SUMMARY Wilson’s disease in pregnancy
Wilson’s disease is inherited disorder of copper accumula- tion. It can be a cause of infertility. Since the introduction of new agents treatment successful pregnancies have been reported. I report the first case to document of neurologically impaired women with Wilson’s disease who refuse the therapy and who had a successful pregnancy.
Key words:Wilson’s disease, pregnancy Anahtar kelimeler: Wilson hastal›¤›, gebelik
Wilson hastal›¤› veya hepatolentiküler dejenerasyon, vücudun de¤iflik organlar›nda, özellikle beyin, ka- raci¤er, kornea ve böbrekte afl›r› bak›r birikmesi ile karakterize nadir bir metabolik bozukluluktur (1-3). Be- lirtileri bir çok hastal›kla kar›flabildi¤i için tan›s› güçtür.
Hastal›k otozomal çekinik olarak tafl›n›r (4). Hastal›¤a yakalanm›fl bireylerin ebeveynleri aras›nda akraba evli- li¤i s›kl›kla görülür. Irk ve co¤rafi özelik göstermez, 1/10.000 oran›nda rastlan›r.
OLGU
T.T., 31 yafl, G2 P0 Ab 1. Gebeli¤inin 25. haftas›nda polikli- ni¤imize baflvuran hastaya 4 sene öncesinde Malatya Ü. T›p Fakültesinde karaci¤er biyopsisi ile Wilson Hastal›¤› tan›s›
konmufl ve penisillamin-D tedavisine bafllanm›fl. Aile tarama- s›nda hastal›k day›s›n›n o¤lunda da saptanm›fl. Bir önceki ge- beli¤i düflükle sonuçlanan hasta bu baflar›s›z gebelik giriflimini ilaç kullan›m›na ba¤lad›¤› için bu gebeli¤inin tan›s›ndan sonra kendi iste¤iyle tedaviyi b›rakm›fl ve hiçbir sa¤l›k kurumuna baflvurmam›fl. Poliklinik baflvurusunda ultrasonografi ile nor- mal fetus geliflimi belirlenen, nörolojik olarak disartri sapta- nan hasta ilaç tedavisini reddetti. Poliklinik takibe al›nan hasta 33. haftada konuflma güçlü¤ü, yutamama, yürüme güçlü¤ü ve idrar kaç›rma flikayetleri ile yat›r›ld›. Solda hafif hemipleji, spastisite, disartri, disfaji, tremor ve serebellar testlerde bozul- ma belirlendi. Seruloplasmin düzeyi 21 mg/dl, karaci¤er ve böbrek fonksiyon testleri normaldi. Hastal›¤›n takibi ve
yap›lan konsültasyonlarda hastal›¤›n a¤›rlaflt›¤› ve gebeli¤in sonland›r›lmas›n›n uygun oldu¤u karar›na var›ld›. Ultraso- nografide BPD 33+, HC 34, AC 34, FL 32-hafta, AFI normal, plasenta fundal posterior yerleflimli saptand›. Fetal akci¤er maturasyonunu h›zland›rmak amac›yla celestone ampul bafl- land›. Bu dönemde hastada atefl yükseldi ve koreik hareketler bafllad›; saptanan üriner infeksiyon tedavisi için antibiyotik uyguland›. 34. haftada sezaryen do¤um ile 2460 g canl› k›z bebek do¤urtuldu. Postoperatif anne ve bebekte sorun olmad›, hastaya Metalcaptase (penisillamin-D) 150mg 3x1 baflland›.
Laktasyona izin verilmedi. Nörolojik bulgular zaman içinde geriledi.
TARTIfiMA
Bak›r, insan vücudunda sitokrom oksidaz, tirozinaz, eritroküprein ve seruloplasmin gibi baz› protein ve en- zimlerin esansiyel elementidir. Ortalama günlük bak›r al›m› 2 g’d›r. Bak›r dengesi hepatik bak›r›n seruloplas- min içine girerek k›smen ekskresyonu ve as›l olarak da safra yoluyla barsaklar ve fekal yolla at›l›m› ile sa¤lan›r
(1). Wilson hastal›¤›, yetersiz seruloplasmin düzeyleri, safrada bak›r at›l›m›nda azalma, plazma bak›r düzeyle- rinde art›fl ve bak›r›n çeflitli organlarda birikimi ile ka- rakterizedir. Otozomal resesif tafl›nan hastal›kta bak›r tafl›yan P-type ATPase (ATP7B) geninde mutasyon vard›r (5,6).
Wilson hastal›¤› klinik olarak farkl› iki flekilde görü- lebilir: Akut; çocuklukta ortaya ç›kan hepatik form ve subakut; geç bafllayan karaci¤er hastal›¤›, nörolojik semptomlar veya davran›fl bozukluklar›yla eriflkin dö- nemde ortaya ç›kan form. Karaci¤er, hastal›ktan etkile- nen sistemlerin bafl›nda gelir. Hastalar›n % 50’den faz- las›nda karaci¤er hastal›¤› belirtileri görülür. Tedavi edilmeyen hastalarda subakut hepatit ve siroz geliflebi- lir. Nörolojik semptomlar istemli tremor, spastisite, dis- faji, korea ve demansd›r. Distonik postür, davran›fl bo- zukluklar› ve disartri tedaviye en dirençli nörolojik be- lirtilerdir (7). Bak›r, s›kl›kla böbrekte de birikmesine
Wilson hastal›¤› ve gebelik
Ali R›za SÖZENO⁄LU (*)
Maltepe Üniversitesi T›p Fakültesi Kad›n Hastastal›klar› ve Do¤um Anabilim Dal›, Yard. Doç. Dr.*
OLGU SUNUMU Jinekoloji-Obstetrik
Göztepe T›p Dergisi 19: 113-115, 2004
113 ISSN 1300-526X
ra¤men böbrek yetersizli¤i nadiren geliflir. Korneada descemet membran› iç yüzünde bak›r birikmesi tipik Kayzer-Fleicher halkas› oluflumuna yol açar. Bu korneal birikimler görüflü bozmaz. Di¤er bildirilen etkiler he- molitik anemi ve osteoporozdur.
Tan› genelikle güçtür; nörolojik semptomlar, karaci¤er hastal›¤› veya K-F halkas› olan hastalarda Wilson has- tal›¤›n›n öngörülmesi ile konabilir (8). Belirtilerin bir çok hastal›kta görülmesi tan›y› geciktirebilir. Serum ser- uplasmin de¤eri (< 20 mg/dl), idrarda bak›r at›l›m› (100 µg/24 saat<) ölçülerek veya karaci¤er biyopsisinde do- kunun tart›larak (kuru doku) gram›nda 250 g Cu< gös- terilmesiyle tan› konur. Wilson hastal›¤› kesinleflti¤inde aile taramas›yla hasta bireyler yakalanabilir. Hastal›¤›n tan›s› geciktikçe karaci¤er ve beyinde kal›c› hasar olas›- l›¤› artar, erken tan› önemlidir (Tablo 1).
Wilson hastal›¤› tedavisi fazla doku bak›r›n›n at›lmas›na dayan›r. Penisillamie-D (B,B-dimetil sistein) Cu at›- l›m›n› art›rmak için seçilecek ilk tedavidir. Oral yoldan ilac›n al›nabilmesi dimerkaprol ve edetate kalsiyum gibi di¤er a¤›r metal antagonistlerine karfl› avantaj sa¤lar (9). Günlük 1-2 g’l›k dozlar uygulanabilir. Bu ilac›n anti-pi- ridoksin etkisi oldu¤u için 25 mg/gün piridoksin eklen- melidir. Tedaviye ek olarak düflük bak›r içeren diyet önerilir (<2 mg/gün). Çukulata, f›nd›k, midye, mantar, karaci¤er, brokoli gibi yüksek bak›r içeren yiyecekler yasaklan›r. Penisillamin-D’ye ba¤l› toksik reaksiyonlar (atefl, döküntü, LAP, lökopeni, trombositopeni ve optik nöritis) bildirilmifltir. Bu durumda tedaviye ara verilir ve steroidlerle desensitizasyon sa¤land›ktan sonra tekrar düflük dozlarla bafllan›r. Tedavide di¤er alternatiflerden trientine (triethylene tetramine) de penisillamine gibi kelasyon yapar ve üriner bak›r at›l›m›n› sa¤lar, h›zla ne- gatif bak›r dengesi sa¤lar. Penisillamin tedavisini tolere edemeyenlerde kullan›l›r (10). Çinko sulfat barsak hücrelerinde ve karaci¤erde metallotionein uyar›s›yla bak›r› ba¤lar ve kana transferini engeller, etkisi yavaflt›r
(1,11). Trientine ile çinkonun birlikte kullan›m› ile daha etkin tedavi sa¤land›¤› ve gelecekte seçilecek ilk tedavi
oldu¤u bildirilmifltir (10).
Bak›r fertilitede etkili olmaktad›r. Wilson hastal›¤›nda fertilite azalmaktad›r. Tedavi almayanlarda primer ame- nore ve oligomenore fazlad›r, ayr›ca bu grupta gebelik- lerde abortus oranlar› da s›kt›r (12). Wilson hastal›¤›nda baflar›l› gebelik raporu say›s› nadirdir; bu olgular da penisillamin-D, trientine ve çinko sulfat ile tedavi edil- mifllerdir (1-5,7,10-20). Ancak, literatür taramas›nda olgu- muz gibi gebeli¤i s›ras›nda bak›r düflürücü hiçbir tedavi almadan baflar›yla sonuçlanan gebelik saptanamam›flt›r.
Gebelik s›ras›nda hastal›k manifest hale gelebilir. Ge- beli¤in plasma proteinlerine olan özgül olmayan etki- siyle seruloplasmin düzeyleri de artar (sci). Kandaki bak›r düzeyleri yükselir (4). Seruloplasmine ba¤l› bak›r plasentay› geçemez, serbest bak›r ise basit diffüzyonla plasentadan fetusa geçer. Baz› yay›nlarda gebelik s›ra- s›nda hastal›k seyrinde bir iyileflme oldu¤u, bunun da gebelikte annedeki bak›r›n fetusa geçmesi ve seruloplas- min düzeylerindeki art›flla ilgili oldu¤u belirtilmifltir (19). Gebelik s›ras›nda bak›r düflürücü tedaviye devam edil- mesi konusunda genel bir görüfl birli¤i oluflmufltur. Be- beklerini teratojen etkilerden korumak için penisillamin tedavisini durduran hastalarda ciddi kötüleflmelr ve ba- k›r toksisitesine ba¤l› ölümler bildiren yay›nlar vard›r
(11). Maternal olumsuz etki görülmemifltir. Karaci¤er yetersizli¤i ve portal hipertansiyonu olan gebelerde pe- nisillamin önerilmez. Penisillamin dozu gebelik s›ra- s›nda azalt›labilir. Plasental bariyeri geçti¤i için baz› ya- zarlar organogenez döneminde 6-12. haftalar aras›nda ilaca ara verilmesini önermektedirler. Sezaryen ile do-
¤um planlananlarda yara iyileflmesini olumsuz etkile- memesi için 6 hafta önce ilaç dozunun azalt›lmas› da önerilmektedir (21). Gebelikte penisillamin ile tedavi edilmifl bir olgunun bebe¤inde minor konjenital anomali (cutis laxa ve inguinal herni) bildirilmifltir (3).
Mjolnerod, sistinürisi olan ve penisillamin tedavisi alan, ayn› flekilde Solomon da penisillamin tedavisi gören bir gebenin bebe¤inde yayg›n ba¤ doku hastal›¤› sapta- m›fllard›r (8). Tedavi gören bir çok hasta ise sa¤lam be- bekler do¤urmufltur. Walshe, annesi trientine tedavisi gören izokromeks kromozom anomalili bir bebek bildir- mifltir. Trientine tedavisi ile anne demir depolar› da bo- flalmaktad›r (22). Çinko tedavisi uygulanan 19 gebenin birinin bebe¤inde cerrahi olarak düzeltilebilir kalp ano- malisi, bir di¤erinde de mikrosefali saptanm›flt›r.
Tablo 1. Normal, gebe ve Wilson hastal›¤›nda bak›r ve seruloplas- min de¤erleri.
Total plasma Cu (µg/dl) Seruloplasmin (mg/dl) KC Cu konsant. (µg/g) Üriner Cu at›l›m› (µg/24h)
Normal 87-153 20-30 20-45 5-25
Gebe 240-320
48-84
Wilson Hastal›¤›
0-20 94-1800
Göztepe T›p Dergisi 19: 113-115, 2004
114
Wilson hastal›¤› olan ve penisillamin tedavisi gören annelerin bebeklerinde normal seruloplasmin ve bak›r seviyeleri gösterilmifltir. Do¤umda serum seruloplasmin seviyeleri eriflkinlerde oldu¤undan belirgin olarak dü- flük, doku bak›r konsantrasyonlar› ise daha yüksektir.
Yaflam›n ilk y›l›n›n sonunda bu seviyeler eriflkinin nor- mal de¤erlerine yaklafl›r.
Emzirme dönemi için bebek üzerine etkileri yeterince bilinmedi¤inden emzirme önerilmemektedir. Penisil- lamin kullan›m› için laktasyon kesin kontrendikasyonlar aras›nda gösterilmifltir (9). Her iki bebe¤ini 3 ay emziren tedavideki bir olguda uzayan sar›l›k d›fl›nda olumsuz bir etki görülmemifltir (2).
KAYNAKLAR
1. Brewer GJ: Practical recommendations and new therapies for Wilson’s disease. Drugs 50(2):240-9, 1995.
2. Messner U, Gunter HH, Niesert S: Wilson’s disease and pregnan- cy. Review of the literature and case report. Z Geburtshilfe Neonatol 202(2):77-9, 1998.
3. Scheinberg IH, Sternlieb I: Pregnancy in penicillamine treated patients with Wilson’s disease. N Eng J Med 293:1300, 1975.
4. Scheinberg IH, Sternlieb I: Wilson’s disease: Major problems in Internal Medicine Vol.13. Philadelphia, WB Saunders, 1983.
5. Stapelbroek JM, Ploos van Amstel JK, van Hattum J, et al:
From gene to disease; Wilson’s disease: Copper storage due to muta- tion in ATP7B. Ned Tijdschr Geneeskd 147(13):603-5, 2003.
6. Yoo HW: Identification of novel mutation and the three most com- mon mutations in the human ATP7B gene of Korean patients with Wilson disease. Genet Med 4(6 Suppl):43S-48S, 2002.
7. Pellecchia MT, Criscuolo C, Longo K, et al: Clinical presentation and treatment of Wilson’s disease: a single–centre experience. Eur
Neurol 50(1):48-52, 2003.
8. Gow PJ, Smallwood RA, Angus PW, et al: Diagnosis of Wilson’s disease: an experince over three decades. Gut 46(3):415-9, 2000.
9. Campellone JV: Potential complication of multivitamin use in patient with Wilson’s disease. Am J Clin Nutr 61(1):162 1995.
10. Schilsky ML: Treatment of Wilson’s disease: what are the rela- tive roles of penicillamine, trientine and zinc supplementation ? Curr Gastroenterol Rep 3(1):54-9, 2001.
11. Brewer GJ, Johnson VD, Dick RD, et al: Treatement of Wilson’s disease with zinc. XVII: treatment during pregancy.
Hepatology 31(2):364-70, 2000.
12. Pierzchala W, Zamlylnski J, Rzempolush J: Pregnacy and delivery in a women with Wilson’s disease. Pol Tyg Lek, 49(8- 9):200:1 1994.
13. Hurtard C, Kunze K: Pregnancy in a patient with Wilson’s dis- ease treated with D-penicillamine and zinc sulfate. Eur Neurol 34(6):337-40 1994.
14. Devesa R, Alvarez A, de las Heras G, et al: Wilson’s disease treted with trientine during pregnancy. J Pediatr Gastroenterol Nutr 20(1):102-3, 1992.
15. Berghella V, Steele D, Spector T, et al: Successful pregnancy in a neurologically impaired women with Wilson’s disease. Am J Obstet Gyncol 176(3):712-4 1997.
16. Furman B, Bashiri A, Wiznitzer A, et al: Wilson’s disease in pregancy: five successful concecutive pregnancies of the same women. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 96(2):232-4, 2001.
17. Mustafa MS, Shamina AH: Five successful deliveries following 9 consecutive spontaneous abortions in a patient with Wilson disease.
Aust N Z J Obstet Gynaecol 38(3):312-4, 1998.
18. Hlinst’ak K, Borovsky M, Hlinst’akova Z: Pregnancy, labor and early puerperium in a patient with Wilson’s disease. Ceska Gynekol 64(3):198-200, 1999.
19. Nunns D, Hawthorne B, Goulding P, et al: Wilson’s disease in pregancy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 62(1):141-3 1995.
20. Riely CA: Hepatic disease in pregnancy. Med 96(1A):18S-22S, 1994.
21. Elliot JR, O’Kell RT: Normal chemical values for pregnant women at term. Clin Chem 17:156, 1971.
22. Walshe JM: The management of pregnancy in Wilson’s disease treated with trientine. Q I Med 58:81, 1986.
A.R. Sözeno¤lu, Wilson hastal›¤› ve gebelik
115
