7Ji1JtJ IJlllar.Lanını (/)fJ.~as.ı

FABAD Farın. Bil. Der.

10, 221. 225, 1985

FABAD J. Pharm. Sci.

10, 221 - 225. 1985

7Ji1JtJ IJlllar.Lanını (/)fJ.~as.ı

Eritromisin

Giriş

Bir dizi halinde yayınlanacak

bu derlemenin ilkinde biyoyarar-

Ianım, biyolo.iik eşdeğerlilik vb. kav·

ramlar tanımlanmış ve asetamino- fenin biyoyararlanım sorunları hak-

kında bilgi verilmişti(!). Bu dizi- nin devamı olan ikinci kısımda erit- romisin preparatlarının biyoyarar-

lanım problemleri tartışılacaktır.

Eritromisin 1952 senesinde McGuire ve ark. tarafından Strep- tomyces erythreus kültürlerinden elde edilmiş makromoleküler ya- pıya sahip bir antibiyotiktir. Üç Po- limorfu vardır. Bunlar Eritromisin A, eritromisin B ve eritromisin C'dir.

Fiziksel Özelllkleri

Eritromisin baz beyaz veya ha·

fif sarı billur veya tozdur. Koku-

M. Murat ŞUMNU(*)

A. Atilla HINCAL(*)

suz ve acı lezzetlidir. Hidrate mad- de 135·140°C'de erir. Sıcaklık artın­

ca katılaşır ve 190-193°C'de tekrar erir pK. değeri 8.7'dir. Dolayısı ile

hazım sisteminde iyonize olmaz.

Eritromisin bazın UV absorp- siyonu çok zayıftır, ·tek ve yaygın

bir pik verir. pH 6.3'dc 280 nm ab·

sorpsiyon maksiması elde edilir (E

=

Eritromisin suda 2 mg/ml kon- santrasyonda çözünür. Aseton al- kol, kloroform, asetonitril ve etil asetatda serbestçe; eter, etilen dik- lorür, amil asetatta ise kısmen çö- zünür. Eritromisinin sudaki çözü-

nürlüğü asit grubuna bağlı alkil grubu uzadıkca azalır (2). Bu ne- denle eritromisinin stearat, eritro- misin estolat vb. türevleri pratik olarak suda çözünmezler.

(*) H.

O.

Farmakolojik Özellikleri : Eritrumisin geniş spektrumlu bir antibiotiktir. Antibakteriyel ak- tivitesi gram ( +) bakterilere karşı

çok yüksek, gram (-)'!ere karşİ daha düşüktür. Bilhassa penisiline hassasiyeti olan hastalarda tercih edilir. Tedavide eritromisin baz,

tuzları, esterleri veya tuz-ester ka-

rışımları (örneğin; stearat, etil sük- sinat, gluseptat, laktobionat, etil karbonat, estolat vb.) kullanılır.

Eritromisin hazım kanalımn üst

kısımlarından absorbe olur. Ancak mideden absorbsiyonu yoktur. Plaz- ma yarılanma ömrü 1.2-1.6 saattir (3-5). Renal yetmezliklerde bu süre 6 saate kadar çıkabilir. 200-300 mg'·

lık tek doz genellikle 0.6-0.8 1-~g/ml' lık plazma konsantrasyonu oluştu­

rur. Bu konsantrasyon üzerine bes- lenme de etki eder (6, 7). Aç karnı­

na, fazla miktarda su ile verildiğin­

de düzenli ve yüksek kan düzeyi el- de edileceği gösterilmiştir.

Miktar Tayini Yöntemleri Eritromisinin miktar tayininde kolorimetrik (8-11) polarografik(12).

spektrofotometrik (13), dansitomet- rik (14), gaz-sıvı kromatografisi (15 -16) ınikrobiyolojik (17) vb. yöntem- lerden yararlanabilir. Invivo araş­

tırmalarda standart, mikrobiyolojik disk-difüzyon veya silindir plak ve- ya gaz-sıvı kromatografisi yöntem- lerinin kullanılması sağlık veril- mektedir. İn vitro tayinlerde ise kolorimetrik yöntemler tercih edi- lir. Ancak yöntemin parçalanmaya

karşı selektif olmasına dikkat edil- melidir.

222

Biyoyararlammı •

Eritromisin en fazla pH 6-8

arasında dayanıklıdlr, pH 4'ün al-

tında kısa sürede parçalanır. (17,

19). pH 2'nin altında parçalanma

yarılanma ömrünün 2 dakikadan az olduğu gösterilmiştir (19).

Eri tromisin parçalanmasına bağlı biyoyararlanım sorununu or- tadan kaldırabilmek için suda çö- zünmeyen tuzlarının (stearat, ter- siyeraliiatikamin vb.) kullanılması önerilmiş ise de soruna çözüm ge-

tirilmemiştir (7,19). Çok sayıda araştırma da eritromisin tuzlarının

mide sıvısında hidroklorür şekline dönüşerek çözündüğünü ve çözün-

müş maddenin çok kısa sürede par-

çalandığını göstermişlerdir (7). Ör-

neğin, bir çalışmada eritromisin V(!

tl;lzlarının pH 1.28'deki stabilitesi

incelenmiş ve 5 dakika sonunda eritromisin stearatin % 98 oramnda

parçalandığı, eritro~isin ve tuzla-

rının biyoetkinliğinin 0.1 N hidrok- lorik asitteki çözünme hızları ile ters orantılı olduğu, çözünme hı­

zını artıran tüm faktörlerin biyo-

yararlanım üzerinde ters etki yap-

tığı gösterilmiştir (19).

Eritromisin ve tuzlarının mi- de sıvısında parçalanma problemi- ni ortadan kaldlrmak için enterik

kaplanmış preparatların çözünme- leri pH ve hazım sistemi koşulları­

na bağlıdır. Örneğin, eritromisin absorbsiyonunun su hacmıne, ilacın

aç veya tok karnına alınmasına, ye- nilen yiyeceklere vb. faktörlere bağ­

lı olarak değiştiği gösterilmiştir

(6, 7). Bunun yanında preparatlar

arasındaki enterik kaplama fark-

larına bağlı olarak çözünme, stabi- lite ve dolayısı ile biyoetkinin deği­

şeceği aşikardır. Yapılan çok sayı­

da araştırmada da enterik kaplan-

mış eritromisin tabletlerinin oluş­

turdukları kan profillerinde büyük farklar olduğu gösterildiğinden

eritromisin APhA tarafından orta derecede potansiyel biyoyararlanım

sorunu olan ilaçlar listesine, APhA Academy of Pharmaceutical Scien- ces tarafından ise şiddetli biyoya-

rarlanım ve kalite güvenliği prob- lemi olan ilaçlar listesine sokul·

muştur. Buna rağmen farmakope- lerde konuya açıklık getirecek her- hangi bir kayıt yoktur. Örne-

IOC

ğin USP'de sadece tabletlerin 90 dakikaya kadar dağılması kayıtlı dır.

Bölürnümi.izcle yap;Jan ve bu sa-

yıda yayınlanan(23) bir çalışmada da Türkiye piyasasında satılmakta

olan eritromisin preparatlarının

farmakopelere uygunlukları ve bi- yoetkileri üzerinde fikir sahibi ola- bilmek için suni mide ortamında

(pH 1.2) ve fosfat tamponunda (pH 6.0) in •itro çözünme kinetikleri in- celenmiştir. İncelenen preparatlar farmakopelerde kayıtlı gereksinim- lere uymuş ise de bilhassa pH 1.2 ele elde edilen çözünme hızları ara-

sında büyük farklar _olduğu bulun-

muştur (Şekil 1).

Şekil 1. Suni Mide Ortamında (pHl.2) Eritromisin Stearat İçeren Piyasa Tabletlerinin Çözünme Kinetikleri (11=6)

Görüldüğü üzere smıi mide or-

tamında tabletlerden ikisinde film

kaplı olmasına rağmen 10 dakika gibi kısa bir sürede eritromisinin

% 80 kadarı çözi.inmüş ve bundan sonra parçalanmaya bağlı ola- rak çözüıımüş madde konsan- trasyonu düşmüştür. Oysa diğer

iki tabletten birinde ilk bir saat

içinde belirgin bir çozunme olma-

mış, diğerinde ise az olmuştur. Bu tabletlerin suni mide ortamında ve hatta suni barsak ortamında dağıl­

ma sürelerinin de çok farklı olması

E₃ ve E₄ kodlu tabletlerde eııtcrik kaplamanın yetersiz olduğunu des- teklemektedir.

pH 6,0 fosfat tamponunda eril·

ramisin dayanıklı olduğundan her dört preparatın çözünme profilleri

yaklaşık eşit bulunmuştur. Bu pro- filler enterik kaplamaların barsak- larda çözünme sorununun olmaya-

cağını da göstermiştir.

Sonuç olarak oral yol ile kul-

lanılacak eritromisin preparatlan-

nın enterik kaplanmış olması ge-

rektiği ve kaplamaya bağlı olarak çözünme stabilite ve dolayısı ile

biyoyararlanım sorunlarının olabi-

leceği ve hatta aynı fabrika tara- hndan imal edilen değişik şarjlai·

arasında büyük farklar bulunabile-

ceği, dolayısı ile her şarjın biyoya- rarlamm açısından in:::clenmesi

gerektiği söylenebilir.

KAYNAKLAR

1. Hıncal, A.A. ve Hekimoğlu, S.,

«Asetaminofen (Parasetamolı>,

FABAD Farın. Bil. Der., 10, 143 -150, 1985.

2. Jones, H.P., Rowley, E.K., We- iss, L.A., Bishop. L.D. ve Chun, C. H., «lnsoluble Erythromycin Salts,» J. Pharm. Sci., 58, 337 - 339, 1969.

3. Mannista, P., Tuomisto, J. Ra- sanen, R., «Absorption of Eryt- hromycin, Arzneim-Forsch., 25, 1829-1831, 1975.

4. Saarni, H., Kanto, J., Allonen, H., «Erythromycin Levels in Serum During Treatment with Erytromycin Stearatc and Ba- se», Annals. Clin. Res., 11, 196 - 198, 1979.

5. Goodman, L.S. ve Gilman, A.,

224

«The Pharmacological Basis of Thcrapcutics», The l\facMillan Comp., London, 1970.

6. Hirsch, H. ve Finland, M., « Ef.

fect of Food on the Absorption of Erythromycin Propioııate,

Erythromycin Stearate and Triacetyloleandromycine J. Anı.

Med. Sci., 55, 693-697, 1959.

7. Wclling, P.G., Huang, H., He- witt, P.F. ve Lyons, L.L., «Bioa- vailability of Erythromycin Stearate. Influence of Food and Fluid Volume.,» J. Pharm.

Sci., 67, 764-766, 1978.

8. Sanghavi, N.M. ve Chandro- mahan, H.S., «Colorimetric Method of Estimation of Ery- thromycin,» Can. J. Pharm.

Sci., 10, 59-63, 1977.

9. Beltagy, Y.A., «Citric Acid-Ace- tic Anhydride Reagent for De- termining Some Alkaloids and Organic Bases», Phannazie, 31, 483-484, 1976.

10. Bhotkor, R.G. ve Molgaikcr, D.C., «Determination of Eryth- romycin by Acid-Dye Method», Chem. Petro-Chem. J., 10, 30-32, 1979.

11. İbrahim El, S.A., «Acid Dye Colorimetric and Diphasic Titrimetric Determination of Erythromycin and Triacetylo- leandromycin,» Pharmazie, 27,

651~52, 1972.

12. Roshid, A. ve Riede, B.E., «Po- larographic Determination of Erythromycin in Pharmaceu- tical Preparations,» Bangladesh Pharm. J., 2, 13-16, 1973.

13. Ryvah, O.M., «Spectrophoto- metric Method of Quantitativc Determination of Erythromy- cin Ascorbinate,» Pharm. Zh.

27, 47-50, 1972.

14. Radecka, C., Wilson, W.L. ve Hughes, D.W., «Deterınination

of Erythroınycin in Pharma- ceutical Preparations by Di- rect Dansitometry after TLC,»

J. Pharm. Sci., 61, 430-431, 1972.

15. Robertson, J.H., Tsuji, K.,

«GLC Determination of Eryth- romycin in Enteric Coalcd Tab- lets», J. Pharm. Sci., 61, 1633- 1635, 1972.

16. Tsuji, K., Robertson, J.H., «De- termination of Erythromycin and its Derivatives by Gas - Liquid Chromatography,» Anal Chem., 43, 818, 1971.

17. Bell, S.C., «Micromethod for Assaying Serum Levels of Erit- romycin», Appl Microbiol., 17, 88-92, 1969.

18. Türk Farmakopesi 1974 (T.F., 1974) Milli Eğitim Basımcvi, İstanbul, 1974.

19. Stephens, V.C .. Canine, J.W. ve

Murphy, H.W., «Esters of Ery- thromycin IV. Alkyl Sulfate Salts.,» J. Am. Pharm. Assoc., 48, 620, 1959.

20. Boggiano, B.G., Gleeson, M ..

«Gastric Acid Inactivation of Erythromycin Stearate in So- lid Dosage Forms.,» J. Pharm.

Sci., 65, 497-502, 1976.

21. Watanabe, Y., Motohashi, K., Yoneda, R., «Effect of Dissol- ving pH of Enteric Coating Agent on Bioavailability of En- teric Coated Tablets of Eryt- hromycin in Man,» Yakuga~ca

Zasshi, 98, 1092-1100, 1978.

22. Watanabe, Y., Motahashi, K., Yoneda, R. ve Mitsul, Y., «R~la­

tionship Between Bioavailabi- lity in Humarı and Side Reac- tion After the Oral Admin ist- ration of Erythromycin Tab- lets,» Yakugaka Zasshi, 99, 308 - 314, 1979.

23. Şummı, M. ve Çakır, S .. Ti.irkİ·

ye İlaç Piyasasında Bulunan Erit;-c:nisiil Stcarat Tabletleri Üzerinde ı\rnşt.ırmalar, FA"BAD Farm. Bil. Der., 10, 207, 1985.