad›r. Limbal lezyon komflu kornea epiteli içine yay›labilmektedir. Klinik ola- rak invaziv yass› epitel hücreli (YEH) karsinom genellikle daha büyük ve kabar›kt›r. Her iki tipte de üzerlerinde lö- koplaki bulunabilmektedir.1,3
Konjonktival epitelyal malignitelerde tedavi seçenek- leri aras›nda basit cerrahi eksizyon, cerrahi eksizyon ile birlikte kriyoterapi, radyoterapi veya topikal kemoterapi say›labilir. Bununla birlikte basit cerrahi eksizyon sonras›
yüksek nüks oranlar› bildirilmifltir.2,3,4 Bunun üzerine 1994’de Shields ve arkadafllar›5 Lynn B. McMahan’n›n konferans›nda oküler yüzey tümörleri için genifl ve derin cerrahi s›n›rlardan eksizyon, konjonktival eksizyon kenar- lar›na kriyoterapi, korneal k›s›m için alkol ile epitelyum soyulmas› gibi daha agresif bir tedavi yaklafl›m› savun- mufllard›r.
Cerrahi tedavinin yan›nda özellikle genifl tümörü olanlarda, tekrarlayan vakalarda ve yayg›n korneal kom- ponenti olanlarda topikal mitomisin C (mit-C), 5 floroura- sil veya interferon ile tedavi önerilmifltir. Az hasta say›l›
yay›nlarda invaziv olmayan oküler yüzey yass› hücreli neoplazilerde hem topikal mit-C hem de interferon ile olumlu sonuçlar bildirilmifltir.1, 4, 6
Bu retrospektif cal›fllmam›zda K‹N tan›s› konmufl, tümüne cerrahi ile birlikte mit-C uygulanm›fl 12 olgunun ve ilave topikal %0,002’lik mit-C damla tedavisi uygu- lam›fl 5 olgunun ortalama 41,75 ayl›k takip sonuclar›n›
de¤erlendirdik.
Gereç ve Yöntem
Mart 2004-Temmuz 2008 tarihleri aras›nda Dr. Lütfi K›rdar Kartal E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi 1. Göz Klini-
¤i’nde histopatolojik olarak K‹N tan›s› alm›fl 12 hastan›n 12 gözü tedavi flekilleri ve sonuçlar› aç›s›ndan retrospek- tif olarak incelendi. Çal›flma Helsinki Deklerasyonu Pren- sipleri’ne uygun olarak yap›lm›flt›r ve kurumumuz etik kurulundan ve çal›flmaya kat›lm›fl insanlardan “Bilgilendi- rilmifl olur” formlar› al›nm›flt›r. Tüm gözlere genifl kon- jonktival eksizyonel biyopsi uygulanm›flt›. Lezyonlar lo- kal anestezi alt›nda, genifl sa¤lam konjonktival doku içe- recek flekilde eksize edilmiflti. Kornea yüzeyindeki lez- yonlar kresent b›çak yard›m›yla bazal membran yüzeyin- den soyularak eksize edilmiflti. Gözlerin tümüne cerrahi ile birlikte ç›plak skleral bölgeye %0,02’lik mit-C 2 daki- ka süresince uygulanm›fl ve 200 mL serum fizyolojik ile irrige edilmiflti. Çok genifl cerrahi eksiyon yap›lan 3 göz- de oluflan konjonktiva aç›kl›¤› amniyon zar› ile, di¤er 2 gözde otojen konjonktiva grefti ile kapat›lm›flt›. Hastalar- dan genifl korneal invazyonu olan 5’ine histopatolojik ta- n›dan sonra (10-15 gün sonra)14 gün süre ile günde 4 defa topikal damla fleklinde %0,002’lik mit-C damla uy- gulanm›flt›. ‹lac›n sistemik emilimi ve toksisitesini azalt- mak amac›yla, hastalar damlatma s›ras›nda punktumlar üzerine bas› uygulamalar› konusunda uyar›lm›fllard›.
Hastalar cerrahi sonras› 1. gün, 1. hafta, 2.hafta, 1. ay, 3. ay ve daha sonra 6 ay ara ile kontrollere ça¤r›lm›fllar- d›. Kontroller s›ras›nda tam oftalmolojik muayeneleri ya- p›lm›fl, nüks ve tedavi komplikasyonlar› araflt›r›lm›flt›. To- pikal mit-C damla tedavisi verilen hastalar ilaca ba¤l›
komplikasyon geliflme riskine karfl› tedavi süresince 3 gün ara ile kontrollere ça¤r›lm›fllard›.
Bulgular
Yafl ortalamas› 68,37 (30 ile 94 yafl aras›) olan 12 has- tan›n 12 gözüne klinik olarak pembe, jelatinöz, lökopla- zik hafif kabar›k lezyonlar nedeniyle konjonktival malig- nensi düflünülerek sa¤lam konjonktiva dokusu ile birlikte genifl cerrahi eksizyon uyguland›. Hastalar›n 6’s›nda sa¤
gözde, 6’s›nda ise sol gözde lezyon saptand›. Hastalar›n 7’i kad›n, 5’i erkek idi. Tutulan konjonktival bölge aç›s›n- dan de¤erlendirildi¤inde 5’inde nazal tarafta, 7’sinde temporal tarafta lezyon mevcuttu. Histopatolojik olarak 12 olgu da K‹N tan›s› ald›. Hastalardan birinde ayn› za- manda burun üzerinde daha önce eksize edilerek histo- patolojik olarak epidermoid karsinom tan›s› alm›fl lezyon öyküsü mevcuttu.
Tüm olgularda cerrahi sonras› klinik olarak iyileflme saptand› (Resim 1, 2). Ortalama izlem süresi 41.75 ay (10 ay ile 62 ay aras›) olan olgular›n 1’inde (%8,3) nüks saptand›. Nüks saptanan olgu genifl cerrahi eksizyon ile birlikte mit-C uygulanm›fl ve konjonktiva aç›kl›¤› amni- yon zar› ile örtülmüfl bir olguydu. Cerrahiden yaklafl›k 34 ay sonra hasta ayn› bölgede öncekinden daha genifl bir
lezyon ile poliklini¤imize baflvurdu. Hastaya yine genifl cerrahi eksiyon ile birlikte mit-C, amniyon zar› ile aç›kl›-
¤›n örtülmesi ve histopatolojik olarak tan› do¤ruland›k- tan sonra 14 gün süre ile günde 4 kere topikal mit-C damla uyguland›. Ayn› hasta 2. cerrahiden 16 ay sonra ayn› bölgede nüks ile baflvurdu. Hastaya cerrahi öncesi 2 hafta boyunca günde 4 kez birer damla topikal mit-C te- davisi uyguland›ktan sonra genifl cerrahi eksizyon uygu- land›. Defekt üst temporal bölgeden al›nan konjonktival otogreft ile kapat›ld›. Hastaya cerrahiden 2 hafta sonra tekrar 14 gün süre ile topikal %0,002’lik mit-C damla uy- guland›. Alt› ayl›k takibinde klinik olarak herhangi bir nüks bulgusuna rastlanmad› (Resim 3,4,5,6).
Topikal mit-C damla tedavisi uygulanan 5 hastadan 1’inde hafif hiperemi ve irritasyon bulgular› saptand›.
Ancak hiçbir hastada tedaviyi yar›m b›rakacak düzeyde a¤›r yan etkiler gözlenmedi.
Tart›flma
Konjonkivan›n epitelyal neoplazileri s›kl›kla ileri yafl- larda ve erkeklerde gözlenmekle birlikte, ba¤›fl›kl›k siste- mi zay›f olan veya kseroderma pigmentozum olan olgu- larda genç yafllarda da görülebilmektedir. Olgular›m›z›n hiçbirinde bahsedilen predispozan faktörler olmamas›na ra¤men çal›flmam›zdaki 2 olgu 40 yafl›n alt›nda idi, di¤er olgular 60 yafl ve üzerindeydi. Di¤er risk faktörleri ileri yafl, aç›k ten, ultraviyole, sigara ve petrol ürünleri maru- ziyetidir. Baz› yay›nlarda intraepitalyal neoplazilerin genç yafllarda rastlanabildi¤i belirtilmifltir. Ço¤u yay›nlarda er- keklerde daha s›k görüldü¤ü belirtilmesine ra¤men çal›fl- mam›zda her iki cinste eflit oranda görülmüfltür. Ayr›ca human papilloma virüsü tümör gelifliminde önemli bir rol oynayabilmektedir.3,4
Deri veya organ malignitelerinin konjonktivan›n epi- telyal neoplazileri ile birlikte görülebildi¤i bildirilmifltir.
Bizim de bir olgumuzda efl zamanl› olarak deride epider- moid karsinom mevcuttu.3,7
Konjonktivan›n epitelyal neoplazilerinde günümüz- deki tedavi seçenekleri, kriyoterapi ile birlikte veya tek bafl›na cerrahi eksizyon ve topikal kemoterapidir. Radyo- terapinin sklera nekrozu, katarakt, kuru göz, radyasyon vaskulopatisine ba¤l› görme kayb› gibi ciddi komplikas- yonlar› olabilece¤inden günümüzde kullan›m alan› s›n›r- lanm›flt›r. Basit cerrahi eksizyon sonras› bildirilen nüks oranlar›n›n oldukça yüksek olmas› nedeniyle, 1994’de Shield’s ve arkadafllar›n›n3,4,5,8 tarif etti¤i flekilde genifl cerrahi eksizyon, komflu konjonktival dokuya kriyoterapi ve kornea invazyonu olan bölgenin 2 mm ötesine saf al- kol uygulanarak tümör dokusunun soyulmas› tekni¤inin nüksü önlemede daha etkili bir yöntem olabilece¤i ileri sürülmüfltür.
Cerrahi eksizyon sonras› göreceli yüksek nüks riski nedeniyle mit-C, 5-florourasil ve interferon gibi çeflitli to- pikal ajanlar önerilmifltir. Mit-C ayn› zamanda cerrahi ile birlikte ve direkt uygulama fleklinde kullan›lm›flt›r.3,4,6,8,9-11
Limbal bölgeden cerrahi eksizyonun bölgesel limbal yet- mezli¤e neden olabilece¤i ve basit cerrahi eksizyonun da nüks oranlar›n›n yüksek olmas› nedeniyle sadece to- pikal mit-C tedavisi öneren çal›flmalar mevcuttur, ancak bu çal›flmalar›n 5 y›ll›k takip sonuçlar› henüz yay›nlanma- m›flt›r.4,6,12Sturges ve arkadafllar›n›n4yapt›klar› cerrahi ile topikal interferon uygulamas›n› karfl›laflt›ran bir çal›flma- da tümörsüz geçen takip süresi aç›s›ndan iki grup aras›n- da anlaml› fark bulunmam›flt›r. Topikal interferon alfa-2b uygulamas›n›n cerrahi eksiyona göre limbal kök hücre hasar riskinin daha az olmas› ve mikroskopik düzeydeki hastal›¤a da etkisinin olabilmesi gibi teorik avantajlar›
olabilece¤ini bildirmifllerdir.
Resim 1. Konjonktival intraepitelyal neoplazili bir olgu Resim 2. Ayn› olgunun genifl cerrahi eksizyon ve %0,02’lik mit-C uygula- narak tedavi edildikten sonraki görüntüsü (ameliyat sonras› 1. ay)
Mit-C, DNA sentezini inhibe eden bir alkilleyici ajan- d›r. ‹lk kez Frucht-Pery ve Rozenman8,11,13,141994’de kor- neal intraepitelyal neoplazilerde mit-C kullan›m› ile ilgili baflar›l› sonuçlar bildirmifltir. Hirst ve arkadafllar›6 48 ol- guluk bir çal›flmalar›nda placebo ile topikal %0,04’lük to- pikal mit-C tedavisini karfl›laflt›rm›fllar ve bu çal›flman›n sonucunda topikal mit-C kullan›m›n› ilk tedavi seçene¤i olarak önermifllerdir.
Çal›flmam›zda cerrahi s›ras›nda %0,02’lik mit-C’yi tüm olgularda uygulad›k. Ancak genifl kornea invazyonu olan olgularda histopatolojik tan› konduktan sonra ek olarak 14 gün süre ile %0,002’lik topikal mit-C damla te- davisi uygulad›k. Buradaki amac›m›z cerrahi eksizyona ra¤men mikroskobik düzeyde kalm›fl olabilecek tümör hücrelerini ortadan kald›rmakt›r. Cerrahi s›ras›nda kriyo- terapi uygulamad›¤›m›z için tüm hastalara %0,02’lik mit- C uygulad›k. Cerrahi s›ras›nda uygulanan mit-C ile teda- vi edilen hastalarda nüks oran› %7,7 ile %12,5 aras›nda
bildirilmifltir.11,19Kemp ve arkadafllar›n›n20bildirdikleri bir çal›flmada genifl veya nüks oküler yüzey neoplazisi olan 11 hasta cerrahi ile birlikte mit-C, sadece topikal mit-C, preoperatif topikal mit-C ve cerrahi, cerrahi s›ras›nda ve sonras›nda topikal mit-C uygulanan gruplar olarak ayr›la- rak takip edilmifller. Çal›flman›n sonucunda mit-C adju- van tedavisinin bu olgularda olumlu klinik sonuçlar ver- di¤i kan›s›na varm›fllard›r. Topikal damla olarak mit-C uy- gulamas›nda farkl› konsantrasyonlar bildirilmifltir. Daha çok %0,02 ile %0,04 konsantrasyonlarda topikal mit-C kullan›lm›flt›r. Ancak bu konsantrasyonlarda kullan›ma ba¤l› limbal yetmezlik, yo¤un konjonktival inflamasyon, sklera perforasyonu, punktum ve kanalikül stenozu gibi ciddi komplikasyonlar geliflebilmesinden dolay› %0,002 gibi daha seyreltilmifl konsantrasyonda kullan›m› öneren çal›flmalar da vard›r.1,6,13,15,16Çal›flmam›zdaki olgulara cer- rahi s›ras›nda zaten %0,02’lik mit-C uygulad›¤›m›z için topikal damla formunda mit-C’yi seyreltilmifl konsantras- yonda uygulamay› tercih ettik ve 1 olgu d›fl›nda nüks görmedik. Yan etki olarak 2 hastada hafif iritasyon bulgu- su d›fl›nda ciddi yan etkilerle karfl›laflmad›k.
Chen ve arkadafllar›.17bildirdikleri 27 olguluk bir seri- de tüm hastalara genifl cerrahi eksizyon sonras›nda ek olarak topikal %0,04’lük mit-C uygulam›fllar ve ortalama 27 ayl›k takip sonunda hiç nüks görmemifllerdir. Pery ve arkadafllar› cerrahi eksizyon sonras› rezidüel tümör kalan 5 konjonktival skuamöz hücreli olguya 14 gün süre ile
%0,02 ve %0,04’lük topikal mit-C uygulam›fllar ve teda- viden 1 ay sonra yapt›klar› kontrol biyopsilerinde malign hücrelere rastlamam›fllar.12 Soysal ve arkadafllar›n›n8 bil- dirdikleri benzer bir çal›flmada cerrahi s›n›rlarda tümör saptanan olgular çal›flmaya dahil edilmifl ve bunlara 14 gün süre ile topikal %0,02’lik mit-C uygulanm›fl ve orta- lama 29 ayl›k takip süresince hiçbir olguda nüks saptan-
Resim 3. Genifl konjonktival intraepitelyal neoplazi olgusu
Resim 4. Ayn› olgunun genifl cerrahi ekzisyon ve %0,02’lik mitomisin C uyguland›ktan 34 ay sonra 1. nüksünün görünümü
Resim 5. Ayn› olgunun genifl cerrahi ekzisyon ve %0,02’lik mitomisin C ve sonras› topikal %0,002’lik mitomisin C uyguland›ktan 16 ay sonraki 2.
nüksünün görünümü
mam›flt›r. Konjonktival intraepitelyal neoplazilerde cer- rahi s›n›rlar tam olarak belirlenemedi¤i için cerrahi eksiz- yon sonras› nüks riski %53 gibi çok yüksek oranlarda ola- bilmektedir.6,7Çal›flmam›zda bu bilgileri göz önünde tu- tarak ek olarak tüm olgulara cerrahi s›ras›nda %0,02’lik mit-C tedavisi uygulad›k ve genifl korneakonjonktival tu- tulum olan olgulara ek olarak %0,002’lik topikal mit-C uygulad›k. Ortalama 41,75 ayl›k takip sonunda klinik ola- rak 1 hastada (% 8,3) nüks saptad›k. Ancak bu hastaya ilk cerrahi tedavi sonras› topikal mit-C uygulanmam›fl, son- raki iki nüksünden sonra topikal tedavi uygulanm›flt›r ve tedaviden sonra 6 ay geçmesine ra¤men nüks saptan- mam›flt›r.
Sonuç olarak konjonktival intraepitelyal tümörlerde cerrahi eksiyona ek olarak kriyoterapi, mit-c, 5-floroura- sil, interferon alfa ile immünoterapi, cerrahi s›ras›nda to- pikal alkol veya üre uygulamalar› önerilmektedir. Ancak buna ra¤men cerrahi s›n›rlar tam belirlenemedi¤inden özellikle genifl tümörlerde rezidüel mikroskopik düzeyde lezyon kalabilmektedir. Bu nedenle cerrahi ile birlikte
%0,02’lik mit-C uygulamas› ve yineleme riski olan genifl lezyonlarda cerrahi sonras› %0,002’lik topikal mit-C uy- gulamas› etkili ve güvenli bir yöntemdir.
Kaynaklar
1. Shields CL, Shields JA. Tumors of the conjunctiva and cornea. Surv Ophthalmol. 2004;49:3-24.
2. McKelvie PA, Daniell M, McNab A, Loughnan M, Santamaria JD.
Squamous cell carcinoma of the conjunctiva:a series of 26 cases.
Br J Ophthalmol. 2002;86:168-73.
3. Tunç M, Char DH, Crawford B, Miller T. Intraepithelial and invasive squamous cell carcinoma of the conjuntiva: analysis of 60 cases. Br J Ophthalmol. 1999;83:98-103.
4. Sturges A, Butt AL, Lai JE, Chodosh J. Topical interferon or surgi- cal excision for the management of primary ocular surface squa- mous neoplasia. Ophthalmology. 2008;115:1297-302.
5. Shields JA, Shields CL, De Potter P. Surgical management of con- junctival tumors. The 1994 Lynn B. McMahan Lecture. Arch Ophthalmol. 1997;115:808-15.
6. Hirst LW. Randomized controlled trial of topical mitomycin C for ocu- lar surface squamous neoplasia. Ophthalmology. 2007;114:976-82.
7. Lee GA, Hirst LW. Ocular surface squamous neoplasia. Surv Ophthalmol. 1995;39:429-49.
8. Soysal HG, Yazar Z. Konjonktiva Yüzeyel Malign Tümörlerinin Tedavisinde Postoperatif Topikal Mitomisin C'nin Etkinligi. Turk J Ophthalmol. 2008;38:464-7.
9. Rozenman Y, Frucht-Pery J. Treatment of conjonctival intraepithe- lial neoplasia with topical drops of mitomycin C. Cornea.
2000;19:1-6.
10. Shields CL, Naseripour M, Shilds JA. Topical mitomycin C for extensive, recurrent conjuctival-corneal squamous cell carcinoma.
Am J Ophthalmol. 2002;133:601-6.
11. Erk›l›ç K, Özk›r›fl A, Öner A, Köse ZA, Karaman B, Do¤an H.
Konjonktival intraepitelyal neoplazi tedavisinde cerrahi eksizyon ile birlikte mitomisin-c uygulamas›n›n sonuçlar›. Turk J Ophthalmol.
2002;32:737-40.
12. Boehm MD, Huang AJ. Treatment of recurrent corneal and con- junctival intraepithelial neoplasia with topical interferon alfa 2b.
Ophthalmology. 2004;111:1755-61.
13. Billing K, Karagiannis A, Selva D. Punctal-canalicular stenosis asso- ciated with mitomycin –C for corneal epithelial dysplasia. Am J Ophthalmol. 2003;136:746-7.
14. Frucht-Pery J, Rozenman Y. Mitomycin C therapy for corneal intraepithelial neoplasia. Am J Ophthalmol. 1994;117:164-8.
15. Dudney BW, Malecha MA. Limbal stem cell deficiency following topical mitomycin C treatment of conjunctival-corneal intraepithe- lial neoplasia. Am J Ophthalmol. 2004;137:950-1.
16. Prabhasawat P, Tarinvorakup P, Tesavibul N, et al. Topical 0.002%
mitomycin C fort he treatment of conjunctival-corneal intraepithelial neoplasia and squamous cell carcinoma. Cornea. 2005;24:443-8.
17. Chen C, Louis D, Todd T, Muecke J. Mitomycin C as an adjunct in the treatment of localised ocular surface squamous neoplasia. Br J Ophthalmol. 2004;88:17-8.
18. Frucht-Pery J, Rozenman Y, Pe'er J. Topical mitomycin-c for partial- ly excised conjunctival squamous cell carcinoma. Ophthalmology.
2002;109:548-52.
19. Siganos CS, Kozobolis VP, Christodoulakis EV. The intraoperative use of mitomycin-C in excision of ocular surface neoplasia with or without limbal autograft transplantation. Cornea. 2002;21:12-6.
20. Kemp EG, Harnett AN, Chatterjee S. Preoperative topical and intra- operative local mitomycin C adjuvant therapy in the management of ocular surface neoplasias. Br J Ophthalmol. 2002;86:31-4.
