DERLEMELER (Review Articles)
EPIDERMAL GROWTH FAKTOR Epidermal growth factor
Mustafa ERKAN1, Nurcan GOGEBAKAN2
Ozet: Epidermisin geli§imini hizlandiran faktor (EGF ),1962 yilmda erkek fare submandibuler be- zinden Dr.Stanley Cohen tarafmdan izole edilmi§- tir. EGF, ilk olarak fare tukruk bezinden izole edilmi§ olup, neonatal fare/ere enjekte edildiginde di§lerin rikmasma ve erken goz kapagi arlimasma neden oldugu tanimlanmi§ bir maddedir. Bu fizyolojik degi§iklikler soz konusu faktorun hiJ.cre
yuzeyindeki EGF spesifik reseptor molekulune
·baglanmas1 ile gerrekle§mektedir. Farelerden
izole edilen EGF ve onun insan homologu olan urogastron 53 aminoasit ireren peptit yap1smda bir hormondur. Protein yap1sinda lizin, alanin, fenilalanin d1§tndaki tum aminoasitler
bulunmaktad1r. EGF'nin ya da normal insan dokulannda ve transforme olan hucrelerde
· bulunan transforming growth fa~t6r alfa'nm EGF receptorii.ne baglanmas1 mitojenik cevab1 ba§latmaktad1r.
Anahtar Kelimeler: Epidermal growthfaktor
Epidermal Growth Factor (EGF), 1962 y1hnda er- kek fare submandibuler bezinden, Dr.Stanley Co- hen tarafmdan izole edilmi§tir. Bu'bezin ekstresi- nin, yeni dogan fareye verilmesi halinde, prematiir goz kapag1 ac;:1lmas1 ve kesici di§lerin erken erup- siyonu gibi bazt biyolojik degi§ikliklerin meyda- na geldigi goriilmii§tiir (1). Submandibuler bezin ekstresindeki. 53 aminoasitli yeni polipeptidin eks- trakte edilmesinden ve biyolojik degi§ikliklere bu polipeptidin neden oldugunun kanttlanmasmdan sonra bu proteine "EGF" adt verilmi§tir (2). Daha sonra yaptlan histopatolojik ~alt§malarda, epider- misteki erken keratiniz.asyondan dolay1, tiim bu et- kilerin aciga c;:1kttg1 gosterilmi~tir .
l!rciyes Oniversitesi T,p Fakultesi 38039 KAYSERi KBB Hastal,klan. D~Dr .1. Uzm. Dr.2•
Geli§ tarihi: 6 Aral1k 1999
Abstract: Epidermal growth factor (EGF) was first isolated from the submandibular gland of a
male mouse by Dr. Stanley Cohen in 1962. EGF was originally described as a substance isolated from the mouse salivary glands which initiated premature eyelid opening and incisor eruption when injected to the neonatal mice. These physiologic events are the net results of binding of EGF to an EGF-specific receptor molecule at the cell surface. Mouse EGF and its human homologue, urogastrone were originally characterized as peptide hormones of 53 aminoacids. ft has a protein structure which con- tains all types of aminoacids except lysin, alanin and phenylalanin. Binding of EGF or of the transforming growth factor a/fa, a product of both transformed cells and normal human tissues to the EGF receptor can initiate a mitogenic res- ponse.
Key Words: Epidermal growth factor
Epidennal biiyiime faktorii'ntin, reseptorii bulunan dokularda proliferatif etki yapt1g1 gozlendikten sonra, bu madde ile yaptlan ara§bnnalann sayi- smda onemli artt§ olmu§tur.
EGF'nin Kimyasal Ozellikleri:
EGF, 53 aminoasit i~eren bir propeptiddir. Lizin, . alanin, fesilalanin dt§mda ttim aminoasitleri biin- yesinde bulundurmalctadrr (3).
Tek zincirli bir polipeptid olan EGF'nin; bir ucu NH2, diger ucu COOH grub_u i~ermektedir. Sistin aminoasitleri arasrnda da, ii~ adet disiilfit bag1 bu- lunmaktadtr. Molektil agrrhgt 6000 Dalton, izoe- lektirik noktast (pH):4.6, sedim katsay1s1: l.2S'dir (4). EGF, submandibuler bezin homojenatmda bir proteine bagh olarak bulunur. Bu protein molekiil agrrltg1 29.000 olan bir arjinin esterazdtr.
1ki
mo- lektil arjinin esteraz ile iki molekiil EGF birlikte241 Erciyes Tip Dergisi ( Erciyes Medical lowrnal) 21 (4) 241-244, 1999
'High Molektiler Weight" kompleksini olu§turtnak- tadrr. Arjinin esteraz ile inaktif formlar aktif hale geldilderinden, EGFnin de aktivitesi bu protein ile kompleks yap1 olu§turmasmdan ileri gelmektedir.
EGFnin distilfit baglan, ortamda merkapto etanol ve tire varsa indirgenir ve biyolojik aktivitesini yi- tirir (5).
EGF, submandibuler bezde sentezlenmekte, tubu- ler hticrelerde depo edilmekte ve en ytiksek miktar- da da submandibuler bezde bulunmaktad1r. Daha sonra srras1 ile bobrek, mide, parotis bezi, pankre- as, ince bagrrsak, karaciger, hipofiz bezi, beyinde bulunmaktadrr. Plazma EGF seviyesi bu bezin ek- sizyonundan sonra dil§memektedir. Bu nedenle ikinci bir sentez yeri oldugu dii§iinillmektedir.
1zoprenalin verilmesi, submandibuler bezin di§
salg1sm1 artud1g1 halde, EGF seviyesini etkileme- mektedir. Kontraseptif kullanan kadmlarda, kullan- mayanlara gore daha cok EGF atilim1 vardrr. Ak- romegali ve hipopituitarizmli hastalarda plazma EGF seviyesi degi§memektedir. EGF, hticre ktil- ttirlerinde DNA, RNA sentezini dolay1s1 ile protein yap1mm1 artmr. Bunu, yap1 ta§lannm hticreye gi- ri§ini htzlanduarak yapar. Civciv embriyo epider- misinde, omitin de karboksilaz aktivitesini 40 kat artnr. Bu art1§, siklohekzimid gibi protein sentez inhibitorlerince inhibe olmaktadrr (6).
EGF'nin etkileri :
EGF, plazma zan iizerindeki reseptorilne baglandl- g1 zarnan, EGF reseptt>r kompleksi olu§arak, stop- lazmaya g~mektedir. EGF, mezodermal ve ekto- dermal kokenli hticrelerin cogunda mitojenik etki yapmaktadlr. Bu hticrelerde DNA, RNA ve protein sentezini artiruken , hticrelerin iyon altmmda da belirgin bir artt§a neden olmaktadrr (7). EGF, epi- dermal dokularda keratinositlerin proliferasyonunu artrrarak, rejenarasyonu arhrmaktadir (8). EGF, plasenta yoluyla embriyoya gecmez ve eri§kinler- de kan beyin bariyerinin a§amaz (9). Premature dogumlarda, anne stittindeki EGF miktary normal dogumlara oranla yilksek bulunmu§tur. Yeni do- ganlarda, ag1zdan almdtgmda degi§iklige ugra- madan kana g~mektedir (10). Trombositler de EGF icermektedir ancak, bu hticreler protein sente- zi yapamadlklan icin, ba§ka dokularda yapthp ka- na g~en EGF, trombositler tarafmdan almmakta-
Epidermal growthfaktor
dlr (11). EGF'nin deride yara iyile§mesini artr1c1 etkisi vardtr (12). Tek tabakah insan fibroblast kiil- ttirii, EGF ile cok kath hale g~mektedir (13). Bu, tripsin ile tek kath tabakaya donii§mez, kollajenaz ya da hiyaliirodinaz ile tek tabakah §ekle donii§e- bilir. Gozya§mm normal komponenti olan EGF, konjoktival ve komeal yaralanmalarda reepitelizas- yonda etkilidir (14). Timpanik membran perforas- yonlannda zar bakiyesini stimiile etme yolu ile perforasyonlann iyile§mesini indtikleme kapasite- sinde oldugu ce§itli ara§tJrmalarla belirlenmi§tir (15).
EGF Reseptorii ve Etki Mekanizmas,
EGF reseptt>rii; hematopoetik dokular dt§mdaki bir cok epidermal ve non-epidermal dokularda mevcuttur. Hiicre kiiltiirii diizeyinde yaptlan cah§- malarda; fibroblastlarda, ince barsak epitelinde, epidermal karsinoma, mide karsinomas1 gibi bir- cok karsinomalarda, damar endotel hiicrelerinde, insan kariyokarsinoma hiicrelerinde ve glia hiicre- lerinde ytiksek baglanma kapasiteli reseptorlerin oldugu ac1ga c1kar1lm1§ttr Tav§anlarda kornea epitel hiicreleri, endotel hiicreleri ve keratinositler- de EGF reseptorlerinin varhgt gosterilmi§tir. Bu reseptorlerden, EGF'ye en yiiksek afinite gosteren epitelyal hiicrelerdir. Bunu siras1yla endotel hiicre- leri ve keratinositler izlemektedir (16, 17).
EGFR, EGFnin baglanmas1yla stimtile olan, intrin- sik tirozine spesifik protein kinaza sahip, 170.000- 180.000 (170-180 k) molekiil ag1rlg1 olan, bir gli- koproteindir. Resepmr; 62 aminoasitlik HN2 termi- nal Mlgesi ve 542 aminoasitlik COOH terminal bolgesi icermektedir. N-terminal bolgesinin, ekter- nal EGF baglanan alan oldugu bilinmektedir. C- terminal bolgesinin, onceden gosterilen V erb-gen iirilnii ile giiclii dizi benzerligi vardrr. EGFR'nin V erb B transforming onkogen ile benzerliginin ispat- lanm1§ olmas1, EGFR'nin normal ve anormal hiicre proliferasyonunda rolii olabilecegini giindeme ge- tirmi§tir (18).
EGF'nin veya transforme olan hiicrelerde normal insan dokulanndan salgtlanan Transforming growth factor alfa (TGF-alfa) 'nm, EGFR'ye bag- lanmas1 mitojenik cevap ba§latabilir. Ligand re- septOr ili§kisi sonucu, mitogenezisin ba§lama me-
Erciyes Tip Dergisi (Erciyes Medical Jowrnal) 21 (4) 241-244, 1999 242
Erkan, Gogebakan
kanizmas1 ac;Ik degildir. EGF'nin baglanmas1; re- septorde, tirozin protein kinaz aktivitesini ba§latrr ve hem kendisinin, hem de diger hiicre substratlan- nm fosforilasyonu ile sonuc;lamr. Reseptortin fos- forilasyonu, protein kinaz C ve C-AMP bag1mh protein kinaz tarafmdan etkilenir. Protein kinaz C aktivasyonu, reseptortin treonin rezidtistintin fosfo- rilasyonuna neden olur. Bu da reseptortin liganda baglanma yetenegini etkiler ve gei;ici EGFR 'nin ii;eri almmasm1 saglar (1).
K1saca; tirozin kinazlar ile tirozinin fosforilasyonu, mitojenler tarafmdan ba§lahlan ilk intraselltiler sinyaldir. EGF, hticrenin d1§mda reseptorti ile bir- le§ir ve reseptortin stoplazmik boltimtindeki tirozin kinaz1 aktive eder.
Forbol esterleri, bitki makrositik dieterpenesleri , EGFR arac1hg1 ile ttimor olu§umunu art1rnlar. Po- lin ve murine sarkoma virtisleri, epitel ve fibrob- lastik hticrelerde, EGFR dtizeyini azaltmakta ya da yok etmektedir (6).
EGFR seviyesinde anormal arh§ olan birc;ok malignitede, anti EGFR antikorlannrn kullamm1(19-20), kolesteatomada da EGFR a§m birikiminin oldugu tesbit edildikten sonra (18,21), ikinci ad1m olarak bu ajanlann veya daha farkh EGFR blokorlerinin, kolesteatoma tedavisinde kullammm1 akla getirmektedir. Bu ajanlarm, rektirren vakalarda ya da cerrahi mtidahale esnasmda rezidiv kolesteatoma kald1g1 dti§tintilen vakalarda kullammmm son derece yararh olacag1 dti§tincesindeyiz. Bu dti§tincemizin dogrulanmasmm yeni c;ah§malara ihtiyay gosterdigi de ac;:1ktrr.
KAYNAKLAR
1. Damjanov /, Mildner B, Knowles BB. lmmu- nohistochemical localization of the epidermal growth factor reseptor in normal human tissu- es. Lab Invest 1986; 55(5):588-592.
2. Cohen S. Epidermal growth factor. Biosci Re- port 1986; 6(12):1017-1028.
3. Cohen S, Carpenter G. Human epidermal growth factor isolation chemical an biological properties . Proc Natl Acad Sci 1975;
72:1317-1321.
4. Das M. Epidermal Growth Factor mechanism of action. Int Rev Cytol 1981; 78:208-216.
5. Richard LB, Dawid NO. Radio immunoassay of epidermal growth factor. Endoc 1972;
90(5):1261-1266.
6. Erba; D. Epidermisin geli;imini h1zland1ran faktor. Doga Bilim Dergisi 1985; 9(1 ):5-11.
7. Carpenter G. The regulation of cell prolifera- tion advences in the biology and mechanism of action of epidermal growth factor. J Invest Dermatol 1978; 1 :238-247.
8. Schulttz GS, White MR, Mitchell F. Epithelial wound healing enhanced by tranforming growth factor alfa and viccinia growth factor.
Science 1987; 235:350-352.
9. Nave KA. EGF doesn't cross the blood brain barrier. Cell Tissue Res 1985;241 :453-457. 10. Read CL, Geofrey L, Ballard JF. Milk growth
factors consentration in human milk effect of premature birth. In: Jones CT (ed), The Physiological Development of the Fetus and Newborn. Academic Press, London 1985, pp 27-31.
11. Savage AD. Chattergee VK. Epidermal growth factor in bood. Regulatory Peptid 1986;
16:199-206.
12. Kanzler MH, Gorsulowsky CD. Basic mecha- nisms in the healing cutaneus wound. J Der- matol Surg Oncol 1986; 12:1156-1164.
13. Bujia J, Sudhoff H, Holly A, et al. lmmunohis- tochemical detection of proliferating cell nuc- lear antigen in middle ear cholesteatoma. Eur Arch Otorhinolaryngol 1996; 253:21-24.
14. Van Setten GB, Viinikla L. EGF is a constant
· component of normal human tear fluid. Grae- f es Arc Clin Exp Ophtal 1989; 227:184-187.
15. Mondain M, Saffiedine S, Uziel A. Fibroblast growth factor improves the healing of experi- mental tympanic membran perforations . Acta Otolaryngol (Stockh) 1991; 111 :337-341. 16. Ozkaptan Y, Gerek M, Sim;ek S, et al. Effects
of fibroblast growth factor on the healing pro- cess of tympanic membrane perforations in an animal model. Eur Arch Otorhinolaryngol 1997; 254 (suppl 1):52-55.
17. Hunter T. The epidermal growth factor recep- tor gene and its product. Nature 1984;
311 :414-416.
243 Erciyes Tip Dergisi (Erciyes Medical Jowrna/) 21 (4) 241-244, 1999
18. Bujia , Holly A, Schlling V, et al. Aberrant expression of epidermal growth factor recep- tor in aural cholesteatoma. Laryngoscop 1993; 103: 326-329
19. Bier H, Reijfen KA, Haas !, et al. Dose- dependent access of murine anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibody to tumor cells in patients with advaced larengeal an hypopharyngeal carcinoma. Eur Arch Otorhinolaryngol 1995; 252(7); 433- 439.
Epidermal growthfaktor
20. Hoffman T, Hafner D, Balla H, et al.
Antitumor activity of anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibodies and cisplatin in ten human head and neck squamous cell carcinoma lines. Anticancer Res 1997; 17(6D):4419-4425.
21. Gi5gebakan N. Kolesteatomada epidermal growth fakti5r resepti5r duzeyi. Uzmanlzk Tezi Kayseri 1999.
Erciyes Tip Dergisi (Erciyes MedicalJowrnal) 21 (4) 241-244, 1999 244
