321 Türk Nöroloji Dergisi 2006 Cilt:12 Say›:5
Editoryal / Editorial
Türk Nöroloji Dergisi 2006; Cilt:12 Say›:5 Sayfa:321-324
Aksel Siva
‹stanbul Üniversitesi Cerrahpafla T›p Fakültesi Nöroloji Anabilim Dal›, ‹STANBUL
Klinisyen Bak›fl Aç›s› ile Nörolojide Kök Hücre Tedavileri / Stem Cell
Treatments in Neurology from the Clinician’s Viewpoint
Yaz›flma Adresi/Address for Correspondence:
Prof. Dr. Aksel Siva
‹stanbul Üniversitesi Cerrahpafla T›p Fakültesi Nöroloji Anabilim Dal›, ‹STANBUL Tel: 0212 414 35 94
asiva@tnn.net
Son y›llarda kök hücre tedavisi ile iliflkili deneysel çal›flmalar›n t›bb›n de¤iflik alanlar›nda denenmesi ve bir yandan olumlu sonuçlar›n bildirilmesi, di¤er yandan kardiyak ve ortopedik baz› hastal›klarda uygulamaya geçilmesi nörolojik hastalar aç›s›ndan da yeni bir tedavi umudu uyand›rm›flt›r. Özellikle insanlar›n ad›m ad›m kötüleflmelerini bilinçli olarak yaflad›klar› ALS gibi nörolojik hastal›klarda ya da vasküler, inflamatuar veya travmatik olaylar sonucu geri dönüflümü olmayan ciddi nörolojik fonksiyon kay›plar› geliflenlerde “kök hücre tedavisi” bir sihirbaz›n sihirli de¤ne¤inin de¤mesi sonucunda geliflecek mucize bir düzelme beklentisini getirmifltir. Ancak günümüzde insanda herhangi bir nörolojik hastal›kta kök hücre tedavisi ile kayda de¤er kal›c› bir düzelme saptand›¤›n› gösteren ve uluslararas›
hakemli bir dergide yay›nlanm›fl kontrollü bilimsel bir
makale yoktur.
Nörolojik hastal›klarda kök hücre tedavisi ile ilgili ç a l › fl m a l a r ,1 d›flar›dan kök hücre transplantasyonu ve2 endojen kök hücrelerin mobilizasyonu ve nörogenez yoluyla ço¤alt›lmas› ve olgunlaflmas› yönlerinde gelifltirilmektedir. ‹lk uygulamaya örnek olarak kronik inmeli hastalarda infarkt alan›na stereotaktik olarak (doku kültüründe gelifltirilen) özel kök hücrelerin implantasyonu ile ilgili baz› erken çal›flmalar›,1 ya da inmenin erken döneminde intra-arteryel otolog “kök hücre” enjeksiyonlar›n›n uyguland›¤› daha yeni çal›flmalar› gösterebiliriz.2‹kinci tür uygulamalara örnek olarak akut inme tedavisinde “granulocyte colony- stimulating factor (G-CSF)” ile yap›lan çal›flmalardan söz edebiliriz.3 Kemik ili¤inden kök (stem) ve öncül
(progenitor) hücrelerin periferik kan ak›m›na mobilizasyonunu sa¤layan G-CSF’nin beyinde nöro- protektif bir etki gösterdi¤i bilinmektedir.4 - 5 A n c a k akut inmede insanda G-CSF ile bildirilen olumlu etkinin, kök hücrelerin infarkt alan›na yönlenmeleri ve burada angiogenezleri sonucu mu ortaya ç›kt›¤›, yoksa G-CSF’nin anti-inflamatuar ve anti-apoptotik etkilerine mi ba¤l› oldu¤u ya da ortak bir etkiyle mi sa¤land›¤› henüz aç›kl›¤a kavuflmam›flt›r.3 , 6 B u yöndeki çal›flmalar günümüzde özellikle kök hücre mobilizasyonuna yönelik uygulamalar›n inme tedavisinde insanda uygulanabilir oldu¤una, umut tafl›d›¤›na ancak etki mekanizmas›n›n çok yönlü ve karmafl›k oldu¤una iflaret etmektedir.
Parkinson hastalar›nda 1990’l› y›llarda uygulanan fetal mezensefalik hücre transplantasyonunun olumlu sonuçlar verebilece¤ini bildiren ilk çal›flmalar›n zaman içinde de¤erlendirilmesi ve ard›ndan yinelenen kontrollü çal›flmalar sonucu bu uygulama ile hücrele- rin bir k›sm›n›n canl›l›klar›n› korumalar›na karfl›n anlaml› ve kal›c› bir etkinin olmad›¤›n›n saptand›¤›n›
ve sonuç olarak bu yaklafl›m›n önerilemiyece¤inin bildirildi¤ini de an›msamak uygun olacakt›r.7 Ö t e yandan ALS hastalar›nda medulla spinalise yap›lan kök hücre nakillerinin “teknik aç›dan” olabilirli¤i d›fl›nda olumlu klinik sonuçlar bildirilmemifltir.8 K ö k hücre tedavisinden söz edildi¤inde yayg›n olarak anlafl›lan, “hasta” dokuya de¤iflik yöntemler- le verilen kök hücrelerin bu dokuda farkl›laflarak hedef hücre haline dönüflmeleri, ölmüfl veya hasar görmüfl hücrelerin yerini alarak onlar›n görevlerini üstlendikleri fleklindedir. Ancak bu de¤iflimin oluflabilmesinin ilk koflulu kök hücrelerin implante edildikleri dokuda yaflamalar› ve farkl›laflabilecekleri do¤ru ortam koflullar›n› bulmalar› ile bafllamaktad›r.
Halbuki nörolojik modellerde sorun genelde daha bu aflamada bafllamakta, nakledilen kök hücreler ya yeni ortamda yaflayamamakta ya da gerekli geliflimi gösterememekte ve “yeni sa¤l›kl› hücreler” olarak ifllevlerini yerine getirememektedirler. Bununla birlikte nörolojide kök hücre tedavisi farkl› yönlerde umut verici geliflmeler göstermeye devam etmektedir.
Nitekim ALS ile ilgili deneysel çal›flmalarda kök hücrelerin “dejenere olmakta olan motor nöron hücrelerinin yerini almad›¤›, ancak onlar›
dejenerasyona u¤ratan etkenleri engelleyerek daha fazla ön-boynuz hücresinin hasarlanmas›n›n önüne geçtikleri gösterilmifltir.9 Ayr›ca “glioblastoma” ile ilgili hayvan modellerinde kök hücrelerin (nöral progenitor hücreler) beyindeki tümör dokusundan uzak alanlara implante edilseler bile tümöral dokuya do¤ru yönelerek salg›lad›klar› baz› maddelerle tümöral hücrelerin apopitotik ölümüne yol açt›klar›
b e l i r l e n m i fl t i r .1 0 Bu ve benzer gözlem ve çal›flmalar nörolojide “kök hücre” tedavilerinin farkl› anlay›fllarla da de¤erlendirilmesi gerçe¤ini ortaya ç›karmaktad›r.
Alzheimer, Parkinson Hastal›¤› ve Huntington Koresi gibi nöro-dejeneratif hastal›klar ile ilgili deneysel çal›flmalar sürdürülmekte ve olumlu geliflmeler s a ¤ l a n m a k t a d › r .1 1
Derginin bu say›s›nda Dr. Alt›ntafl ve Dr. Benbir, Multipl Skleroz (MS) hastal›¤›nda kök hücre uygulamalar›n› içeren tedavi yöntemlerini gözden g e ç i r m e k t e d i r l e r .1 2 Günümüzde dokuya nakil fleklindeki “kök hücre” uygulamalar›n›n MS hastal›¤›nda daha çok oligodendrosit progenitor (OPG) hücreler üzerinde yo¤unlaflt›klar› dikkati çekmektedir. Bu yaklafl›mda amaç nakledilen hücrelerin olgunlaflarak yeni miyelin oluflturacak özellik kazanmalar› ve hasarlanm›fl miyelinin yerini alarak sa¤l›kl› miyelinin ifllevlerini üstlenmesi ve böylece akson y›k›m›n›n da önüne geçmeleridir.
Bununla birlikte Alt›ntafl ve Benbir’in iflaret ettikleri gibi bu öncül hücrelerin deneysel modelde olgunlaflm›fl oligodendrositlere dönüflümden ziyade do¤rudan remiyelinizasyonu sa¤layabilecekleri de gösterilmifltir. Halbuki MS’in art›k sadece bir miyelin hastal›¤› olmad›¤›n› göz önüne ald›¤›m›zda ve aksonal y›k›m›n erken, hatta bazen miyelindeki hasar›n oluflumundan bile önce oldu¤unu gösteren verilerin
›fl›¤›nda OPG hücrelerin implantasyonundan beklentilerin ne olaca¤›n› bir daha gözden geçirmemiz gerekmektedir. Gerçekten de elefltirisel bir yaklafl›mla “aksonun” olmad›¤› yerde miyelin
322 Türk Nöroloji Dergisi 2006 Cilt:12 Say›:5
yapan yeni hücrelerin olmas›n›n ne kadar ifle yarayaca¤›n› sorgulamak durumunday›z. Baflka bir bak›fl aç›s› ile yaklaflacak olursak, MS’in her fleklinde aksonal y›k›m›n her zaman ve her yerde, erken ve yayg›n olmayaca¤›n› kabul ederek OPG hücrelerin bir yere kadar ifle yarayabilece¤i ve “kurtar›labilecek”
aksonlar›n kazan›mlar›n›n dahi önem tafl›d›¤› öne sürülebilir. Burada “miyelin yapma” fikrinden biraz uzaklaflarak beklentilerin asl›nda bundan farkl›
olabilece¤ini tart›flmak daha gerçekçi olacakt›r.
Nitekim OPG veya farkl›laflmam›fl kök hücrelerin, hücre nakli ile dokuyu koruyacak faktörleri yapabilmeleri söz konusudur. Böylece “miyelin yapma” gibi mekanik bir beklentiden ziyade, süregiden hastal›k aktivitesi nedeniyle zarar görmekte olan MSS dokusuna yönelik “nöroprotektif” bir etkinin gösterilmesi, MS ve benzeri hastal›klarda “kök hücre” tedavisinin uygulanmas› aç›s›ndan anlam tafl›yacakt›r. Ancak burada an›msanacak bir baflka özellik, gerek MS’in hayvan modelinde, gerekse insan dokusunda yap›lan çal›flmalarda, demiyelinizasyona u¤rayan dokuda OPG hücrelerin k›smen de olsa varl›klar›n› korumalar› ve hayvan modelinde zaman içinde say›sal olarak artabilecek- lerinin gösterilmesidir. E¤er insanda da durum böyle ise “OPG” hücrelerinin d›flar›dan nakli gerçekten ne kadar gereklidir? Önemli olan -ister d›flar›dan verilsin, ister kendine ait olsun- geliflip ifllev görebilmeleri için önce ortam› buna uygun hale getirmek olmal›d›r. Bu durumda büyük olas›l›kla ifle yarayacak hücreler sadece OPG’ler olmayacakt›r.
Görüldü¤ü gibi bugün elimizdeki veriler s›n›rl› olup sadece hipotetik beklentilerde bulunmam›z›
aflabilecek durumda de¤ildir. Yale grubunun s›n›rl›
say›da MS’lide denedi¤i Schwann hücre naklinin baflar›s›z oldu¤u da unutulmamal›d›r.
‹lginç bir flekilde halen ço¤u çal›flmada bir tek hücre, bir tek etken, bir tek düflünce ile yola ç›k›lmaktad›r.
Bafllang›çlar›n “bir” ile s›n›rl› oldu¤u anlay›fl›n› art›k bir kenara b›rak›p sorunlara “ço¤ul” düflünce ve yaklafl›mlarla çözüm arama zaman›n›n çoktan geldi¤ini düflünmek durumunday›z. Bilmecenin
parçalar›n› tek tek yaparak bir bütünü oluflturamayaca¤›m›z›, bilmecenin önce bütün olup parçalara bölünerek önümüze getirildi¤ini unutma- mal›y›z.
Alt›ntafl ve Benbir derlemelerinde MS’te hematopoetik kök hücre transplantasyonuna da art›lar› ve eksileri gözden geçirerek ayr›nt›l› olarak de¤inmektedirler.
Multipl Skleroz’da uygulan›m› tart›flmal› olan bu yöntemin gerçek bir kök hücre tedavisi olarak alg›lanmas› da ayr› bir tart›flma konusudur. Bu yöntemi, yo¤un immunsüpresyon tedavisinin uygulanmas›na olanak verecek bir yaklafl›m olarak kabul etmek daha gerçekçi olacakt›r. Kemik ili¤i repertuar›n›n de¤iflime u¤rasa dahi hastal›k davran›fl›n›
de¤ifltiremeyece¤i, %10’lara varan tedavi ile iliflkili mortalitenin bildirilmesi, inflamatuar hücrelerin tamamiyle yok edilemedi¤i, nörodeje- nerasyonun ise önüne geçilmedi¤i gerek otopsi, gerekse MR verileri ile gösterilen bu yöntemin hastalarda radikal bir düzelme sa¤lamad›¤› da bilinmektedir.1 3 - 1 5Üstelik hematopoetik kök hücre transplantasyonu çal›flmalar›n›n yazarlar›n›n da belirtti¤i gibi, günümüzde MS tedavisi için onay alm›fl mitoxantrone gibi bir immunsupresif tedavi grubu karfl›laflt›rma grubunun olmamas› da bu yöntemin üstünlü¤ü lehine bir yorumda bulunmam›z›
güçlefltirmektedir. Bu veriler ›fl›¤›nda MS tedavileri aras›nda “hematopoetik kök hücre transplantasyonu- na” bir seçenek olarak ne kadar s›cak bak›labile¤i bireysel yaklafl›ma aç›kt›r.
Allogenik kök hücre tedavilerinin sonuçta “yabanc›”
bir implant olduklar› ve dolay›s›yla beraberlerinde doku reddini önlemeye yönelik immunsüpresif bir tedaviyi de gerektirdi¤i unutulmamal›d›r. Bu nedenle allogenik kök hücre naklinin uyguland›¤› ve özellikle immun kökenli olduklar› kabul edilen nörolojik hastal›klarda tedavi etkinli¤i de¤erlendirilirken bu
“yandafl” tedavinin yeri de gözard› edilmemelidir.
Kök hücre tedavilerinde çok önemli bir di¤er nokta, nakledilen hücrelerin tümöral geliflim gösterebilecek yönde ço¤al›p de¤iflime u¤rama olas›l›¤›d›r. Bu
323 Türk Nöroloji Dergisi 2006 Cilt:12 Say›:5
nedenle kök hücrelerinin bu flekildeki bir de¤iflimine yönelik kontrol mekanizmalar›n› gelifltirmeden i n s a n çal›flmalar›n› planlamak beraberinde böyle bir tehlike t a fl › m a k t a d › r .
Günümüzde nörolojik hastal›klarda kök hücre tedavisinin olumlu etkileri ile ilgili çal›flmalar sadece deneysel / hayvan deneyleri ile s›n›rl› olmas›na ra¤men hastalar›n bu umutlar›ndan yararlanarak gerek yurt d›fl›nda, gerekse ülkemizde bu tedavi yaklafl›m›n›
akademik ortamlar d›fl›nda ve maddi kazanç sa¤lamak üzere uygulayanlar ne yaz›k ki giderek ço¤almaktad›r. Halbuki bilimsel çevrelerde sa¤lanan tüm geliflmelere ra¤men klinik çal›flmalara geçilmesi için halen erken oldu¤u düflünülmektedir.1 1 Ö t e yandan kök hücre tedavilerinin sadece bilimsel de¤il, beraberinde sosyal ve dini aç›dan da tart›flmalar›
getirdi¤i unutulmamal›d›r. Ancak burada olay›n bu boyutuna de¤inmeden konunun “bilimsel etik”
aç›s›ndan önemini bir kez daha vurgulayarak yaz›m›z›
sonland›ral›m. Nörolojik hastal›klarda uygula- n›mlar›n›n bilimsel olarak kan›tlanm›fl bir yarar›n›n henüz gösterilemedi¤i “kök hücre tedavileri” ile ilgili çal›flmalar›n, sadece yeterli teknik donan›ma sahip akademik kurumlarda ve bu konuda deneyimli kiflilerce gerçeklefltirilmesinin önemi aç›kt›r. Öte yandan bu tür çal›flmalara kök hücre araflt›rmalar›n›
hem bilimsel, hem de etik yönüyle denetlemeye ve onaylamaya yetkili yerel ve merkezi (Sa¤l›k Bakanl›¤›) kurulufllardan onay almadan bafllanmamal›d›r.
KAYNAKLAR
1. Kondziolka D, Wechsler L, Goldstein S, et al. Transplantation of cultured human neuronal cells for patients with stroke. Neurology 2000;55:565-9
2. Laino C. News from The International Stroke Conference, Neurology Today,.2006:6 (7);14
3. Shyu W-C, Lin S-Z, Lee C-C, Liu DD, Li H. Granulocyte colony stimulating factor for acute ischemic stroke: a randomized controlled trial. CMAJ. 2006;174:927–933
4. Solaroglu I, Cahill J, Jadhav V, Zhang JH. A novel neuroprotectant G-CSF.Stroke. 2006;37:1123–1128
5. Borlongan CV, Hess DC. New hope for stroke patients: mobilization of endogenous stem cells. CMAJ 2006,174(7):954-5
6. Solaroglu I, Cahill J, Jadhav V, Zhang JH. Letter to the editor. Stroke.
2006;37:1655
7. Olanow, C.W. et al. Ann. Neurol.2003;54,403–414
8. Mazzini L, Fagioli F, Boccaletti R, et al. Stem cell therapy in
amyotrophic lateral sclerosis: a methodological approach in humans. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord.
2003;4(3):133-4
9. Svendsen CN, Langston JW. Stem cells for Parkinson disease and ALS: replacement or protection? NATURE MEDICINE 2004;10:224- 5
10. Shah K, Bureau E, Kim DE, Yang K, Tang Y, Weissleder R, Breakefield KO. Glioma Therapy and Real-Time Imaging of Neural Precursor Cell Migration and Tumor Regression. Ann Neurol 2005;57:34–41
11. Lindvall, O., Kokaia, Z. Stem cells for the treatment of neurological disorders. NATURE 2006,441:1094-6
12. Alt›ntafl A,Benbir G. Multipl Skleroz’da Kök Hücre Tedavisi:
Deneyimler, Sorular ve Sorunlar. Türk Nöroloji Dergisi, 2006 13. Inglese M, Mancardi GL, Pagani E, et al. Brain tissue loss occurs
after suppression of enhancement in patients with multiple sclerosis treated with autologous haematopoietic stem cell transplantation. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004;75:643–644.
14. Chen JT, Collins DL, Atkins HL, Freedman MS, Galal A, Arnold DL and the Canadian MS BMT Study Group. Brain atrophy after immunoablation and stem cell transplantation in multiple sclerosis.
NEUROLOGY 2006;66:1935–1937
15. Metz I, Lucchinetti CF, Openshaw H, Garcia-Merino A, Lassmann H, Freedman M, Azzarelli B, Kolar, OJ. Atkins HL,. Brück W. Multiple sclerosis pathology after autologous stem cell transplantation:
ongoing demyelination and neurodegeneration despite suppressed inflammation. (platform presentation) ECTRIMS 2006, Madrid
324 Türk Nöroloji Dergisi 2006 Cilt:12 Say›:5
