Kapsüllerinin Kalite Kontrolleri ve Çözünme

--

/

FABAD Farm. Bil. Der.

16,147-158, 1991

BiLiMSEL ARAŞTIRMALAR 147

FABAD, J. Pharm Sci.

16, 147-158 1991

Türkiye

Bulunan

Kapsüllerinin Kalite Kontrolleri ve Çözünme

(I)*

Tanver DOGANA Y ^(**) Mustafa ^{GRİT (***)}

Özet: lndometasin emilmesi çözünme hızıyla sınırlanmış ilaçlardandır. Bu

çalışmada Türkiye ilaç piyasasında farklı firmalarca 1884 ^yılında üretilip saıılan in- dometasin kapsüllerinin 1985 yılında yapılan kalite kontrolleri (miktar tayini,

ağırlık sapması ve dağılma süresi) yapılmış ve çözünme hızları incelenmiştir.

Çözünme ^hızı deneyleri döner sepet ve palet yönetemi olmak üzere iki ^ayrı yöntemle

yapılmıştır. Her iki çözünme ^hızı yönteminde birbirine paralel sonuçlar elde edil- miştir. incelenen bütün kapsüllerden indometasinin çözünme ^hızının USP XXJ'de verilen sınırlara ulaşamadığı görülmüştür.

Quality Controls and Dissolution Rates of Indomethacin Capsules Manufactured in Turkey

Summary: Indomethacin is one of the dissolution rate limited drugs. Weight variations, content uniformity, disintegration time and the dissolution rates ofindo- methacin capsules, which were manufactured in Turkey in 1984, were investigated in 1985. The dissolution tests were carried aut by the basket (100 rpm) and the paddle (50 rpm) methods. Dissolution results of each capsules were found ta be para/le/ by both methods. The dissolution results of ali ofthe capsules did not meet the specifi- cations given in USP XXI.

Key words: Commcrcial indomcthacin capsulcs, Dissolution, Quality cont- rol.

Başvuru Tarihi Kabul Tarihi

12.2.1990 2.4.1991

(*) Mustafa Grit'in "Türk ilaç pi.yasasında bulunan indomctasin kapsülleri ve kapsül fonnülasyonu üzerinde çalışmalar", (G.Ü. Eczacılık Fakültesi Farmasötik Teknoloji ^Ana~

bilim Dalı Ankara 1985) isimli Yüksek Lisans Tezinin bir bölümünün özetidir.

'

(**) Gazi ·Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Teknoloji Anabilim ^Dalı, Ankara.

(***) Dept. of Phannaceutics, faculty of Pharrrıacy, University of Utrecht, Croesestraat 79,

3522 AD Utcecht, The Netherlands. )

148

GİRİŞ:

lndomcıasin (1-(p-kloro benzoil)-5- metoksi-2-metil indol-3-asetik asit), 1963 yılında Shen ve arkadaşları tarafından sentczlcnmiştir ve analjezik:, antipiretik ve anticnflamatuvar etkili bir maddedir (1 ).

indometasin

lndomeıasinin mide-barsak

kanalından hızla emildiği (2), yarılanma

ömrünün çocuklarda 11-20 saat

arasında, yetişkinlerde ise 2.6-11.2 saat

arasında olduğu bildirilıniştir(2,3). Or- ganizmada metabolizması 0- demetilasyon, N-deaçilasyon veya her ikisi üzerinden yürür. Bu reaksiyonlar sonunda demeti! indometasin, dekloro benzoil indometasin ve demeti! dekloro benzoil indomctasin oluşırr. Oluşan bu

meıabolitler serbest veya açil glukuro- nidi halinde organizmadan atılır ( 4-6).

!ndometasinin amorf ve solvat

şekillerinden başka dört adet polimorfu bulunmakta ve en stabil olanı da poli- morf I olınakıadır (7-9).

Hafif asit ve nötral ortamlarda stabl olan indometasin alkali ortamda parçalanarak p-klorobenzoik asit ve 5- metoksi 2 metil indol 3 asetik asit

oluşırr (10).

DOGANAY VE GRİT

lndomeıasin güç çözünen, hidrofo- bik (l l) ve basılabilme özelliği az olan (12) bir maddedir. Bu nedenle de sert je- latin kapsüller halinde formüle edil- mekte, hidrofobik ve güç çözünen bir madde olduğundan da indometasinin

salımı ve biyoyaralanımı kapsül

formülasyordarına bağımlı olmaktadır

(13).

Bu çalışmada 1984-1985 yıllannda

Türkiye ilaç piyasasında bulunan indo- metasin kapsüllerinin çözünme hızlan yanında ağırlık sapması, miktar tayini,

dağılrna süresi yönünden incelenmesi ve farmakopeyc uymayan yönlerinin formülasyon açısından tartışılması amaçlanmıştır. Bu çalışmanın ikinci bölümünde ise kapsül içeriğinin.

akıcılık, kompaktlaşma özelliği yanında indomctasinin çözünme

hızında rol oynayan etkin faktörler göz önüne alınarak indomctasinin kapsül

formülasyonları geliştirilip incelene- cektir.

GEREÇ VE YÖNTEM L İndometasin içeren

müstahzarlar

Türkiye ilaç piyasasında bulunan ve çalışmamızda kullanılan

müstah7.arlar ve içerdikleri etken madde miktarlan Tablo-I'de gösterilmiştir.

II. İNDOMETASİN KAPSÜLLERİNDE YAPILAN _.IN-VİTRO KONTROLLER .V Ağırlık sapması kontrolu

T.F. 1974 de verilen yönteme göre yapılmıştır.

DOGANAY VE GRIT 149

Tablo-I Türkiye İlaç Piyasasında Bulunan İndometasin Kapsülleri

KODU ETİKET DOZU (mg/kapsül)

c1 25

C2 25

C3 25

C4 25

b) Miktar tayini konırolu

U.S.P. XXI'de verilen yöntem modifiye edilerek uygu-

lanmıştır.

100 mg tam tartılmış kapsül içeriği

50 ml'lik balon jojeye kondu ve üzerine 5 mi distile su ilave edilerek 10 dakika

arasıra çalkalanarak bekletildi. Bu

karışım üzerine 10 mi metanol ilave edi·

!ip iyice çalkalanarak indometasinin çözünmesi sağlandı ve hacmi pH7 fos- fat tamponu: metanol (1:1) karışımı ile 50 ml'ye tamamelandı. Çözelti süzüldü ve süzüntüdcn l mi alınıp pH 7 fosfat tamponu: metana! (1:1) kanşımı ile 25 mi' ye tamamlandı. Bu çözeltinin absor-

bansı, pH 7 fosfat tamponu: mctanol (1:1) kanşımı körüne karşı spektrofoto- metrede 266 nm'de ölçülüm standart

eğri yardımıyla bir kapsülün içerdiği or- talama indometasin miktarı bulundu (n=4).

c) Dağılma süresi

T.F. 1974 de bildirilen yönteme göre yapıldı. Çalışma hem distile suda hemde pcpsinsiz mide sıvısında (U.S.P.

XXI) yapıldı.

FİRMA ÜRETİM

SERİ NO TARİHİ

402 120 A 2/1984

4K 262 10/1984

2-A 6/1984

5B 7012

IH. Çözünme Hızı Tayini Çözünme hızı nedeyleri U.S.P.

XXI'de monografisinde belirtildiği gibi 37°C de 750 ml çözünme ortamı kul·

!anılarak iki ayrı yöntemle yapıldı.

Çözünme ortamı olarak U.S.P. XXTde bildirilen pH 7 .2 fosfat tamponu: su (1:4) karışımı kullanıldı. Elde edilen verilerin istatistiksel değerlendirmesi

bu amaçla yazılan bilgisayar programı yardımıyla yaptldı(*).

a) Palet yöntemi

Bu çalışmada, U.S.P. XXI palet yöntemi, karıştırma hızı 50 devir/

dakikaya ayarlanarak uygulandı.

b) Döner sepet yöntemi

Bu çalışmada, U.S.P. XXI döner sepet yöntemi, karıştırma hızı 100 devir/ dakikaya ayarlanarak uygulandı.

SONUÇLAR VE TARTIŞMA

Bir ilaç şeklinin beklenen etkiyi gösterebilmesi için ilaç şeklinin taşıdığı etken maddeyi uygun sürede vermesi gerekir. Katı ilaç şekillerinde

(*) Bilgisayar programı Prof.Dr. İlbeyi Ağabeyoğlu'ndan alınmıştır.

150 DOGANAY VE GRIT

Tablo-H: İndometasin Kapsüllerinin Ağırlık Sapması Bulguları (n=20)

KODU ORTALAMA İÇERİK % 95

s.s.c

c1

C2 C3 C4

225±2 258±2 186±4 236±1

±3

±4

±9

±3

7 3.17

9 3.37

20 10.8

6 2.71

' O.S.H. : Ortalamanın standart hatası b o/o95 O.G.S.

c s,s_

Ortalaman1n o/o 95 olasılıklı güven sınırlan.

Standart sapına.

<l B.S. Bağıl sapma.

Tablo-IH: İndometasin Kapsüllerinin Miktar Tayini Bulguları (n=4).

KODU ORTALAMAM!KTAR % 95 S.S.o %B.S.<l ı:crlKETDOZUNA

(mg/kapsül)±O.S.H.a O.G.S.b GÖRE%0RA,"T

cı 23.1±0.6 ±1.9

C2 24.5±0.4 ±1.l

C3 20.7±0.4 ±1.8

C4 24.1±0.5 ±1.5

çözünıne hızı deneyleri yanında, dağılma süresi ağırlık ve etken madde

içeriği tek düzcliğinin sağlanması da bu

açıdan çok önemlidir.

Tablo-il incelendiğinde C3 kodlu kapsül ağırlıklarının yüksek sapma

gösterdiği ve T.F. !974'e uymadığı görülınektedir.

Tablo-III de görüldüğü gibi aynı

kapsüller etken madde içeriği yönünden de çok büyük sapma göstermişler, diğerleri ise farmakope sınırları içinde

kalmışlardır. U.S.P. XXI ve BP 1980'c göre indomctasin kapsüllerinde etken

1.2 5.13 92.2

0.7 2.87 98.0

0.7 3.44 82.7

0.9 3.87 96.5

madde miktarı, etiket dozunun %90- 1 IO'u arasında olması gerekmektedir.

Bu durumda, C3 kodlu kapsül dışındaki diğer kapsüllerin içerdikleri etken madde miktarlarının farmakopelerde belirtilen sınırlar içinde olduğu

görülmektedir. C3 kodlu kapsülün, gerek etken madde içeriğinin, gerekse

ağırlık sapmasının farmakope!erde be- lirtilen sınırlar içinde olmamasının ne- deni, loz karışımının akma hızının düşük olması, bunlann da yüksek hızda çalışan makinalarla kapsüllere doldu-

rulması olabilir. Çünkü, kaydırıcı

maddenin yeterinden az olması veya

,

DOGANAY VE GRİT

çok fazla olması akma hızının düşük olmasına neden olabilmektedir (14).

Kapsiillerin dağılına süreleri, kapsül içeriklerinin fiziksel özelliklerinin be- lirlenmesinde önemli bir kriter olarak

kullanılmaktadır. Çalışmamızda kul-

landığımız indomewsin kapsüllerinden Cl ve C4 kodlu kapsüllerin distile suda- ki, C4 kodlu kapsülün ise yapay mide

sıvısındaki dağılma süreleri 15 dakikayı

geçmektedir (Tablo-IV, ^V). Oysa U.S .P. XXI' e göre kapsüller 15 dakika içine dağılınalıdır. Ayrıca incelenen bütün kapsüllerin içeriklerinin ortamda

topakcıklar şeklinde birincil (primer) partiküller olarak dağıldığı, daha küçük ikincil (sekondcr) partiküllere

ayrılmadığı görüldü. Bu durum

151

çözünme hızı açısından oldukça önemlidir (15,16).

Kapsüllerin dağılmasında ilk adım kılıfın erimesidir (! 7). Formülasyon ve endüstriyel teknik, kapsül kılıfına

hidrofobik özellik vermişse, kapsülün

patlaması ve dağılması gecike bilir (18). Ludwig ve arkadaşları (19), kapsül kılıfının içine sıvının gircbil-

nıesi için geçen sürenin kapsül

kılıfının kalınlığıyla ilişkili okluğunu bildirmişlerdir. Kapsülün dağılmasında

ikinci adım ise kapsül içeriğinin mide- barsak kanalı sıvısına verilıncsidir.

Kapsül kılıfı patlayıp çözünse bile, kapsül içeriğinin hidrofobik özellikte olması nedeniyle dağılma ve çözünme

ortamında dispcrse olmaması ve ta-

Tablo-IV: İndometasin Kapsüllerinin Distile Sudaki Dağılma Testi Bulguları

KODU DAGILMA SÜRESİ % 95 s.s.c %B.S.d (dak.)±0.S.H.• O.G.S.b

c1 29.5±3.5 ±8.9 8.5 28.7

C2 4.30±0.08 ±0.22 0.21 4.72

C3 8.54±1.69 ±4.34 4.13 48.4

C4 22.5±3.1 ±7.9 7.5 33.3

Tablo-V: İndometasin Kapsüllerinin Yapay Mide Sıvısındaki Dağılma Testi Bulguları

KODU

c1 C2 C3 C4

DAGILMA SÜRESİ (dak.)±0.S.H.•

11.6±1.1 3.92±0.29 5 .67±2.31

·29.3±1.3

% 95 O.G.S.b

±2.9

±0.75

±5.95

±3.3

s.s.c %B.S.d

2.8 24.1

0.71 18.2

5.67 44.5

3.1 10.7

152 DOGANAY VE GRIT

YIGILMALI '/,SALIM

ıoo

1

80

C3

60

c,

80 100 120 1'0

ZAMAN ldak.) ( 50 devir /dakJ

ŞEKIL-t_USP xxı PALET YÖNTEMiYLE INDOMETASİN KAPSÜLLERİNiN ÇÖZÜNME HIZI SONUÇLAR/ (50 DEViR/DAKiKA) pakcıklar halinde yüzeye çıkması (iloıa­

syon) dağılma süresini uzatmakta ve çözünme hızını azaltmaktadır (16).

Kapsül içeriğinin dağılma üzerine

olumsuz etkisi hidrofob özellikteki

kaydırıcıların kullanılmasına, toz kütlesinin sıkıştırılarak doldurul-

masına ve kapsül içindeki tozun poro-

YIGILMALI '/, SALIM

ıoo;.:..:.-=--=--=--=-.:__---,

ZAMAN {dak.) ( 100 devir/ dak.)

ŞEKIL-2.USP XXI SEPET YÖNTEMiYLE /N(JOMETAS/N KAPSÜLLERiNiN ÇÖZÜNME HIZI SONUÇLAR/ (100 DEV/R/DAK/Ktı)

DOGANAY VE GRİT 153

'

Tablo VI: USP XXI Palet Yöntemiyle indonıetasin

Kapsüllerinin Çözünme ^{Hızı Sonuçları} (50 devir/

dakika).

Cl(n=6)' C2 (n=5)' CJ (n=6)' C4 (n=6)'

Süre ^Xf %95b ^Xf %95b ^{Xf 0/o9Sb}

xr

(dak.) O.G.S. O.G.S. O.G.S. O.G.S.

3 0.97 ±0.69 8.08 ±3.58 1.54 ±0.97 1.16 ±0.61 6 1.96 ±1.18 21.5 ±6.0 3.84 ±2.22 2.17 ±0.65 9 3.02 ±1.88 41.0 ±17.2 7.9 ±6.07 4.35 ±0.63 12 4.41 ±2.09 51.3 ±18.7 14.5 ±12.0 7.10 ±0.70 15 5.92 ±2.26 60.2 ±20.6 21.1 ±16.2 10.1 ±1.1 20 8.25 ±2.55 71.0 ±17.1 28.8 ±19.8 13.1 ±1.7 30 12.1 ±3.1 79.8 ±11.2 39.4 ±22.2 18.0 ±1.5 45 16.0 ±4.3 88.3 ±7.6 48.0 ±24.l 24.0 :J-1. 1 60 19.8 ±6.0 93.3 ±9.2 57.5 ±24.9 29.7 ±1.4 90 26.4 ±9.2 95.5 ±8.1 66.8 ±28.0 40.2 ±6.4 120 31b9 ±13.5 96.9 ±8.4 76.6 ±28.3 49.2 ±10.l

'n Paralel Deney Sayısı.

rx

Tablo VII: USP XXI Döner Sepet Yöntemiyle İndometasin

Kapsüllerinin Çözünme ^{Hızı Sonuçları} (100 devir/

dakika).

Cl(n=6)' C2 (n=5)' C3 (n=6)' C4 (n=6)'

Süre Xf %95b ^Xf o/o95b ^Xf %95b X' o/o95b

(dak.) O.G.S. O.G.S. 0.G.S. O.G.S.

3 3.64 ±2.83 2.73 ±1.54 4.22 ±2.27 3.83 ±2.90 6 2.01 ±0.74 19.3 ±5.5 5.41 ±4.00 3.12 ±0.85 9 2.50 ±0.64 36.4 ±4.3 12.2 ±11.9 4.45 ±0.79 12 3.21 ±0.56 47.8 ±4.1 20.7 ±22.3 7.12 ±1.37 15 4.20 ±0.81 53.1 ±3.3 25.5 ±26.1 10.3 ±2.1 20 5.85 ±0.91 58.3 ±4.0 30.7 1'28.9 ıs.o ±3.0 30 9.33 ±1.91 64.4 ±3.7 37.3 ±31.5 22.5 ±3.8 45 14.9 ±4.3 69.9 ±3.6 44.6 ±32.6 31.8 ±5.6 60 21.8 ±7.5 73.5 ±3.8 50.0 ±32.0 39.4 ±8.5 90 33.2 ±12.2 77.8 ±5.6 58.1 ±32.9 48.0 ±14.0 120 45.3 ±15.3 80.5 ±5.5 65.2 ±27.8 55.8 ±20.4

'n Paralel Deney ^Sayısı.

'X ^{: ortalama o/o yığılmalı} çözünen miktar.

/

154 DOGANAY VE GRIT

Tablo X: İndometasin Kapsüllerin Çözünme Hm Profillerine Ait Eğri Altında Kalan Alanlar ve Çözünme Verileri KODU

cı

C2 C3 C4

PALET YÖN~EMİ ALAN % VERİYi

2224 9908 6013 3382

18.5 82.6 50.I 28.2

zitcsinin yeterli olmamasına bağlanabilir (20-24). _İncelenen kapsüllerden Cl, C3 ve C4 kodlu kapsüllerin test süresi boyunca

topakçıklar halinde ortamın yüzeyinde

kaldığı, dağılmanın ise test hücresinin inip çıkmalarından kaynaklanan sıvı ha- reketinden dolayı ufalanmalar şeklinde olduğu gözlenmiştir. Bu kapsüllerin

dağılma sürelerinin uzun olmasının ve

dağılmanın birincil partiküller şeklinde olınasının nedeni, kapsül içeriklerinin hidrofob özellikte olmalarıdır. Dağılma

süresi üzerine olumsuz olarak etkiyen bu faktörler aşağıda belirtildiği gibi çözünme hızı üzerinde de aynı şekilde

etkin olmuştur.

Çalışmamızda kullandığımız indo- metasin kapsüllerinin çözünme hızı de- neylerinin sonuçları Tablo-VI, VII ve

Şekil 1, 2 de gösterilmiştir.

Çözünme hızı sonuçlarının değerlendirilmesi açısından 100 devir/

dakika hızda çalışan döner sepet yöntemine göre, 50 devir/dakika hızda çalışan döner palet yönteminin

seçiciliği daha yüksek bulunmuştur.

Ancak palet ve döner sepet çözünme hızı

deney sonuçları t-testi (25) uygulanarak istatistik açıdan karşılaştırıldığında, %

DÖNER SEPET YÖNTE:\il

ALAN %VERİM

2601 8017 5441 3988

21.7 66.8 45.3 33.2

95 olasılıkla anlamlı bir fark olmadığı görülmüştür.

U.S.P. XXI de indoınetasin

kapsüllerinden etken maddenin % 80'ninin 15 dakika içinde çözünmesi

gerektiği bildirilmiştir. En ıyı

çözünme hızı profili veren C2 kodlu kapsül, 15 dakikada palet yönteminde

içeriğinin % 60'ını, döner sepet yönteminde ise% 53'ünü verebilmek- tedir.

Bütün kapsül örneklerinde ilk daki- kalardaki çözünme hızı varyasyon kat-

sayılarının yüksek olduğu

görülmektedir. Bu durum, kapsüllerin çözünme ortaınındaki dağılmalarıyla

ilgilidir. Bunun yanında özellikle C3 kodlu kapsülde deney süresi boyunca bütün noktalarda çözünme hızı varya- syon katsayılarının çok büyük olduğu

görülmektedir. Bu da kapsüllerin

ağırlık sapmasındaki varyasyon kat-

sayılarının yüksek olmasından kaynak- lanabilir. Çünkü kapsüllerin dağılma

ve çözünme hızı üzerine etkin olan faktörlerden biri de -özellikle içeriği

hidrofob olan kapsüllerde- kapsül

içeriğinin porozitesidir (20,26).

Laakso (12) indomctasinin tabletle- rinden çö,_,ünmcsinin iki üslü birinci derece kinetik modele uyduğunu belirt-

'

/

'

DOGANAY VE ^{GRİT 155}

j

Tablo VHI ^: İndomctasin Kapsülleri USP XXI Palet ^{Yön. tcnıi} İle elde Edilen Çüzünrne ^Hızl Profillerinin Birin.D ci Derece Kinetik Parametreleri

DETERMlNASYON

KODU DENKLEM KATSAY!Sl (R2)

1' cı y=98.8 e-o.00325 ^t 0.989

E

K C2 ^{y= 69.3 c-0.0293 t 0.805}

Ü

s ^{C3 y= 95.5 c-0.0118 t 0.965}

L

Ü C4 ^y= 99.0 c-O.Oo565 ^t 0.995

1 cı y= 8.47 c-0.0429t +21.2 c-0.00259 ^t 0.999 K

l C2 ^{y= 91.7 c-0.0883 t} +21.2 e-0.0164 ^t 0.996 Ü

s C3 ^{y= 37 .6 c-0.0565 ı +71.4 c-0.00858 ı 0.995}

L

Ü C4 ^{y= 7.30 e-0117 t +96.5 c-0.00533 t 0.998}

Tablo IX: İndometasin Kapsülleri USP XXI Dün er Sepet Yöntemi i:ıe elde Edilen Çözünme ^Hızı Profillerinin Birinci Derece Kinetik Parametreleri

DETERMiNASYON

<ODU DENKLEM KATSAYISI (R2)

T _cı y=103 e-0.00491 t 0.977

E

K C2 ^{y= 65.2 c-0.0121 t 0.683}

Ü

s _C3 y=88.8 e-o.oosso ^{ı 0.919}

L

Ü C4 ^{y= 98.4 c·0.00672 t 0.982}

1 ^cı T AN!MLANAMAZ ^-

K

1 C2 ^{y= 87 .9 e-0. 142 ı +21.2 c-0.00650 t 0.997}

Ü

'S C3 ^{y= 38.7 e-0.0927 t + 7 ı .4 c-0.00604 t 0.992}

L

Ü C4 ^{y=l6.6 e-0.0398 t +96.5 e-0.00527 t 0.991}

156

miştir. Ayrıca El-Yazıgı (27), izonia- zid, ampisilin ve teofilin tablet ve kapsüllerinde yapbğı çalışmada dağılma

ve çözünmenin birinci derece kinetiğe uyduğunu belirterek iki üslü bir eşitlik önermiştir.

Bu çalışmada kullanılan indometa- sin kapsüllerinin çözünme hızlarının

birinci derece kinetiğe uygunlukları araştırılmış ve sonuçlar Tablo-VIII ve IX da gösterilmiştir. C 1, C3 ve C4 kodlu kapsüller tek ve iki üslü kinetik modellerin her ikisine de iyi uyum gösterirken, preparatlar _arasında en iyi çözünme _hızı profili veren C2 kodlu kapsül, iki üslü birinci derece kinetiğe

daha iyi uyum göstermiştir. Zaten Cl, C3 ve C4 kodlu kapsüller deney süresi boyunca ortıımda dağılmadan kalmakta ya da 2,3 parçaya aynlmakta ve çok güç

ıslanmaktadır.

Etken maddenin _{akıcılığı} az, çözünmesi güç ve hidrofobik özelliği

fazla ise kapsül formülasyonunda kul-

lanılan seyreltici ve kaydıncının cins ve

miktarı kapsülün kalitesi üzerinde oldukça etkin olabilmektedir (28). Cl, C3 ve C4 kodlu kapsüllerin çözünme

ortamının üstünde topaklar halinde

ıslanmadan kalmaları, gereğinden fazla

kullanılan hidrofobik özellikteki

kaydırıcıdan ileri geldiği kuvvetle muh- temeldir.

Çözünme hızı sonuçlarının değerlendirilmesinde, çözünme hızı eğrilerine ait eğri alnnda kalan alanlar ve çözünme verimleri hesaplanıp kul-

lanılabilir. Bu değerlendirmeler Tablo- X'da gösterilmiştir. Kapsüller çözünme

hızı son uçları açısından karşılaştırıldıklarında C2>C3>C4>Cl

sırası elde edilmiştir.

DOGANAY VE GRIT

SONUÇ

lncelcnen kapsüllerden C3 kodlu kapsül etken madde içeriği ve ağırlık sapması açısından farmakopelcre uy-

mamaktadır. Ayrıca Cl ve C4 kodlu kapsüller de dağtlma süreleri açısından

farmakopclcre uymamaktadır.

Kapsüller arasında çözünme hızı

yönünden en iyi sonucu C2 kodlu kapsül vermiştir. Fakat bu kapsülde U.S.P. XXI de bildirilen sınıra ulaşamamıştır.

KAYNAKLAR

1. Hart, F.D., Poardman, R.L., "Indo- mcthacin: A New Non-stcroid Anti-inflammatory Agent", Brt.Med.J., 2, 965-971, 1963.

2. Alvan,G., Ormc, M., Bcrtils- son,L., Ekstrond,R., Polmer,L.,

"Pharrnacokinetics of Indomelha- cin", Clin. Pharmaco/.Therap., 18, 364-373, 1975.

3. Evans,M.A., Bhat,R., Vidyasa- gar,D., Vadapalli,M., Fishcr,E., Hastreiter,A., "Gestational Agc and lndomethacin Elimination in The Neonate",

Clin.Pharmaco/.Therap., 26, 746- 751, 1979.

4. Duggan, D.e., Hogans,A.F., Kwan,K.C., McMahon,F.G., "The Metabolism of Indomcthacin in Man",J.Pharm.Exp. Therap., 181, 563-575, 1972.

5. Yesair, D.W., Callahan,M., Re- mington,L., Kenster, C.J., "RoLe ofThe Entero-Hepatic Cycle ofin- domethacin and its Metabolism,

DOGANAYVEGRIT

Distnıbition in Tissues and lts Exc- retion by Rats, Dogs and Mon- kcys", Biochem, Pharmacol., 19,

1579-1590, 1970.

6. Harman,.E., Meisinger, M.A.P., Davis,G.E., Kuehl,F.A., "The Me- tabolites of Indomethacin: A New Anti-inflammatory Drug", J.

Pharm.Exp.Therap., 143, 215-220, 1964.

7. Galdccki, Z., Glowka, M.L., Gorki- wicz,Z., "Examination of Poly- morphism of l-(p-Chlorobcnzoyl)- 5-meth ylindolyl-3-acetic acid", Acta.Polon.Pharm., XXXIV, 512- 525, 1977.

8. lmauzimi,H. Nambu,N., Nagai,T.,

"Stability and Scveral Physical Pro- pertics of Amorphus and Crystalline Forms of lndomcthacin", Clıem­

Plıarm.Bul/., 28, 2565-2569, 1980.

9. Borka,L., "Thc Polymorphism of lndomethacin", Acta.Pharm.Suec., 11, 295,303, 1974.

10.Liwanpo,A., Elias,A.N., lrwin, W.J., "Non-isothermal and Noniso pH Kinctics in Formulation Stu- dies", Acta. Pharm.Suec., 20, 277- 286, 1983.

11.Lerk, C.F., Logas,M., Boelstra, J.P., Brocrsma,P., "Contact Angles of Pharmaccutical Powders", J.Pharm.Sci., 66, 1480-1481, 1977.

12.Laakso, R., Kristoffcrsson, E., Marvola, M. 1 "Bi-exponential First Ordcr Release Kinetics of lndo- mcthacin from Tablets Containing

157

Polysorbate 80", lnt.J.Pharm., 19, 35-42, 1984.

13. Schneller, G.H., "Hazard of Thcra- peutic Noncquivalency of Drug Products", J.Amer.Pharm.Assoc., NS 9, 455, 1969.

14.lrwın,G.M., Dodson,G.J., Ravin,L.J., "Encapsulation of Clo- macran Phosphate (2-chloro 9-[3- (dimethly amino) propyl] acridan phosphate} !: Effcct of Flowability of Powder Blends lot-to-lot Varia- bility, and Concentration of Active lngrcdicnt on Weight Varialion of Capsulcs Filled on an Autoınatic

Capsule Filling Machine", J.Pharm.Sci., 459, 547-553, 1970.

15.Joncr, B.E., Turncr,T.D., "A Ccn- tury Commercial Hard Gclalin Capsulcs" PharmJ., 213, 614-617, 1974.

16.Newton, J.M., Rowley, Y., Torn- blom, J.F.V., "ThcEffecıof Addi- tivcs on the Release Rate of Drugs

froın Hard Jelatine Capsules"

J.Pharm. Pharmacol., 23, 452-453, 1971.

17 .Joncs,B .E., "Drug Rclcase from Hard Gclatin Capsules" Frcnch ln- dustrial Pharmacists, Elanco Sym- posium, Madrid, Spain October- 1973.

18. Gibaldi, M., "Biopharmaceutics and Pharmacokinetics", Çeviren:

Ayanoğlu, G., Biyofarmasötik ve Klinik Farmakokinetik" Ankara, 1981.

19.Ludwig, A., Octegham, M.V.,

"Disinıegration of Hard Gelatin

158

Capsulcs", Pharm.Ind., 43, 188- 190, 1981.

20.Samyn, J.C., Yung, W.Y., "in Vitro Dissolution From Scvcral Ex- perimcntal Capsulc Fonnulations", .!. Pharm. Sci., 59, 169-175, 1970.

21.Paikoff,M., Drumm, G., "Method far Evaluating Dissolution Charac- tcristic o[ Capsulcs", J.Plıarm.Sci.,

54, 1693-1694, 1965.

22.Jones, B.E., Cole,W.V.J., "Thc lnf- luence of Test Conditions on thc Di- sintcgration of Hard Gclatin Capsu- lcs", .f.Plıarm.Pharmacol., 23, 438- 443, 1971.

23.Colcsnick, B., Katchcn, B., Black, J., "lmportance of Dissolution Ratcs in Producing Effective Diazo- xidc Blood Lcvels in Man",

.f.Plıarm.Sci., 54, 1277-1280, 1965.

24.Aguiar,A.j., Whcclcr L.M., Fusa- ri,S., Zelmcr, J.E., "Evaluation of Physical and Pharmaccutical Fac- tors lnvolvcd in Drug Rclcasc ancl

DOGANAY VE GRİT

Availability from Chloramphcni- col Capsulcs", .T.Pharm.Sci., 57, 1844-1850, 1968.

25. Sungur,S., "Farınasötik Analizler- de Sonuçların İstatistik Olarak.

Dcğcrlcndirilıncsi", P harmacia- JTPA, 24:53(3), 187-197, 1984.

26. Aguiar,A.J., Zclmar,J .E., Kinkcl, A.W., "Dcgrcdation Bchaviour of Rclativity lnsolublc Substitucd Bcnzoic Acid and lts Sodium Salt"

J.Pharm.Sci., 56, 1243-1252, 1967.

27.El-Yazıgı,A., "Disintcgration- Dissolution Analysis of Pcrccnt Dissolvcd-Time Data", .f.Pharm.

Sci., 70, 535-537, 1981.

28. Joncs, B.E., "Hard Gclatin Capsu- lcs and Thc Phannaccutical Forrnu- lator" Pharm.Tech. 9, 106-111, 1985.

29.Khan,K.A., "The Concept of Dis- solution Efficiency", J.P harm.

Pharmacol., 27, 48-49, 1975.

Akıllı

adam

daha

adam

başkalarının aklını

da

B. Shaw

eeo••••••••

iki

gösterir: Söyleyecek yerde sus- mak, susacak yerde söylemek.

Sadi