HUMAN PAPİLOMA VİRUS (HPV) (Öğrenci sunumları)

HUMAN PAPİLOMA VİRUS

(HPV)

İlk Human Papillomavirus 1933’te Richard Shope tarafından tavşanlardan izole edilerek ilk memeli tümör virus ilişkisi gösterilmiştir. Ancak hücre kültüründe üretilememesi nedeni ile HPV ile ilgili çalışmalar 1970’lerde başlayan ileri moleküler viroloji gelişmeleri ile mümkün olmuştur.

Cinsel yoldan bulaşıcılığı 1950' lerde onaylanmıştır. HPV ile rahim ağzı kanseri (servikal kanser) arasındaki ilişki ilk kez 1977 yılında Zur Hausen tarafından bildirilmiştir . HPV (Human papilomavirus enfeksiyonu) virüsü, daha çok cinsel yolla bulaşan ve kadınlarda genital siğil, rahim ağzı ve vajina kanserine yol açabilen; 200’den fazla tipi bulunan bir virüstür.

İnsan papillomavirusları (Human papillomavirus; HPV), Papillomaviridae ailesinde sınıflandırılan, çıplak, ikozahedral simetrili, yaklaşık 55 nm çapında, çift iplikli DNA virüsleridir.

Genomik yapısı fonksiyonel olarak erken bölge (early; E), geç bölge (late; L) ve uzun kontrol bölgesi (long control region; LCR) olmak üzere üç bölgeye ayrılır.

Tüm papillomaviruslarda bu üç bölge, erken pA ve geç pA olarak iki poliadenilasyon (pA) bölgesi tarafından ayrılmaktadır.

Erken proteinler (E1, E2, E4, E5, E6 ve E7) viral replikasyon ve hücre transformasyonunda rol oynar.

Geç gen bölgesinde ise L1 (majör kapsid proteini) ve L2 (minör kapsid proteini) proteinleri kodlanmaktadır .

Tüm bu proteinler, transmembranın uyarılması, hücre döngüsünün düzenlenmesi ve transformasyon aktivitesinin denetlenmesi gibi pleotropik fonksiyonlara sahiptir.

HPV tipleri onkojenik potansiyellerine göre; yüksek riskli (tip 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45 vb.), olası yüksek riskli (tip 26, 53, 66) ve düşük riskli (tip 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54 vb.) tipler olarak gruplandırılmaktadır.

HPV Nasıl İnfeksiyona Neden Olur?

HPV infeksiyonu epitel hücrelerin (skuamöz hücrelerin) içinde çoğalır.

Virüs sağlam olan canlı hücrelere bağlanamaz. HPV nin hücreye bağlanması için epitel dokuda, bazal tabakayı yani epitel katmanının en alt tabakasını ortaya çıkaran, mikro sıyrık veya travmaların olması gerekmektedir.

HPV virüsü KANA GEÇMEZ, BULAŞMAZ, KANDA DOLAŞMAZ

Kana geçmediği için vücudun bağışıklık sistemi HPV virüsünü hızla tanıyıp harekete geçemez ve bazı istisnalar hariç çok yavaş gelişir.

HPV alındıktan sonra çok sayıda virüs partikülünün ciltteki epitelyal çatlaklar yoluyla bazal hücrelere ulaşıp bu hücreleri infekte etmesi ile vücuttaki yolculuğu başlar. Virüs hücre içinde ayrı bir dairesel DNA parçası olarak yer almaktadır. Bu dönemde infekte hücreler mikroskopik olarak tespit edilemez. Bir kaç hafta ile yıllar arasında değişen bir inkübasyon (kuluçka) periyodu sonrasında viral çoğalma başlar. Yani virüs alındıktan sonra kişiye, yaşa, bağışıklık sistemine, HPV tipine bağlı olmak üzere 6 hafta ile 4-6 yıl arasında değişen “kuluçka” süresi yaşayarak ilk belirtilerini vermeye başlar.

Hücrelerde karakteristik koilositoz lezyonu görülürken, ciltte de genital siğil veya kondilom adı verilen lezyonları meydana getirir. Bu kondilomlar çıplak gözle görülebilen lezyonlar olabildiği gibi, sadece kolposkopi ile görüle bilen subklinik, belirti vermeyen infeksiyonlar da olabilir. Kondilom lezyonları vulva, vajina, makat etrafı ve rahim ağzına yerleşebilir, bazen dev bir büyüklüğe ulaşabilir.

Siğillerdeki çoğalma ve büyüme periyodu genellikle 3-6 aydır. Eğer bu dönemde tedavi olunursa, siğiller yok edildikten ortalama 9 ay sonra üç olasılık sözkünusudur. - “klinik iyileşme” safhasına girebilir,

- “tekrarlayan ve nüks” eden safhaya girebilir,

- “latent enfeksiyon” olarak virüsün uykuda olduğu sessiz enfeksiyon şekline dönüşebilir.

HPV infeksiyonlarının sadece %10 kadarı kondilom olarak klinik belirti verirken, %1’den az bir kısmı ise kanserojen değişikliklere ilerler. HPV infeksiyonunun uzun sürede oluşabilecek en önemli komplikasyonu serviks yani rahim ağzı kanseridir. Rahim ağzı kanserlerinin % 95’inden fazlasının HPV enfeksiyona bağlı olduğu belirtilmektedir. HPV infeksiyonlarının sıklığı yaş gruplarına göre değişiklik gösterir.

HPV'nin %80-90'ı vücudun savunma hücreleri tarafından yok edilir. HPV vürüsünün kanser oluşturma süreci 10-15 yıldır. Ağız kanserlerinin % 99'unda HPV pozitiftir.

Hazırlayıcı Faktörler

HPV enfeksiyonunun malign dönüşümünü hızlandıran pek çok risk faktörü vardır. Bunlar; • Erken yaşta ve çok eşli cinsel yaşam • Cinsel yolla bulaşan diğer hastalıkların varlığı • Sigara kullanımı • İmmün sistemin baskılandığı durumlar ( HIV gibi)

• Kötü beslenme ( özellikle vit C ve E ve folik asitten eksik beslenme) • Çok doğum ( 3’ ten fazla)

HPV Nasıl Bulaşır?

HPV enfeksiyonu;

1. Deri ya da mukozadaki çatlaklardan direkt temasla 2. Cinsel temas sırasında

HPV BELİRTİLERİ

• HPV virüsünün en belirgin özellikler genital bölgede çıkan kabarcığa benzeyen siğillerdir. • HPV ile enfekte olmuş insanların çoğunda hastalığa ilişkin semptomlar veya sağlık problemleri gözlenmez. • Nadiren bu HPV tipleri ağız içerisinde siğil oluşumuna bağlı olarak gelişen ve

Tekrarlayan Respiratuvar Papillomatozis (RRP) olarak adlandırılan klinik bir tabloya yol açabilir. • Diğer HPV tipleri ise (yüksek riskli tipler), vücutta hücresel değişikliklere yol açarak zaman içerisinde serviks ve daha az sıklıkla da vulva, vajina, penis, anüs ile baş-boyun (dil, bademcik ve gırtlak) bölgesinde kanser gelişimine neden olabilir. • Genital siğillere neden olan HPV tipleri, kansere yol açan olan HPV tiplerinden farklıdır.

HPV Tanısı

Genital siğiller direk göz muayenesi ile teşhis edilebilir

Şüpheli enfeksiyon alanlarında gözle görülmesi mümkün olmayan değişikliklerin tespit edilebilmesi için kolposkopi yapılır.

Hastalarda sık kullanılan diğer bir yöntem ise "Pap smear testi" olup servikal HPV infeksiyonundan şüphelenilen durumlarda uygulanir. Pap smear testi, rahim ağzı kanserini tespit etmek amacıyla serviksten alınan hücrelerin mikroskop altında değerlendirilmesi esasına dayanır. Anormal Pap smear sonucu HPV enfeksiyonu ile ilişkilidir.

Günümüzde, genital siğiller ve HPV ile ilişkili diğer kanserler (vulva, vajina, anal, baş ve boyun kanserleri) için önerilen rutin bir tarama testi yoktur.

HPV’ nin Erkeklerdeki Etkileri Nelerdir?

Virüsün erkeklerde görülen çeşitleri 6.11 ve 18. Virüslerdir. Bunlardan 6 ve 11ʹinci cinsler daha çok siğil yapmakta, 16 ve 18ʹinci cinsler de hem siğil yapmakta hem de kansere yol açabilmektedir. Erkeklerde HPV penis kanserine neden olabilmektedir.

Aynı zamanda erkeklerde damar, geniz, bademcik, dil, yemek borusu ve gırtlak kanseri kanserinin de HPV virüsünden kaynaklandığı tespit edilmiştir.

Gebelik, hamilelik sırasında HPV enfeksiyonunun önemi

nedir?

Gebelik döneminden önce var olan yada gebelikte yeni çıkan genital siğil, kondilom kitlelerinin aşırı büyümesi bazen doğum kanalının tıkanmasına neden olur ve vajinal yolla normal doğum imkansız hale gelir.

Diğer bir istenmeyen durum da bebeğin doğum eylemi esnasında doğum kanalından geçerken doğum kanalındaki HPV' yi kapması sonucu meydana gelir. Virüsün bulaşması bebeğinin larinksinde (ses tellerinin bulunduğu organ) papillomlar (ufak kitleler, laringeal papillomatozis) oluşmasına neden olabilir.

Yenidoğan Bebekte HPV, Laringeal Papillomatozis

Yeni doğan bebeklerde doğum sırasında anneden HPV bulaşması sonucu bebeğin boğazında ve solunum yollarında oluşan kitleye veya tümöral dokuya Larengeal papillomatozis ismi verilir. Bu durum çocuklarda en sık görülen iyi huylu larenks tümörüdür.

Görüntüsü boğazda, larenks mukozasında çoğunlukla gözle net görülebilen birden fazla olarak çok sayıda yerleşimli, ekzofitik, vejetan, pembe-beyazımsı renkte, yumuşak kıvamda ve frajil bir tümör olarak görülmektedir. Daha çok “Boğazda Siğil” olarak isimlendirilir ve kız-erkek çocuklar arasında oluşumunda belirgin bir fark görülmemektedir. Alındıktan sonra tekrar ortaya çıkma eğiliminden dolayı hastalığa “rekürren respiratuar papillomatozis” (RRP) adı da verilmektedir.

Yenidoğanda HPV lezyonunu yaptığı ilk klinik belirti ses bozukluğu yani

disfonidir.Bu durum süt çocuğunda ağlarken farkedilir. Daha büyük çocukta ise ses kısık ve sönüktür. Ses kısıklığı kalıcı olup gün içinde değişim

göstermemektedir. Tanı gecikirse gittikçe ilerleyen bir larengeal dispne yani zor nefes alma ortaya çıkacaktır.

HPV taşıyıcısı veya HPV ye bağlı aktif genital, anal bölgede siğilleri–

kondilomları olan anne adayı gebeler normal doğumun riskleri açısından uyarılmalı ve gerekirse sezeryan ile doğum tavsiye edilmelidir.

Bebekte HPV,Siğil Tedavisinde Ne Yapılır?

Tedavinin amacı hastalığın agresif bir şekilde yok edilmesi olmayıp yeterli düzeyde hava yolu sağlanmasıdır. Tedavide CO2 Lazer, elektrokoter, kriyoterapi, soğuk bıçakla eksizyon, küretaj gibi fiziksel yöntemler kullanılabilmektedir. Kimyasal yöntemler arasında salisilik asit, laktik asit, triklorasetik asit gibi asitler yer alır. Podofilin,

podofiloks gibi antimetabolit ve antimitotikler ile retinoidler de kullanılan ajanlardandır.

1-HPV aşıları.

Kadın ve erkekleri en yaygın HPV türlerinden bazılarına karşı korumakta başarılıdırlar. Altı ay içinde üç doz olarak önerilirler ve bu üç doz en iyi korumayı elde etmek için gereklidir. Aşıların en etkili olduğu zaman, kişinin HPV ile ilk karşılaşmasından önce yani ilk seksüel deneyim başlamadan önceki dönemdir. Ayrıca, aşılar sadece belirli HPV tipleri için etkili olup diğerleri için koruyuculukları bulunmamaktadır.

Kız çocuklar ve kadınlar: Geliştirilmiş 2 farklı aşı (Cervarix and Gardasil) mevcut olup bunlar serviks kanserine en sık neden olan HPV tipleri için koruma sağlarlar.

Gardasil aynı zamanda genital siğillerin çoğuna karşı koruma sağlar. Her iki aşı da, 11-12 yaşındaki kız çocukları ile 13-26 yaş arasındaki kişilerde kullanılabilir. Ayrıca, 9 yaşından itibaren istenirse uygulanabilir. Önemli olan, aşının 3 doz uygulanması ve bu dozların aynı marka aşı ile tamamlanmasıdır.

Erkekler: Sadece Gardasil kullanımı önerilmekte olup erkekleri genital siğillerin birçoğundan korur. Aşı, 9-26 yaş arasındaki erkeklerde kullanılabilir.

Gebelerde başlanmamalıdır. İlk doz yapıldıktan sonra gebe kalındıysa gebelik sonrası sıfırdan başlanmalıdır. İki doz yapıldıktan sonra gebelik söz konusu ise üçüncü doz emzirme döneminde doğumdan sonraki 6. haftadan itibaren güvenle yapılabilir. Gebe olduğu bilinmeden aşı yapılmış ise gebeliğin sonlandırılmasına gerek yoktur; doğumsal özür artışı gösterilmemiştir. Emzirme döneminde güvenle yapılabilir.

Bu aşılar canlı veya ölü virus bulundurmadığından yan etki olarak HPV enfeksiyonu, HPV ilişkili kanser veya ölüme neden olamazlar. Sadece aşı yerine bağlı kızarıklık, ağrı ve şişlik gibi tüm aşılarda var olan basit yan etkileri görülebilir.

2-Prezervatif kullanımı. Cinsel olarak aktif olan kişilerde HPV enfeksiyonu riskini azaltabilir.

TEDAVİ

• Hastalığın etkin bir tedavi yöntemi yoktur. • Podofilotoksin, • Imiquimod kremi, • Eksizyon yoluyla çıkarma, • Kriyoterapi, • Elektrokoagulasyon, • Lazerle buharlaştırma. • Hastalığın karsinojen etkisini azaltmak ve yayılmasını önlemek için erken tedavi önemlidir.

Genital siğil tedavi sonrası; Kontrollere düzenli gidilmeli. Genital hijyene dikkat edilmeli.

Önerilen testler( Smear testi, HPV testi) düzenli yapılmalı.

Yeni bir siğil tekrarladığında zaman kaybetmeden tedavi olunmalı. Bağışıklık sistemi güçlendiren ilaçları önerildiği şekilde kullanılmalı. Beslenme düzenine dikkat edilmeli.

Genital Siğili Olan Hastaların Takibi. Genital siğilleri olan hastalarda iyi bir tedavi kadar tedavi sonrası takip de önemlidir. Kondilom tedavisi sonrası hastaların yaralar iyileşene kadar cinsel ilişkiye girmemeleri, partnerlerinin de mutlaka kontrol ve tedavi olmaları, siğillerin nüks ettiği takdirde zaman kaybetmeden tekrar tedaviye gelmeleri, var olan siğilleri kanatıp zedelememeleri önemlidir.

• Gülçin Alp Avcı, İnsan Papillomavirusunun Genomik Yapısı ve Proteinleri, Mikrobiyol Bul 2012; 46(3): 507-515 • Gülçin Alp Avcı, Gülendam Bozdayı, İ̇nsan Papilloma Virüsü,Human Papillomavirus, Kafkas J Med Sci 2013; 3(3):136–144 • Tıbbi Mikrobiyoloji( Murray’s Medical Microbiology Seventh edition). Çeviri edt. A. Dürdal Us., Ahmet Başustaoğlu, Pelikan kitabevi, 2015. Kaynaklar