G
enetik bilimi Gregor Mendel'in 1865'te çalýþmaya baþlamasýndan bu yana önemli deðiþim göster-miþtir. Bu yazýda önce, kýsaca genetik alt disiplinler ve geliþtirilen yöntemlerden bahsetmenin gerekli olduðunu düþünüyorum. Genetik bilimi kademeli olarak geliþmiþ ve 5 alt disiplin altýnda çalýþmaya devam etmektedir.1. Biyokimyasal genetik: Biyokimyasal reaksiyon-larýn genetik belirleyicilerini üretmeye, etkilerini ortaya koymaya çalýþmaktadýr.
2. Geliþimsel genetik: Normal veya patolojik geliþim süreçleri ile ilgilenmektedir. Geliþimsel defektleri anla-maya ve önlemeye yönelik çalýþmaktadýr.
3. Moleküler genetik: Genlerin moleküler ve fonksiyonel düzeyde yapý ve fonksiyonlarýný ortaya koymaya çalýþmaktadýr.
4. Sitogenetik: Kromozomlarýn taþýdýðý belirleyicileri ortaya koymaya çalýþmaktadýr.
5. Populasyon genetiði: Psikiyatrik hastalýklarýn genetik risk faktörleriyle ilgilenen ve matematiksel metodlarý da kullanan kantitatif ve genetik epidemi-yoloji alt dallarýný da kapsamaktadýr.
Bir hastalýðýn genetik yönünün olup olmadýðýný, varsa
ne derecede etkin olduðunu ortaya koymaya yönelik çeþitli modeller geliþtirilmiþtir. Kýsaca deðinmek gerekirse;
a) Tek major lokus modeli: Taþýyýcý iki alel vardýr bunlar A ve a’dýr ve genotipleri AA, Aa, aa’dýr. Men-deliyan kalýtým gösterir. Örnek olarak: Retinitis pig-mentosa, Duchene distrofi, Huntington hastalýðý vb. b) Multilokus modeli: Bu model çevresel faktörlerin desteði olan veya olmayan multiple lokusca kalýtýlan hastalýk modellerini içerir. Örnek hipertansiyon, insü-line baðýmlý diabetes mellitus, geç baþlangýçlý Alzheimer tipi demans, multiple sklerozis ve bir çok ruhsal hastalýk bu yolla kalýtýlýr.
c) Multifaktoryel model: Poligenik kalýtým vardýr, fakat her birinin etkisi küçüktür. Çevresel olaylarýn da buna katýlmasý ile yatkýnlýðý olan bireylerde hepsinin birleþimi ile fenotip ortaya çýkar. Zeka, deri rengi gibi. d) Miks model: Tek major lokus modeli ile multifak-töriyel modelin birleþimi ile ortaya çýkan modeldir. Ankilozan spondilit ve insilüne baðýmlý diabet bu yolla kalýtýlmaktadýr.
Analiz yöntemleri de baþlangýçtan bu yana deðiþip geliþmiþtir. Psikiyatrik bozukluklarýn analizinde bu yöntemlerden yararlanýlarak etiyolojisinde genetik etmenlerin rolünün olup olmadýðý ortaya konmaya çalýþýlmaktadýr. Bugün 4 analiz yöntemi kullanýlmak-tadýr.
Doç. Dr. Hasan HERKEN*
etkilerini genetik poligenetik faktörlerin etkilerinden ayýrmak için baþvurulan yöntemdir. Ýkiz ve evlat edin-me çalýþmalarý buna örnektir.
b) Segregasyon (daðýlým) analizi: Soyaðacý üzerinde çalýþýlýr ve poligenlerden ve çevresel faktorlerden bir major lokusu ayýrmak için baþvurulan bir metottur. c) Baðlantý (linkage) analizi: Yatkýnlaþtýrýcý etkisi bilinen hastalýk lokusunun kromozom lokalizas-yonunu ortaya koymak için baþvurulan metottur. Soyaðacý üzerinde çalýþýlýr. Linkage analizleri yapýlýrken yatkýnlaþtýrýcý lokusu tespit ederken para-metrik ve nonparapara-metrik baðlantý metodlarýndan fay-dalanýlýr. Bunlar logaritmik odds skar metodu (LOD) ve allele-sharing metodu vb.
d) Association (iliþki) analizleri: Akraba olmayan hasta bireyler ve kontrol grubu arasýndaki spesifik gen bölgeleri arasýndaki farklýlýklar üzerinde çalýþýlarak yapýlan çalýþmalarýdýr. Spesifik genin polimorfizmine bakýlýr (Kelsoe 1999). Serotonin trans-porter gen polimorfizmi, 5-HT2Areseptör gen polimor-fizmi, interlökin-1 gen kompleksi polimorpolimor-fizmi, dopamin-2 reseptör gen polimorfizmi vb.
Bu konuya baþlamadan önce bazý tartýþmalara da deðinmeden geçmenin eksiklik olacaðýný düþünmek-teyim. Depresyonun genetiði denilince ne anlaþýldýðý, hangi depresyonun kastedildiði (bipolar depresyon, distimi, major depresyon, unipolar depresyon) önem taþýmaktadýr. Bunlardan herhangi birisi için ortaya konmuþ depresyonun genetiðine ait bulgular diðer tanýlar için de geçerli olup olmadýðý veya ne kadar geçerli olduðu tartýþmalýdýr. Bu alanda çalýþanlarý en çok sýkýntýya sokan durumlardan biri de hastalýklarýn taný kriterleri üzerindeki tartýþmalardýr. Distimi diye bir taný olmadýðý veya bipolar duygudurum bozukluðu taný kriterleri tartýþmalar. Bugüne kadar bu hastalýðýn kalýtýmýnda ortaya konmaya çalýþýlan modeller bipolar 1 için ortaya konmuþtur, bu veriler bipolar 2 için de geçerli midir? Bipolar 3, 4 gibi ölçütler ileride resmiyet kazanýrsa bunlarý da açýklar mý? Bu gibi konulardaki tartýþmalar daha sürecek gibi görünmektedir.
Bu tartýþmalarý da göz önünde bulundurarak bipolar duygudurum bozukluðunun genetiði ile ilgili baðlantý çalýþmalarýna kýsaca deðinildikten sonra depresyonun etiyolojisine yönelik aday gen çalýþmalarýna deðinile-rek depresyonun genetik etiyolojisi gözden geçirile-cektir.
Aile ve Ýkiz Çalýþmalarý
Ýkiz çalýþmalarý bipolar bozuklukta genetiðin rolünün þizofreniden daha güçlü olduðunu ortaya koymak-tadýr (Bertelsen ve ark. 1977). Monozigot ikizlerde unipolar depresyon konkordansý, 3 veya daha çok nöbet geçirmiþ hastalarda %59 iken 3 ten az nöbet geþirenlerde bu oran %33 olarak bulunmuþtur. Tek yumurta ikizleri ile yapýlan deðiþik çalýþmalarda bir-likte hastalanma oraný %50-92.5 (ort. %69) ile dizigot ikizlerinin (ort. %20) 3.6 katý olarak bulunmuþtur (Aþkýn 1999).
Çalýþmalar, unipolar depresyonda soyaçekimin bipolar hastalýkta olduðu kadar olmasa bile, önemli oranda kalýtýldýðýný düþündürmektedir. Dikkati çeken önemli bir nokta da, bipolar hastalarýn akrabalarýnda en sýk görülen hastalýðýn bipolar bozukluk deðil unipolar depresyon olmasýdýr (Aþkýn 1999). Monozigot ikiz-lerde kiþilik özelliklerinin yarýsýnýn genetik dýþý etken-lerle belirlendiði (Matussek ve Feil 1983) dikkate alýnýrsa, çevrenin kendi baþýna direkt patolojiye yatkýnlaþtýrýcý rolü olabileceði gibi koruyucu rolü de olabilir. Aile ve ikiz çalýþmalarýnýn sonuçlarýný deðer-lendirirken bunu göz önünde bulundurmak gereklidir. Evlat edinme çalýþmalarýna bakýldýðýnda duygulaným bozukluðu olan hastalarýn akrabalarýnda kontrol grubuna göre duygulaným bozukluðunun yaygýn-lýðýnýn fazla olduðu gösterilmiþtir. Ayrýca þiddetli duygulaným bozukluðu olan hastalarýn anne-babalarýnda daha yüksek oranda depresyon bulun-muþtur (Wender ve ark. 1986, Blehar ve ark. 1988). Bipolar bozukluðun etiyolojisinde genetik kompo-nentin aðýrlýkla etkili olduðu gösterilmiþtir. Bazý gen bölgeleri suçlanmakla birlikte spesifik gen bölgesi tanýmlanamamýþtýr. Þimdiye kadar deðiþik gen böl-gelerinde lokuslar tanýmlanmýþ ve Tablo 1’de özetlen-miþtir. Bir Türk ailesinde de bu hastalýða neden olan ve LOD skoru þu ana kadar bulunanlar arasýnda en yüksek olan (LOD skoru 4.34) 20p11.1-q11.2 kromo-zomunda bir lokus saptanmýþtýr (Radhakrishna ve ark. 2001). Ayrýca bipolar bozukluklu hastalar üzerinde yapýlan çalýþmalarda 0 kan grubunun yatkýnlaþtýrýcý olabileceði, ayrýca renk körlüðü ile bipo-lar bozukluk arasýnda bir iliþki olduðu öne sürülmüþtür (McGuffin ve Katz 1989).
Duygulaným bozukluklarýnýn genetik heterojenitesi ve karmaþýk geçiþ göstermesi baðlantý analizlerinin gücünü zayýflatmaktadýr. Etiyolojide suçlanan gen bölgelerinin baþka çalýþmacýlar tarafýndan replike
edilememe sorunu vardýr. Bu nedenle bütün olumlu baðlantý çalýþmalarý sonuçlarý tartýþmalýdýr.
Ýliþki Çalýþmalarý
Bu çalýþmalar þimdiye kadar depresyonun etiyolo-jisinde suçlanan bütün teorileri test etmeye yaraya-bilecek bir çalýþma alaný gibi gözükmektedir. Bu çalýþ-malarýnda yetersiz ve zayýf kaldýðý alanlar bulunmak-la birlikte þimdilik biyokimyasal çalýþmabulunmak-lara kýyasbulunmak-la daha çok ayaðý yere basan çalýþmalar izlenimini ver-mektedir. Etiyolojide suçlanan herhangi bir biyokimyasal parametre, monoamin, taþýyýcý protein veya reseptörü yöneten gen bölgelerinin polimorfik yapýda olup olmamasý, bu polimorfik yapýnýn hasta ve kontrol gruplarýnda farklýlýk gösterip göstermemesine bakýlarak (yeterli sayýda hasta ve kontrol grubu alý-narak ayný etnik ve coðrafi orijinden kontrol grubu alýnmak kaydý ile) bakýlan parametrenin etiyolojideki önemi test edilebilmektedir. Bütün etnik yapýlarda ayný parametrenin çalýþýlmasý ile meta analizler sonu-cu çalýþýlan parametrenin hastalýða yatkýnlaþtýrýcý olup olmadýðýný daha net bir þekilde ortaya koymak mümkün olabilmektedir.
Bu çalýþmalarý genel baþlýklar altýnda toplamak gerekirse:
Depresyon ve iliþkili bozukluklarda serotonerjik sis-temle ilgili bozukluklarýn olduðu öteden beri bilin-mektedir. Bu sistemle ilgili çalýþmalar serotonin taþýyýcý gen ve serotonin reseptörlerinin polimorfizmi üzerinde yoðunlaþmaktadýr. 17. kromozomda lokalize olan serotonin taþýyýcý genin polimorfizmi ile depres-yon arasýnda iliþki bulunmasý ve daha sonra ayný gen
da iliþki bulunmasý bu alandaki çalýþmalarý hýzlandýr-mýþtýr. (Ogilvie ve ark. 1996, Gutierrez ve ark. 1998, Smeraldi ve ark. 1998). Yine depresif hastalarda sero-tonin taþýyýcý gen L aleline ve 5-HT2Areseptörünün C aleline sahip olanlarda intihar oraný daha yüksek bulunmuþtur (Arias ve ark. 2001a, Du ve ark. 2000, Russ ve ark. 2000). Ayrýca ayný reseptör polimor-fizminin C alelini taþýyan depresif hastalarýn klini-ðinin daha çok mevsimsellik gösterdiði saptanmýþtýr (Arias ve ark. 2001b). Serotonin üretiminin hýz sýnýr-layýcý enzimi olan triptofan hidroksilaz gen polimor-fizmi ile depresif hastalarýn belirtileri arasýnda ve yine ayný genin polimorfizmi ile depresif hastalardaki inti-har davranýþý arasýnda iliþki olduðu gösterilmiþtir (Du ve ark. 2001). Bipolar duygulaným bozukluðu ile sero-tonin reseptör 5A ve 6A reseptör polimorfizmleri arasýnda iliþki olduðu öne sürülmektedir, fakat Arias ve arkadaþlarý (2001c) iliþki bulamamýþlardýr (Arias ve ark. 2001c, Birkett ve ark. 2000, Vogt ve ark. 2000). Bu çalýþmalarýn deðiþik topluluklarda replikasyonuna gereksinim vardýr.
Dopaminerjik sistem: Dopamin reseptörlerinin polimorfizmi ile duygulaným bozukluklarýnýn arasýn-daki iliþkiyi araþtýran çalýþmalar artarak devam etmektedir. D4 reseptör geni ile major depresyon arasýnda iliþki olduðu belirtilmiþtir (Manki ve ark. 1996). Daha sonralarý unipolar depresif hastalarda D2 ve D3reseptör geninin, depresyonun belirtileri ile iliþ-kili olduðu öne sürülmüþtür (Perautka ve ark. 1998, Dikeos ve ark. 1999). D5 reseptör geni ile bipolar duygulaným bozukluðu arasýnda iliþki bulunurken major depresyonla arasýnda anlamlý bir iliþki
saptan-Tablo 1. Bipolar bozuklukta yapýlan baðlantý çalýþmalarýn derlenmesi
1q31-32 Detera - Wadleigh ve ark. 1999
4p16 Ewald ve ark. 1998
4q35 Adams ve ark. 1998
5p15.3 Kelsoe ve ark. 1996
6p24 Ginns ve ark. 1996
7q31 Detera -Wadleigh ve ark. 1999
13q22 Craddock ve Jones 1999 16p13 Ewald ve ark. 1995 18p11.2 Berrettini ve ark. 1994 20p11.1-q11.2 Radhakrishna ve ark. 2001 21q22.3 Straub ve ark. 1994 22q11-q13 Edenberg ve ark. 1997
hastalarda dopamin beta hidroksilaz geni ile psikotik semptom düzeyleri arasýnda iliþki olduðu öne sürülmüþtür (Wood ve ark. 2002). Ayrýca sýk döngülü bipolar ve unipolar hastalarda COMT genin düþük aktiviteli alelinin yatkýnlaþtýrýcý olduðu ve hastalýðýn kliniðini etkilediði gösterilmiþtir (Kirov ve ark. 1998, Ohara ve ark. 1998, Papolos ve ark. 1998).
Noradrenerjik sistem depresyonun etiyolojisinde suçlanmaktadýr. Bu sistemin etiyolojideki rolü çok çalýþýlmamýþtýr. Noradrenalin transporter gen polimor-fizmi çalýþýlmýþ fakat etkili bulunmamýþtýr (Zill ve ark. 2002, Owen ve ark. 1999).
Anticipation: Bir genetik geçiþli hastalýðýn bir sonraki nesilde daha erken ve daha þiddetli görülmesine den-mektedir. Anticipation (beklenti) ve trinükleotid sýralý tekrar bipolar ve unipolar duygulaným bozukluðunda beklentinin olduðu bunun nükleotid sýralý tekrarlarla aktarýldýðý öne sürülmektedir (McInnis ve ark. 1993, Nylander ve ark. 1994, Engström ve ark. 1995). Cystein-adenine-guanine (CAG) trinükleotid sýralý tekrarý yolu ile bipolar duygulaným bozukluðunun kalýtýldýðý deðiþik toplumlarda gösterilmiþtir (Lindblad ve ark. 1995, O'Donovan ve ark. 1994, Oruc ve ark. 1997, Mendlewicz ve ark. 1997).
Anjiotensin dönüþtürücü enzim geni ile duygulaným bozukluklarý arasýnda iliþki halen araþtýrýlmaktadýr. Ýliþkili bulan ve bulmayan çalýþmalar mevcuttur (Baghai ve ark. 2002, Segman ve ark. 2002, Pauls ve ark. 2000).
Monoamin oksidaz geni polimorfizmi, GABA gen poli-morfizmi G-protein geni ile duygulaným bozukluklarý arasýnda iliþki olabileceðini belirten çalýþmalar lite-ratürde belirtilmekle birlikte bu çalýþmamalarýn farklý araþtýrmacýlarca teyid edilmesine gereksinim vardýr. Özetle aday gen çalýþmalarý, duygulaným bozukluk-larýnýn genetik temellerinin anlaþýlmasýnda ve tedaviye yönelik önkestirim yapýlabilmesinde gen çevre etkileþimlerinin daha iyi anlaþýlmasýnda yüz güldürücü sonuçlar verebilir.
Sonuç olarak depresyonun genetik yönü oldukça kar-maþýktýr, genetik heterojenite ve multifaktoriyel kalýtým göstermektedir. Genetik yaklaþýmlara ek olarak, psikiyatrik araþtýrmalar duygulaným bozuk-luklarýnýn ortaya çýkýþýnda psikososyal faktörlerin et-kisi üzerinde yoðunlaþmakta ve gen-çevre etkileþimli modeller üzerinde de durulmaktadýr (Souery ve ark. 2000). Oligojenik ve/veya polijenik modellerde etkili olduðu düþünülen genlerin sayýsý ve etki dereceleri ve çevrenin etkisinin derecesi tam olarak bilinememekte-dir. Bu iki deðiþkenin birbirlerini nasýl ne yönde ve ne ölçüde etkiledikleri aralarýndaki etkileþimin niteliði bilinememektedir. Depresyonun etiyolojisinde kiþilik özelliklerinin ve yaþam olaylarýnýn etkisini vurgu-layan teoriler bulunmaktadýr. Yenilim arama, zarar-dan kaçýnma, ödül baðýmlýlýðý gibi kiþilik özellik-lerinin kalýtýldýðý gözönünde bulundurulursa (Souery ve ark. 2000) depresyonun genetik yönüne bu açýdan yaklaþýlmamasýnýn eksiklik olduðu görüþündeyim.
Adams LJ, Mitchell PB, Fielder SL ve ark. (1998) A susceptibil-ity locus for bipolar bipolar affective disorder on chromosome 4q35. Am J Hum Genet, 62:1084-1091.
Arias B, Gasto C, Catalan R ve ark. (2001a) The 5-HT2A recep-tor gene 102T/C polymorphism is associated with suicidal behavior in depressed patients. Am J Med Genet, 8:801-804. Arias B, Gutierrez B, Pintor L ve ark. (2001b) Variability in the 5-HT(2A) receptor gene is associated with seasonal pattern in major depression. Mol Psychiatry, 6:239-242.
Arias B, Collier DA, Gasrto C ve ark. (2001c) Genetic variation in the 5-HT5Areceptor gene in patients with bipolar disorder and major depression. Neurosci Lett, 303:111-114.
Aþkýn R (1999) Depresyonun genetiði, Depresyon El Kitabý. Ýkinci Baský. Konya, s.71.
Baghai TC, Schule C, Zwanzger P ve ark. (2002) Hypothalamic-pituitary- adrenocortical axis dysregulation in patients with major depression is influenced by the insertion/deletion
poly-morphism in the angiotensin I-converting enyme gene. Neurosci Lett, 324:299-303.
Berrettini WH, Ferraro TN, Goldin LR ve ark. (1994) Chromosome 18 DNA markers and manic-depressive illness: evidence for a susceptibility gene. Proc Natl Acad Sci USA, 91:5918-5921.
Bertelsen A, Harvald B, Hauge M (1977) A danish twin study of manic-depressive disorder. Br J Psychiatry, 130;330-351. Birkett JT, Arranz MJ, Munro J ve ark. (2000) Association analysis of the 5-HT5A gene in depression, psychosis and antipsychotic response. Neuroreport, 11:2017-2020.
Blehar MC, Weismann MM, Gershon ES ve ark. (1988) Family and genetic studies of affective disorders. Arch Gen Psychiatry, 45:289-292.
Craddock N, Jones I (1999) Genetics of bipolar disorders. J Med Genet, 36:585-594.
Detera-Wadleigh SD, Badner JA ve ark. (1999) A high-density
genome scan detects evidence for a bipolar-disorder suscepti-bility locus on 13q32 and other potential loci on 1q32 and 18p11.2. Proc Natl Acad Sci USA, 96:5604-5609.
Dikeos DG, Papadimitriou GN, Avramopoulos D ve ark. (1999) Association between the dopamine D3 receptor gene locus (DRD3)and unipolar affective disorder. Psychiat Genet, 9:189-195.
Du L, Bakish D, Lapierra YD ve ark. (2000) Association of poly-morphism of serotinin 2A receptor gene with suicidal ideation in major depressive disorder. Am J Med Genet, 96:56-60. Du L, Bakish D, Hrdina PD (2001) Tryptophan hydroxilase gene 218A/C polymorphism is a associated with somatic anx-iety in major depressive disorder. J Affect Disord, 65:37-44. Edenberg HJ, Foroud T, Conneally PM ve ark. (1997) Initial genomic scan of the NIMH genetics initiative bipolar pedi-grees: chromosomes 3, 5, 15, 16, 17, and 22. Am J Med Genet, 74:238-246.
Engstrom C, Thomlund AS, Johansson EL ve ark. (1995) Anticipation in unipolar affective disorder. J Affect Disord, 35:31-40.
Ewald H, Degn B, Mors O ve ark. (1998) Significant linkage between bipolar affective disorder and chromosome 12q24. Psychiatr Genet, 8:131-140.
Ewald H, Mors O, Flint T ve ark. (1995) A possible locus for manic depressive illness on chromosome 16p13. Psychiatr Genet, 5:71-81.
Ginns EI, Ott J, Egeland JA ve ark. (1996) A genome-wide search for chromosomal loci linked to bipolar affective disor-der in the Old Ordisor-der Amish. Nat Genet, 12:431-435.
Kelsoe JR, Sadovnick AD, Kristbjarnarson H ve ark. (1996) Possible locus for bipolar disorder near the dopamine trans-porter on chromosome 5. Am J Med Genet, 67:533-540. Kelsoe JR (1999) Mood Disorders: Genetics. Comprehensive Texbook of Psychiatry. Kaplan and Sadock, 7. Baský, New York, Lippincott, Williams&Wilkins, s.1313.
Kirov G, Murphy KC, Arranz MJ ve ark. (1998) Low activity allele of catechol-O-methyltransferase gene associated with rapid cycling bipolar disorder. Mol Psychiatry, 3:342-345. Lindblad K, Nylander PO, De Bruyn A ve ark. (1995) Expansion of trinucleotide CAG repeats detected in bipolar affective dis-order by the RED-(rapid expansion detection) methot. Neurobiol Dis, 2:55-62.
Manki H, Kanba S, Muramatsu T ve ark. (1996) Dopamine D2, D3, and D4receptor and transporter gene polymorphism and mood disorders. J Affect Disord, 40:7-13.
Matussek P, Feil WB (1983) Personality attributes of depres-sion patients. Arch Gen Psychiatry, 40:783-790.
Mendlewicz J, Lipp O, Souery D ve ark. (1997) Possible mater-nal genomic inprinting on expended trinucleotide CAG repeats in bipolar affective disorder. Biol Psychiatry, 42:1115-1122. McGuffin P, Katz R (1989) The genetics of depression: Currents approaches. Br J Psychiatry, 15:(Supl 6):18-26.
McInnis MG, McMahon FJ, Chase GA ve ark. (1993) Anticipation in bipolar affective disorder. Am J Hum Genet,
Muir WJ, Thomson ML, Mckeon P ve ark. (2001) Markers close to the dopamine D5receptor gene (DRD5) show significant association with schizophrenia but not bipolar disorder. Am J Med Genet, 105:152-158.
Nylander PO, Engstrom C, Chotai J ve ark. (1994) Anticipation in swedish families with bipolar affective disorder. J Med Genet, 9:686-689.
O'Donovan MC, Guy C, Craddock N ve ark. (1995) Expanded CAG repeats in schizophrenia and bipolar affective disorder. Nat Genet, 10:380-381.
Ogilvie AD, Battersby S, Bubb VJ ve ark. (1996) Polymorphism in serotonin transporter gene associated with susceptibility to major depression. Lancet, 347:731-733.
Oruc L, Lindblad K, Verheyen G ve ark. (1997) CAG expansion in bipolar and unipolar disorders. Am J Hum Genet, 60:730-732.
Ohara K, Nagai M, Suzuki Y ve ark. (1998) Low activity allele of catechol-o-methyltransferase gene and Japanese unipolar depression. Neuroreport, 11;9:1305-1308.
Owen D, Du L, Bakish D ve ark. (1999) Norepinefrin trans-porter gene polymorphism is not associated with susceptibili-ty to major depression. Psychiatry Res, 87:1-5.
Papolos DF, Veit S, Faedda GL ve ark. (1998) Ultra-ultra rapid cycling bipolar disorder is associated with the low activity cat-echolamine-O-methyltransferase allele. Mol Psychiatry, 3:346-349.
Peroutka SJ, Price SC, Wilhoit TL ve ark. (1998) Comorbid migraine with aura, anxiety, and depression is associated with dopamine D2receptor (DRD2) NcoI alleles. Mol Med, 4:14-21. Pauls J, Bandelow B, Ruther E ve ark. (2000) Polymorphism of the gene of angiotensin converting enzyme: Lack of associa-tion with mood disorder. J Neural Transm, 107:1361-1366. Radhakrishna U, Senol S, Herken H ve ark. (2001) An appar-ently dominant bipolar affective disorder (BPAD) locus on chromosome 20p11.2-q11.2 in a large Turkish pedigree. Eur J Hum Genet, 9:39-44.
Russ MJ, Lachman HM, Kashdan T ve ark. (2000) Analysis of catechol-O- methytransferase and 5- Hydroksytriptamine transporter polymorphisms in patients at risk for suicide. Psychiatry Res, 93:73-78.
Segman RH, Shapira Y, Modai I ve ark. (2002) Angiotensin converting enzyme gene insertion/deletion polymorphism: case/control studies in schizophrenia, major affective disorder, and tardive dyskinesia and a family-based association study in schizophrenia. Am J Med Genet, 114:310-314.
Souery D, Blair S, Mendlewicz J (2000) Genetic and social aeti-ology of mood disorders, New Oxford Texbook of Psychiatry. MG Gelder, JR Lopez-Ibor, NC Andreasen (Ed), New York, Oxford University Press Inc., s.701-711.
Smeraldi E, Zanardi R, Benedetti F ve ark. (1998) Polymorphism within the promoter of the serotonin trans-porter gene and antidepressant efficacy of fluvoxamine. Mol Psychiatry, 3:508-11.
bility locus for bipolar affective disorder on chromosome 21q22.3. Nat Genet, 8:291-296.
Wender PH, Kety SS, Rosenthal D ve ark. (1986) Psychiatric disorders in the biological and adoptive families of adopted individiuals with affective disorders. Arch Gen Psychiatry, 43:923-929.
Wood JG, Joyce PR, Miller AL ve ark. (2002) A polymorphism in the dopamine beta-hydroxylase gene is associated with 'paranoid ideation'in patients with major depression. Biol Psychiatry, 51:347-348.
Vogt IR, Shimron-Abarbanell D, Neidt H ve ark. (2000) Investigation of the human serotonin 6 [5-HT6] receptor gene in bipolar affective disorder and schizophrenia. Am J Med Genet, 96:217-221.
Zill P, Engel R, Baghai TC (2002) Identification of a naturally occuring polymorphism in the promoter region of the nore-pinefrine transporter and analysis in major depression. Neuropsychopharmacology, 26:489-493.
