KANSERİN MOLEKÜLER
TEMELİ
Kanser dünya çapında büyük bir sağlık
problemidir. Kanser insidansı ve mortalite oranı
sürekli
artış
göstermektedir.
Mevcut
kemoterapötik ajanlar toksisite, yan etkiler ve
ilaç direnci gibi çeşitli faktörlere bağlı olarak ileri
evre kanserde çok az sağ kalım faydaları
sağlamaktadır. Bu hastalığın tedavisinde kullanılan
başlıca tedavi şekilleri cerrahi ve kemoterapidir.
Tedavi yanıtları hormona bağımlı kanserler için
oldukça umutsuzdur.
http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs297/en/
Dünya Sağlık Örgütü tanımına göre: Kanser
hücrelerin kontrolsüz büyümesi ve yayılmasıdır.
Vücudun herhangi bir kısmını etkileyebilir. Büyümesi
sırasında çoğu zaman çevreleyen dokuya da yayılır ve
uzak bölgelere metastaz yapabilir. Pek çok kanser
türü sigara dumanı gibi yaygın risk faktörlerine olan
maruziyetten kaçınarak önlenebilir. Bunun yanında,
kanserlerin önemli bir yüzdesi erken teşhis
edildikleri taktirde cerrahi, radyoterapi veya
kemoterapi ile tedavi edilebilir.
Sağlam çok hücreli bir organizma sabit büyüklüğünü korumak ve yaşlanan, hasarlı ve anormal hücreleri ortadan kaldırabilmek için hücre oluşum ve hücre ölüm oranlarını eşitlemelidir. Hücre ölümünün düzenlenmesindeki anormallikler hem dejeneretif hem de neoplastik hastalıkların patojenezine neden olacaktır.
Pek çok karsinojen hücre DNA’sını bozabilmekte veya
doğru DNA replikasyonu için gerekli olan enzimlere
engel olmaktadır. Hücre bu gibi bir hasara, hasarın
onarılmasına kadar hücre bölünmesinin geciktirilmesi,
apoptozun indüklenmesi veya hücre siklusunun
ilerlemesi ile yanıt verebilir. Apoptoz malign
transformasyonu önlemenin etkili bir yöntemi olarak
görülmektedir çünkü genetik lezyonları olan hücreleri
ortadan kaldırabilir.
Hücrelerin tamamen olgunlaşmadan bölünmeye başlaması olan kanser, hücre düzeyinde oluşan kalıtsal değişimlerin sonucu oluşur. Kanserleşen hücre kalıtsal olarak yavru hücrelere aktaracağı bazı yeni özellikler kazanmıştır. Örneğin:
•
Kanserleşen
hücre
üreme
kontrolünü
kaybetmiştir. Normal hücrelerde gereksiz
çoğalmayı önleyen inhibisyon mekanizması
kanser
hücre
üzerindeki
etkisini
kaybetmiştir.
•
Kanserleşen hücre dokuya özgüllüğünü
kaybetmiştir. Kökeni ne olursa olsun artık
tamamen farklı özelliklere sahiptir ve
herhangi bir dokuya kan veya lenf yoluyla
giderek yerleşebilir.
•
Kanserleşen hücrede farklılaşma gerilemiştir.
Çeşitli kanser hücrelerinin embriyonel hücre
özelliklerini gösterdiği belirlenmektedir.
•
Kanserleşen
hücrenin
antijenik
özellikleri
değişmiştir.
• Kanserleşen hücrenin metabolizması değişmiştir.
Genellikle şeker alınımı artmış ve aerobik solunum oranı yükselmiştir. Bu durum Warburg etkisi olarak bilinir. Otto Warburg 1921’de tümör hücrelerinin oksijenli solunumla alırı miktarda glukoz kullandığını ve laktat oluştuğunu gözlemlemiştir.
Günümüzde hızla büyüyen tümör hücrelerinde
yüksek oranda glukoz alımı ve glikolizde, TCA
döngüsündeki
aktivitede,
glutamin
alımı
ve
kullanımında, lipid ve nükleik asit sentezinde artış
gibi bazı özgün metabolik fenotiplerin mevcut olduğu
gösterilmiştir.
Çünkü hızla çoğalacak olan kanser hücrelerinin
tüm biyomoleküllerini sonraki hücrelere aktarmaları
için iki katına çıkarmaları, hızla ATP, NADH, NADPH
gibi koenzimleri sentezlemeleri gerekmektedir.
Kanser hücreleri genel özellik olarak büyük
nükleus, daha az sitoplazma içerirler. Dış
kaynaklı mitojenler olsun ya da olmasın çoğalma
kapasitesine sahiptirler, inhibitör uyarılarına
yanıt vermezler, apoptoza dirençlidirler, sınırsız
çoğalma
kapasiteleri
vardır,
anjiyojenezi
uyarırlar, genomik kararsızlık gösterirler ve
kontakt inhibisyon kaybıyla çevresindeki ve
uzaktaki dokulara yayılma (yani metastaz yapma)
özelliğine sahiptirler.
Eğer çoğalan hücreler sınırlı bir bölgede hapsolmuşsa benign (iyi huylu), hücre çoğalması kontrolsüz olarak bulunduğu bölgeden yakın dokuya invazyon yapıyor ya da uzak dokulara metastaz yapıyorsa
malign (kötü huylu) olarak adlandırılırlar. Kötü huylu
(malign) tümör genel adı altında incelenen ve pratikte kanser olarak adlandırılan hastalıklar değişik sınıflandırmalara tabidir.
• Epitelyal dokulardan (endodermal ve ektodermal
kökenli) türeyen hücrelerden oluşan kötü huylu tümörlere karsinom denir. Kanserlerin çoğu karsinomdur. Ör. bazal hücre karsinoması (en yaygın görülen cilt kanseri tipidir. Epidermisin en alt tabakası olan bazal hücre tabakasında başlar. Genellikle kafa veya boyun gibi güneş ışığına maruz kalan alanlarda oluşur. Yavaş gelişir ve vücudun uzak bölgelerine yayılma olasılığı pek yoktur).
• Mezodermal kökenli hücrelerden oluşan kötü huylu
tümörler sarkom olarak adlandırılır. Diğer bir deyişle, kıkırdak, yağ, kemik, kas gibi bağ dokuda başlayan bir kanserdir. Ör. Ewing sarkoma (genellikle çocuklarda ve gençlerdeki kemik dokuda görülür; Kaposi sarkoma (kan damarları veya lenfleri kaplayan hücrelerden gelişir). Değişik dokulardan çıkan kötü huylu tümörlere lösemi, lenfoma, nöroblastoma vb. gibi özel isimler de verilebilir
Bir hücrenin kanserleşmesine neden olan değişimler nelerdir?
Kanser genellikle üç gen grubunun genetik ve epigenetik değişimleriyle oluşur: onkogenler, tümör
baskılayan genler ve DNA onarım genleri. Onkogenler
çeşitli tümörlerde saptanmış olan, kromozomlarda bulunan lokalize kanser genleridir. Bunlar kanser hücrelerindeki kontrolsüz çoğalmayı başlatan etkenlerdir.
Onkogenler, proto-onkogenlerin ya mutasyonla aktive olan ya da aşırı eksprese edilen mutant formlarıdır. Proto-onkogenler hücrelerde normal replikasyon, hücre bölünmesinin pozitif kontrolüyle ilgilidir. Bunlar normal hücre döngüsünü ve bölünmesini düzenleyen genler olarak 5 grupta toplanabilir: büyüme faktörleri, büyüme faktör reseptörleri, sinyal ileticiler, transkripsiyon faktörleri ve programlı hücre ölümü (apoptoz) düzenleyiciler.
• Tümör baskılayıcı genler: Onkogenlerin aksine,
hücreleri DNA hasarına karşı korumak ve DNA onarımının yapılması için büyüme sinyallerini baskılayan, hücreyi yaşlanmaya ve apoptoza yöneltmek için hücre döngüsünü durduran genlerdir.
• DNA onarım genleri: DNA hasarının algılanması ve
giderilmesini sağlayan genlerdir. İnsanda yanlış eşleşmesi (mismatch), baz ve nükleotid kesme-çıkarma onarımı, rekombinasyonel onarım gibi DNA onarımı yaparlar. Mutasyonla etkisiz hale getirilirlerse proto-onkogenleri aktif onkogenlere dönüştüren, tümör baskılayan genleri inaktif hale getiren mutasyonlar artar.
Kanser geninin aktivasyonunda rol oynayan etkenler çeşitlidir:
• Somatik mutasyonlar,
• Fiziksel etkenler (başlıca radyasyon),
• Kimyasal etkenler (Kimyasal mutajenler), • Virüsler
Bunlardan virüslere bakacak olursak:
• Virüsler : Kanserli hastaların %15-20 kadarının kanser
nedeni virüslerdir. Ör: hepatokarsinoma, serviks kanseri, Burkitt lenfoma, Kaposi sarkomu.
Tümör virüsleri DNA genomlu (ör. papilloma ve adenovirüsler) ve RNA genomlu (ör: HTLV ve HIV gibi retrovirüsler) olarak iki farklı tipte etkilidir.
Bunlardan retrovirüsler iki değişik mekanizmayla etki gösterirler:
a) Transdüksiyon: Öncelikle konakçı genomuna entegre olurlar, daha sonra buradan çıkarken beraberlerinde mutant onkogeni de kopyalarlar. Böylece bir başka hücreyi enfekte ettiklerinde onkogeni de taşımış olurlar.
b) Transkipsiyon: Virüs genoma entegre olduğunda kendi genomunda bulunan ve LTR olarak bilinen promotör benzeri bölgeleri sessiz duran bir proto-onkogenin yanına sokar ve aktif hale getirirler.
Kanserle ilgili bazı önemli bilgiler (WHO):
• Her yıl yaklaşık 14 milyon yeni kanser vakası ortaya
çıkmaktadır. Bu rakamın sonraki 20 yılda 22 milyona çıkması beklenmektedir. 2012 yılında kanserle ilgili ölüm sayısı 8.2 milyon olmuştur.
• Erkeklerde en yaygın görülen kanserler: akciğer, prostat,
kolorektum, mide ve karaciğerdir.
• Kadınlarda ise meme, kolorektum, akciğer, serviks ve
