Kaplanmış Fenilbutazon Tabletlerinin Çözünme Hızları

FABAD Farın. Bil. Der.

12, 197 -212, 1987

FABAD J, Pharm. Sci.

12, 197 -212, 1987

1.lilinı&el dl.~a.ıtnnıalar

Türkiye ilaç Piyasasında Bulunan

Kaplanmış Fenilbutazon Tabletlerinin Çözünme Hızları

Gönül HAKYEMEZ(*) Perçem ATABERK(*) A. Atilla HINCAL( .. )

DISSOi..UTION RATES OF PHENYLBUTAZONE COATED TABLETS AVAILABLE ON THE TURKISH MARKET

Summary : The ,dissolıition rates of 6 brands of phenylbutazone coated ,tablets available on th_e Turkish market were compared by the

rotatiı:ıg basket aı:ıd the paddle methods. The effect of aging on the dissolution rates of phenylbutazone coated tablets was also invest1gated with two of ıthese bi"ands which gave the bes,t results İn this sıtudy.

No significant differences were found between new and aged tablets.

The results of all the taıblets have shown that when the rotatin~ basket method was used, the dissolution rates were relatively slower than the results with the paddLe method. it was also fowıd that four of oom- mercial pheny]Jbutazone coated tableıts had very poor dissolution cha- racteristics. in order to ex:plain the pattern of release from taıblets,

bi-exponential firsıt-o:rder ık.inetic model was used.

Key words : Phenylbutazone coated tablets .. nissolution rate- Dissoluti·

on testing -Effect of aıging on dissolution properties· Bi-ex- ponential first-order dissolution rate equation.

(*) Farma~ötik Teknoloji Anabilim Dalı, Eczacılık Fakültesi, Gazi Üni- versitesi, Etiler - Ankara.

(**) Farmasötik Tekp.oloji Anabilim Dalı, Eczacılık Fakültesi, Hacette- pe Üniversitesi, 06100 Hacettepe - Ankara.

197

TÜRKİYE İLAÇ PİYASASINDA BULUNAN KAPLANMIŞ FENİLBUTAZON TABLETLERİNİN ÇÖZÜNME HIZLARI Özet : Bu çalışmada, ·Tıill'1kiye'de fa:dJclı finnalarca üretilen, biri film

kaplı ve diğerleri şeker kaıplı 6 ayrı fenilbutazon ·talbletinin döner se·

pet ve palet yöntemleri .ile çözünme hızı ·profilleri incelenmiştir. Tab- letlerin çözünme hızı kontrolleri .sıonunıda en iyi sonucu veren iiki müs-

tahzarın, iımalaıt tarihleri arasında 5 yıllık fark bulunan başka birer serisi de, yaşıan.manın etkisini gözlemek aınıacıyla ayni incelemeye tabi

tutulmuşctur. ıBah;si edilen esıld ve yeni ımüstahzarların çözünme hızı

profilleri arasında anlaımlı ibir fark görülememiştir. Aynı ortam koşul·

larında ·döner S·eıpet yöntemi ile elde edilen sonuçlar, palet yöntemine göre bü.tün tabletler j,çin nispeten daha düşıük olarak bulunmuştur. Bu arada, incelenen müstahzarlardan dördtiınün 'Çok yetersiz çözünme özelliklerine sahip olduğu da gözloo:miştir.

GİRİŞ:

Ani olmayan iyonizasyon kine·

tiğine ve çöziinme hızı ile sınırlı

abso11bsiyona sahip olduğu bilinen fenihbutazonun tablertlerinin biyo·

yararlanıım çalışmalarında önemli

fark!ıhklar gösterdiği bilinmeıkte·

dir (J.5).

Tiptk bir ıkaııbon asidi olan fe.

nilıbutazonun çözünme hızı üzerine karbon asi,tlerinin ani olmayan iyo.

nizasyonunun etkileri birçok araş­

tırmacı tarafından çalışılmıştır

(6-8). Feni<JJbutazonun :i.yonizasyon

hız sa.biti karıboksilik, fenohlk ve di-

ğer asitlerin difüzyonla sınırlı hız

sa:bitlerinden daha düşüktür. Kar·

bon asiıtleri bu asitlerle ,karşılaştı.

rıldığı·nda sırklıkla anormallikler gösterirler ve difüzyon ta:bakasın

da y.er alan ani olmayan ki,myasal reaksiyondan dolayı engellenmiş

bir çözünme hızına sahip olabilir·

198

ler. Bu nedenle ıbu maddenin çö·

zünmesi, özelılikle bu maddenin pKa değerinin üzerindeki pH'larda (pH 4.5) Noyes Whitney eşitliği ile tan1mlanamayabilir (6). Niteıkim

Tuladhar ve arıkadaşlarının fenil·

butazon polimorflarının çözünme

hızı özell,iklerini inceleyen çalışma.

ları da bunu ifaJde etmeıktedir (9).

Ancak, Mooney ve arkadaşları (8) oLdukça kuv:vetli bir kaııbon a·sidi olan fenilbutazonun (pK, =4.5) di·

~on taJbakası içinde yer alan iyo~

nizasıy:on realksiyonunun süresini,

feıni1butazona ait reaktanların di·

füzyon tabakasında kalma süresin- den daha 'kısa bulmuşlardır. Araş.

tırıcılar bu bulgularına dayanarak f.eniLbutaZ!onun iy;onizasyonunun di-

ğer asitler giJbi ani olaraık ıgerçek­

leştiğini kaıbul etmişleı~ ve bu mad·

denin bir ıka11hon asidi olma.sının,

çözünme hızı üzerine herlıanıgi bir

eıtki;sinin olamayacağını ileri siir

rnüşlerdir.

T"bletlerde fenilbutazonun ta.

yinı ıçın spektrofotometrlk (1, 2) GLC (10, 11), HPLC (12) ve NMR (13) yöntemleri geliştirilmiştir. Farına.

kopeler fenilibutazon mikitar tayini için, titrimetriık veya bazı ekstra·k- siyon işlemlerinden sonra spektro- fotometrik tayin yöntemleri vermek.

te ise de, bu y;öntemlerin tamamı

_çözünme hızı tayinleri için uyıgun değildir (14-16). Nitekim, çözünme

hızı tayinlerinde dalına 264 nm'de direJkt spektrofotometrik tay,in kul-

lanılnnştır (1-5, 17-27). Yapılmış olan Stabilite çalışmaları, fenilibutazon tabletlerindeki bozunmanın önem- li olmadığını göstermiştir (4, 28-30).

Bu nedenle çözünme hızı tayinle- rinde feniLbutazon için sink koşu­

lun sağlan·mış olduğu çözünme or-

tamında, bozunma ürünlerinin bu maddenin direkt spektrofotometrik tayinini enıgelle.mesi sÇ)z konusu de-

ğiıldir. Diğer taraftan, fenHbutazo- aun hızlandırılmış staibilite çalış­

ınaları sırasında 264 nm'deki aıbsor·

bansının azaldığı ve maksimum dalga boyunun 234 nm'ye kaydığı_

gözlenmiştir (29). KJ:ıalil ve arka.

daşları (5), bu iki dalga boyuna ait

a:bsor:bansların oranlarını staıbilite­

nin öLçümü olarak !kullanmışlar ve

çözıünme hızı tayinlerinde herhan- gi bir ,stabilite problemi olmadığı.

nı göstermişlerdir.

Amerikan Farmaköpesi, fenil·

butazon tabletlerinin çözünme hı­

zı kontrolu için birinci yöntemi, ya- ni döner sepet yöntemini önermek~

te ve suni barsak ortannnda etken maddenin 30 dakika sonunda ⁰ıo 60'

ının çözünn1esi şartını koymakta-

dır (16). Ancak, çeşitli firmalara ait feniLbutaz:on taıblctlerinin çözünme

hızı ile ilgili bugüne kadar yapıl­

mış çalışmalar, markalar ^arasın, da ve hatta aynı markanın farklı .se- rileri arasında çözünme hızı özel.

liıkleri açısından önemli farkhlık­

lar olduğunu göstermiştir (1-5). Bu

çalışn1alarda çeşitli çözünme hızı

tayin yöntemleri kullan11.mıştır.

Her ne kadar, döner sepet ·yönts.

ıni zayıf tekrarlanabilirliği ve in vi'Vo verilerle_ korelasyon eksikli_ği

gibi nedenlerden dolayı _faz:laca eleş,

tiri alıyorsa da, yaygın kullanımı

halen devam etmektedir (25, 31).

GEREÇ VE YÖNTEM :

Üzerinde çalışilan 6 ayrı ferıil·

butazon müstahzanna ait numu- neler eczanelerden temin edünıiş·

tir. Fenilbu tazon ise Ciba Geigy (İs­

tanbul) İlaç Firması'ndan sağlan­

mıştır. Madde IR, UV ve İTK yön.

temleri ile saflık kontrolünden .son- ra çahşmalarda ·kullanılmıştır. Ça-

lışmada kullanılan diğer reaktifler ise analiti,k kilitededir.

Çözümne hızı tayinleri: Her bir müstahzar için An1erikin Farına·

kopesi'nin (USP XX) hem birinci yöntemi (döner sepet) hem de ikin- ci :Yöntemi (palet) ile çalışılmıştır.

Her iki yöntemde de aynı ortaın koşulları sağlanmış ve ortam ola- rak 900 ml pH 7 .5 enzin1siz suni barsak çözeltisi (37° +0.5) kullanıl­

mıştır. J(arışt1'rrna hızı olarak 100

rpm alınmıştır. Aynı farmaikope, fenilbwtawn tabletleri ıçın numu- ne alıma .süresini 30 dakika olarak vermekrte ise de, çalışmamızda 120 dakika süre ile tabletlerin çözün·

me hızı taıkip ediLmiştir. 10., 20., 30., 40., 50., 60., 75., 90., 105., ve 120. da- kikalarda orta·mdan alınan 3 ml'lik nlli"llunelerde uy.gun seyreltmeler·

den sonra feni1butazon miktar ta- yini yapılını·şıtır.

Miktar tayini : Çöziin-me hızı

tayinleri için etken madde miktar tayini direkt speıkıtrofotometrik yön- tem ile yapılmıştır (l,max 264 nm) (Perkin Elmer Spectrophotometer, Hitachi 200). Tabletlerde ise, 100 mg etken maddeye eşdeğer miık­

tardo.

roz

zülmüş ve pH 7.5 tampon çözelti- si)'le seyreltilerek 264 nm'de BJb·

sorıbansları okunmuştur. Her iki ta·

yİn için iki ayn kalibra¹syon eğrisi kullanılmıştır.

Dağılma kontrolü: Her bir nu-

mmıe için .dağılma süreısi tayini en- z1ms-iz suni barsak ortamında

(37°+0.5), standart bir dağılma test aleti (Aymes, İstanbul) kullanıla.

rak yapılmıştı.r.

BULGULAR VE TARTIŞMA :

Şekil 1 ve 2'de müstahzarların

d-öner ·Sepe·rt ve palet yöntemleri ile elde edilen çözünme hızı profilleri

verilmiştir. Çözünme hızı tayinle- rinde elde edilen, zamana bağlı ola- rak yığılmalı çözünen madde mik-

tarlarının istatistiıksel değerlendi.

rilmesi bilgisaıyarla (Altos, ACS

200

8000-2E) yapılmıştır (32), Bu veri·

ler ve değerlendirme sonuçlar~

Tablo 1 ve 2'de verilmiştir. Bu iıki taıblonwı karşılaştırılmasından da

görüleceği gibi, üzerinde çalışılan

bütün tabletler için döner sepet yöntemi ile elde edilen çözünme

hızları, palet yöntemi ile el'de edi·

!enlere göre daha yavaş ıbulunmu·Ş·

tur. Amerikan Farmaıkopesi'nin fe.

nitbutazon monografisinde verdi-

ği döner sepet yöntemi ile elde edil.

miş sonuçl<>r (Tablo 1), hiçbir tab·

letin çözünme hızı yönünden bu farmaJro.peye uygun olmadığını gös-

termiştir. Literatürde, fenilb11tazon gibi uzun çözünme süreleri gerek.

tiren bazı etken maddelerin tablet- lerinin İn'Celenme;sinde fannakope testlerinin ve limitlerinin yetersiz.

!iği ile ilgili olarak bazı modifikas·

yon çalışmaları bulun·maktadır

(18). Nitekim bu çalışmada da, pa- let yöntenıi ile çalışıldığında, tab- letlerden aynı imalatçıya ait olan ikisi (I ve II) bu farmakopenin is·

terliği limitleri karşılayabilmiştir.

Bu durumda, söz konusu iki table- tin ,kendisinden beklenilen etkiyi

sağlaıyıp sağlayamayacağı ancak in vtvo testler sonunda kesinlik

kazanaıbHecektir.

Diğerleri arasında oldukça iyi sonuç veren bu iki tabletten biri (!I no'Iu taıblet) 100 mg a!unıinyum

hidroksit ile birlikte formüle edil·

miş ve kolayca çözünebilen ince bir film tabaka.ısı He kaplanmıştır.

Bu antiasit-fenilbutazon tabletinin döner sepet yöntemi ile elde edilen

çözıiinme hızı sonuçları, Amerikan

Famıa'kopesi'nin verdiği limitlere

'~

,g_ •

,,. 90

• v

•

^•

8

70

o o o

60 •

5 ^o

•

•

10 20 30 40 50 60 75 90 105 1.20

t (doki~l

Şekil 1. Çalışı1an Fenilbutazon Tabl~tlerinin Döner Sepet Yöntemi ile Elde Edilen Çözünme ^Hızı Profilleri.

:f ıool

,,. ::ı'

70

60!

50!

loı 30

• la o IIo

• III

o iV

• v

o vı

o

10 20 30 l.O 50 60

•

•

75 90 105 120

t(dokiko)

Şekil 2. Çalışılan Fenilbutazon Tabletlerinin Palet Yöntemi ile Elde Edilen Çözünme Hızı Profilleri.

"'

"'

- - - - · - - - . - - - ---· - - - --

I a Ua _{- - - -} - - ---IH

IV v VI

Süre x ⁰ıo B.S. % 95 x o/o B.S. ⁰/o 95 x ^0ıo B.S. o/o 95 x %Il.S. % 95 x ^O/o B.S. O/o 95 x ^0ıo B.S. O/o 95

(Dak.) G.A. GA. G.A. GA. G.A. G.A.

+ + + + + _±

- - - --

10 4.26 48.5 3.29 34.4 20.0 10.9 1.45 89.6 2.07 1.21 16.3 0.31 4.44 50.1 3.53 0.957 49.9 0.760 20 19.4 13.7 422 44.0 18.1 12.7 5.18 88.2 7.26 4.08 35.8 2.32 8.42 30.2 4.05 1.98 47.2 !.48

- - - - - - - - -

30 34.7 6.06 3.35 51.4 17.7 14.4 13.0 77.3 16.0 8.03 38.0 4.86 13.0 21.3 4.40 3.10 47.3 2.33

- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -

________

________

40 45.5 - - - - 10.5 7.62 · - -63.8 2.65 2.69 16.7 65.9 17.5 11.0 35.4 6.21 16.3 15.5 4,03 5.10 62.8 5.09 - --- 50 53,8 - - · · - - - - " - - - · 8.50 7.28 61.4 3.13 --·---3.06 27.5 65.4 28.6 5.4 35.7 8.72 18.5 14.I 4.13 6.55 69.5 7.2~-

60 552 6.99 6.14 63.5 5.41 5.47 35.1 64.1 35.7 17.5 30'8 17.5 202 13.7 4.38 8.71 70.0 9.70 75 59.1 - - - -5.91 5.55 65.0 4.63 - - - -4.79 40.4 60.8 39.l 19.8 26.4 8.33 20.8 17.8 5.91 11.2 65.9 11.7 90 61.1 6.02 5.85 67.1 3.42 3.65 46.9 57.9 43.2 21.5 23,J 7.89 22.5 16.2 5.79 14.0 71.2 15.8

- - - · - - · - - - · · - - - - ·

105 63.1 6.75 6.78 66.8 3.51 3.74 47.5 54.4 41.1 22.8 21.1 7.66 22.9 ıs.o 6.56 17.0 68.9 18.6 128 64.5 5.58 6.76 67.2 4.23 4.52 51.0 53.5 43.4 24.8 16.I 6.36 24.3 15.4 5.94 20.8 71.2 23.5

- - - -

B.S. : Bağıl Sapma _% 95 G.A. : ⁰/o 95 oı:asılıklı Güven Aralığı

Tablo 2. Palet Yöntemi ile Elde Edilen °.-u )(ığılmalı Çözünen Fenilbutazon Miktarları (n=4).

---

I a Ha nı IV

v

- - - · · · - · - ^---· ---·--·--- - - - · --- -·-- ---

Süre x ⁰/o B.S. o/o 95 x o/o B.S. ^0/t 95 x ^O/o B.S. !)c{ı 95

"

(Dak.) G.A. ^G.ı\.

GA

-1- + ^-1- + ± ^-1-

- - - - - - - - - - - .. - - - - -

10 30.2 32.6 15.7 52.5 6.85 5.73 6.53 52.5 5A6 0.699 20.l 0.220 5.15 54.3 4.44 0.910 32.8 0.480 20 57.6 11.0 10.! 68.3 1.53 1.67 19.6 54.3 17.0 2.68 94.2 4.02 10.6 13.8 2.32 2.02 18.0 0.580

- - - · - - - - - - - -

30 74.0 17.2 20.3 74.7 5.44 6.47 28.9 40.3 18.S 5.64 92.0 8.25 16.1 4.14 1.06 3.52 18.2 1.02 40 81.5 16.8 21.8 77.2 6.38 7.84 37.6 42.l 25.2 8.97 73.9 10.5 18.0 9.80 2.81 5.70 33.3 3.02 50 84.6 14.1 18.9 75.6 7.14 8.59 42.5 41.6 28.l 16.0 67.7 17.3 19.9 14.l 4.45 8.61 42.8 5.86

- - - - - - - - - - - - - ,_ _ _ _ _

60 87.1 12'6 17.5 74.7 7.17 8.52 46.8 40.0 29.8 23.2 66.3 24.5 2l.1 13.4 4.51 12.5 38.l 7.61

- - - - - - - - - - - - - - ·

75 88.6 12.0 16.9 77.2 4.34 5.32 52.7 34.9 29.2 27.4 57.6 25.l 22.2 13.3 4.70 15.9 39.5 9.99

· · · · - - - - - - - -

90 88.4 13.0 18.3 76.6 7.73 9.42 56.0 29.2 26.0 31.9 53.9 27.3 23.l 16.2 5.94 19.0 31.7 9.57

- - - - - - - -

105 89.6 14.0 1'.) 9 t;',6 6.32 7.80 60.9 28.0 27.2 34.l 50.2 27.2 23.7 14.9 5.60 22.8 35.2 12.S

- ---·-.-.. - ---

120 92.l 9.50 13.9 77.2 4.24 5.21 63.3 23.7 23.9 35.6 49.2 27.9 24.5 15.l 5.89 27.7 37.0 16.3

- - - -

B.S. : Bağıl Saprm q,;:ı 95 G.A. : ⁰ıo 95 Olasılıklı Güven Aralığı

"'

'l!lilı' diğer tabletle"den daha fazla yak.

)}' laşmaıIDtaıdır. Keza lbu müstahzarın her iki yönıtem ile elde edilen çö- zünme hızı profilleri incelendiğin·

de, ·nispeten ~yi bir çözünme hızı

göste:vmelerine karşın, içerdiıkleri

eitken :maddenin tamamını ortama veremedikleri ve aynı imalatçının

antiasit içermeyen I no~lu taıbletle·

rine göre de yaklaşı.k o/o 20 oranın­

da daha düşük bir plato seviyesi gösterdikleri tespit edilmiş.tir (Şe­

kil 3). Bulgularımızı destekleyen bir

çaılışmaya göre, çözünmeyen lbir fe-

nilbutazon-antıiasit kompleksi olu-

şumuna bağlı olaraık çözünen mad- de m.Jktarında -o/o 20'ye varan bir

düşme olabileceği bir grup araş·

tırıcı ıtarafından da tespit ve tayin edilerek daha önce bildi¹rilmiştir

(29).

Bu iki müstahzar dışmdaki III, IV, V ve VI no'lu diğer şeker kap.

lı tabletlerin dağılma süresi far- makopelerce İ'Stenilen Iimi;tler için- de ve ıtiaşı,dıklan etken madde mik·

tarlan da etiketlerindeki miktarla·

rına uygun bulunmuştur. Ancak

bunların çözünme hızlarının son derece yetersiz olduğu görüJ,mrüş.

tür. Dağılma süresi tayinleri sıra·

sında bu taıbletlerin farmakopece verilen süre içinde pri:mer parti- küllere ayrıldığı ancak daha sonra

bunların seıkonder partiküllere da·

ğılm,adı~ı gözlenmiştir. Bunun ne.

deni çekirdek taıbletlerin ve kapla.

nıa taJbakalanmn uyıgun olmayan

forınülasyonu ofabilir.

Şekil 3'te, en iyi çözünme hızı

gösteren Ia ve IIa kod no'lu ,-f'ab~et·

lerin imal tarihleri arasında 5 yıl

204

fark :bulunan ikinci bir serisinin (lb, ILlı) yine iki ayrı yöntemle elde edilen çözünme hızı profHleri gö-

rülm<ıktedir. Tablo 3'te verilen bu

sonuçların .güven aralıkları incelen-

diğinde, bu taıbletler için yaşlan.

manın önemli bir etken oJmadığı dıa anlaşılmıştır. Fenilibutazon tab- letlerinin fiziık'Sel özeılliıkleri üzeri·

ne yaşlanmanın etkisini araştıran

Barret ve Fell (4), yaşlanana ile sa- dece çözünme hızı bulgularında bir aza¹lma gözleyeıbilmişlerıdir. Ancak,

çalışmacılar bu sonucun ihtiyıatla karşılanması gereıktiğini ve elde e- dilen bu farklılığın belki de seri içi

varyasyonların ve özellikle de şeker

kaplama tabakasının bir sonucu

olrubileceğini vu~gulamışlardır. Ke.

za Kllalil ve arıkadaşları da fenil.

butazon tarbletleri üzerine yaşlan­

manın etkisi kionusunıda kesin bir

yargıya varamamışlardır (5).

Kinetik model : Daha önce ya.

pılmış olan çahşmalarda, fenilbu- tazon tabletlerinin çöz-ün·me hızı,

na ait bulguların, Wagner (33) ta.

rafından geliştirilnniş olan birinci derece kinet,iğine uyum gösterdiği

tespit e,dilmiştir (4,5), Bizim piyasa

prepaıratları üzerinde yaptığımız

bu çalışmada da, elde edilen çö~

zünme hızı sonuçlarının birinci de·

rece kinetiğine uyu·mu incelenmiş­

tir. Ayrıca, bir ıtable:t dışında (VI no'lu tablet) bütün tabletlerden e't·

ken maddenin zamana karşı salın­

ma profilleri verilerin iki üslü ki·

netilk ımodel ile daha iyi tanı·mlana­

bileceği izlenimini vermiştir (Şekil

1 ve 2). Bu nedenle trubletlerin, za- mana karşı «log. çözünmeden 'ka·

c fil

'"

•

'0 ~ 90

~

eo

o

70

•

6

50

40 ^A Io- palet

!ı.. 1 b- palet

30 • I o-döner sepet

o I b-döner sepet

20 o IIa-palet

• II b- palet

• IIa- döner sepet o II b-döner sepet

ıo 20 30 40 50 60 75 90 ^ıos ı20

t [dakika)

Şekil 3. I ve II no'lu Tab1~tlerin İki Ayn (a ve b) Serisine ait Çözünme ^Hızı Profilleri.

lan etken ·madde miktarları» Şekil

4 ve S'te :grafiıklenmiştir. Keza bil·

gisaıyar yardımı ile, zamana ^karşı çözünmeden kalan madde mİJ<,tarla·

rına tek üslü ve iki üslü soyma uy.

gıllıandığında, VI no'lu tablet dışın­

da ıbütün ¹taıblert verilerinin ^iyi bir determinasyon ^katsayısı vererek iki üslü b.irinci dereceden -denklemle

taın1mlanabileceği görülmüştür (34).

Bu da göstermektedir ki, çok kötü formülasyon nedeni ile tam olarak

dağılmayan ıbir taıbletin (VI no'lu

taıblet) çok özel durumu ^dışında, fenHbutazon taJbletlerinden etken ma·ddenin .'salınması iki aşamalıdır.

Tabletlerden ^ilacın bir .kısmı hızlı

ve ıgeri kalanı da daha yavaş salın·

makıtadır. Her iki hızda da salın­

ına birinci derece kinetiğe uymak·

tadır. Eğimleri, yavaş salınma hız

sabitlerini veren ve salımnalarda

ikinci ^aşamayı gösteren doğruların kesişim değerleri, daJha hızlı sa·

lınmanın <görüldüğü ilk ^aşama so·

nundaJki çözünmeden ·kalan ^ilacın yüzdesidir. Salınmanın bu iki fa,

zından ilki bütün tabletlerde daha yüksek bir hız sa:bitine sahip·tir.

Zira tabletlerin i1k dağılın.ası sıra.

sında, çönünme ^ortamında etken

.maıdde miktarı hızla artmaktadır.

tkinci aşamaların daha yavaş bir

1ıız saıbiti vermelerinin nedeni ise,

a-ı çözünen bir ilaç olan fenilbuta·

7iOnun, dağılma süresi sonunda or-

205

c o

o

~ : _~

-"' 90

~ n

c 8(}

il

-2

E 60~.

•

:::ı c sa-··

•

.~ ~ ~'

•

'§,

301 '

21

•

'~ ^"

^•

^{' ~}

5 ^o IT b

•

10 20 30 40 50

Şekil 4. Dön.er Sepet Yöntemi Çözünmeden Kalan logaritmik Grafiği.

c

60 75 90 105 120

t (dakika]

ile Elde Edilen, Zamana Karşı

Fenilbutazon Miktarlannm Yan~

.g

-

~ 90-

~ BO

aıı 7

o-

E

• .

~ 50

·s.

'§, ₃₀

~---

A

2

•

A Jb iV

•

^v

1

^•

40 50 60 75 90 105 120

t [dakike) Şekil 5. T8hl.2L~';:rden PaJı\:'t -'ı'öntenıi He Elde Edilen Çözünmedcı~

.t:--;;_,111 F.:•rı_Obnt3ZDD Miktarlarının Zamana Karşı r.-ırı·

~

"

c

,,

.~

_c,

'"

"'

,_

"'

Tabletin TEK ÜSLÜ _İKİ ÜSLÜ

kodu Yöntem Katsayı Üs r' (A) (B)

- - - - - - - - - - - - -

Palet 0.486 0.168 0.706 ı. Katsayı k₁(dak-l) 2. Katsayı k₂(dak-') r2

la ^{- - - -} - - - - - - - ---

Döner Sepet 0.857 0.00859 0.843 1.27 0.0929 0.242 0.00889 0.993

- - - - -

Palet 0.603 0.222 0.740 0.871 0.0610 0.558 0.00388 0.983

lb --- - - - -- - - · - · · - - - - · - - - - -

Döner Sepet 0.741 0.00959 Oc905 1.386 0.0763 0210 0.106 0.998

··--- --- - - - -

Palet 0.339 0.00437 0.448 0.642 0.0461 0.426 0.00380 0.994

!Ia

_____

Döner Sepet 0.568 0.00571 0.733 0.726 0.118 0.253 0.000963 0.982

··---- - - - - - -

Palet 0.355 0.00428 0.466 0.461 0.0444 0.331 0.0000500 0.950

llb - - - · --

.Döner Sepet 0.620 0.00736 0.835 0.709 0.122 0.274 0.00125 0.944

- - - - - - - - - - -__ _, ____ - - -

- - - - - - - - · - -

Palet 0.918 0.00823 0.958 0.588 0.0588 0.405 0.00278 Ö.995

III - - - - - - -

Döner Sepet 1.05 0.00690 0.973 D.4'88 0.0350 0.604 0.00414 0.998

- - - · -

Palet 1.050 0.00446 0.969 0.283 0.0263 0.841 0.00460 0.969

IV · · · - - - -

Döner Sepet 0.991 0.00253 0.943 0.288 0.0331 0.873 0.00260 0.946

- - - -

Palet 0.907 0.00181 0.802 0.149 0.0355 0.912 0.00162 0.982

v

Döner Sepet 0.929 0.00196 0.864 0.272 0.0705 0.830 0.000811 0.992

--- - - - - --- - - - -

Palet 1.04 0.00290 0.985 0.259 0.0575 0.833 0.000781 0.984

VI ^{- - - -} - - - -

Döner Sepet 1.03 0.00201 0.986 Bu veriler .iki üslü denklem ile tanımlanamaz.

tamda bulunan primer partiküller- den, çözünme ortamına Y:arvaş ge-

çişi oLmalıdır. Laas~o ve ar:kadaş­

ları (35) düşük çözünürlüğe sahip bir diğer ilaç olan indometasin tab- letleri ile de benzer sonuçlar elde

etmişlerıdir. Tablo 4'de çözünme profillerinin birinci derece kinetik parametreleri verilmekrtedir. Ta:b- loda yer alan k1 daha hızlı olan

safhanın hız sabitini ve k2 ise daha

yavaş safhanın hız -sabi,tini göster·

mektedi.r. A değerl,eri birinci üssün

kesişimini ve B değerleri de ikinci üssün kesişim değerini vermekte- dir.

Waıgner eşitliği ya~dımıyla tab- letle!'.den etken maddenin °1o 60'ın1n

salındığı süreler -hesaplanmış ve

buJıgular Tablo S'te verilmiştir. Bu

değerlendirmeye ıgöre, taJbletlerden döner sepet yöntemiyle ^{o/o 60'ının} salmtna ^sırası Ila

>

>

>

la>'lll> lV> V> VI iken, palet yöntemiyle bu ^sıra Ila

>

>

Ib>la> III>lV> Vl>V ^olmuş, tur. Görüldüğü gibi aradaki tek fiark, V ve VI nolu tabletlerin yer değiştirmeleridir.

Sonuçlardan sadece I ve II no, lu tabletlerin fa:ıımakopeler a·çısın,

dan ıka:bul edilebilir bir formulas- yona saJhip oldllikları anlaşıl,makta­

dır. iDiğer fiziksel özellikler yö-nün-

<len Türk Farmakopesi'ne uygun olan öteki 4 tabletin çözünnıe hız·

larının çok yetersiz ^olımaısı, bu tab- letlerin yeterli ibir kan seviyesi ^sağ­

laryamayaıbileceğini de düşündür­

meıktedir. Bilindiği gibi !bir ilacın aıbso:rbsiyonu ile in vitro ç·özünme

hızı arasında bir paralellik ^vardır.

Ancak bu kural her zaman ^doğru ol, mayabilir. Bunun nedeni, muhte.

melen, hem yararlanı,m henı de çözünme hızının bir ölçümü olarak

kullanılan parametrelerin türetil, rnesinde dayanılan bazı

lardır. Ancak daha önce

varsayım.

yapılmış

C)lan ıbir çalışmada, fenilbutazonun ticari tabletlerinin in vitro çözün- me hızı verileri ile in vivo biyolojik

yararlılıkları arasında oldukça ıy1

bir ;korelasyon elde edilmiş.tir (36).

Bu nedenle, etkin ^'ı.-e güvenilir ^ilacın

sağlanması için, .katı ilaç şekillerin­

de diğer fiziksel 'kontrollerin de is- tenmesi ıgünümüzde bir zonınluluk­

tur.

SONUÇ'

Fenilbutazon gibi az çözünen ^et~

ken maddelerin tablet ve diğer katı

ilaç şe'killerinin kontrolünde, bu maddenin öteki .fiz~ksel özellikleri yanında çözünme hızı kontrolleri de zorunlu ol.mahdır ve farmakopelere bu amaçla daha gerçekçi yöntem ve limitler konmalıdır. Çözünme h1z1 kontrolle.ri, iyi bir formülasyon için önemli bir yol göstericidir. Fenilbu- ,tazon· tabletleri ile yapılan bütün

çalışmalar, firmalar arası ve seri içi ıvaryasyonlar için şeker tabaka-

sını sorumlu tutmaktadır. Her ne kadar şeker tabakasının iyileştiril­

mesi -sorunu tam olarak çözeme:ye- cekse de, problemleri bir hayli azal- tabilecektir. Diğer taraftan çekir- dek formülasyonunun iyileştirilme­

si ile de fenilbutazon tabletlerinin çözünürlük problemlerini en aza in-

209

dirmek mümkündür. Bu nedenle ilaç piyasasında bulunan, çalıştığı­

mız fenilıbutazon müstahzarlarının,

firmalarınca rbu açıdan bir kez daha gözden geçirilmeleri yararlı olacak-

tır.

Tablo 5. Tabletlerden etken maddenin °ıo 60'ının salınma süreleri.

Etken Maddenin% 60'mn Salnnna Süresi (Dal<.) Tabletin Kodu Döner Sepet Yöntemi Palet Yöntenıi

I a ₈₈

20 I b

II a II b III

ıv

v

vı

KAYNAKLAR

1. Searl, R.0., Pernarow.siki, M.,

<< Tıhe Biopharmaceuticals Pro·

p'.:rLes of Solid Dosage Forms : I. An Evalua: >'1n of 23 Brands of

Pı eny1butazon~ J._-~.l·:ets», Can.

,,,c,'. Ass. J., 96, 1513-1520

2, \/ '., retten, G.R., Feng_ _fL,

\1Vıt11ey, R.J., Lettau, H.F., uThe

Physioloıgic Availabl'.ıtv ı_;f Solid Do<sage Forms of Phunylh·..:.: •·

zone, Part 1, in Vivo Physiologic

Availaıbility and Pharn1acologic

Considerationsı>, J_ Cli. Pharm- acol.. 1 • 177-186 (1971).

3. Leeson, L.J., <ıPhenylbutazone»

210

64 16

60 14

61 15

140 358 430 467

IOJ

216 453 330

Brodie, B,B., Beller, W.M. (ed) Bioavai1ability of Drugs, VVash- ington, 154-193 (1971).

4. Barrett, D., Fell, J.T.,."E·fect of Arging on Physical Prop·~ rties of Phenylbutazone Table'.sıı, J.

Pharm. Sci., 64, 335-337 (1975).

5. Kho;ıı, S.A.H., El-Fa': h, S .•

Snames-Eldeen, l\ıl.A., ·-D_.c.,solu- tion Rates of Coır_m-· -: :J Phe- nylbut<.::'0ne Tablets lnter- and Intra--brand Effectsıı, Drug Dev. and Ind. Pharm., !O, 1737- 1755 (1984).

6. Stella, V.J., {<Nonclassical Phase Transfer Behaviour of Phenyl- butazone» .T. Ph::.r:ı; Sc:, 64.

707-703 (1975).

7. Stella, V.J., Pipkin, J.D., «Phenyl- bµtazone Ionization Kinetics», J. Pharm. Sci., 65, 1161-1165 (1976).

8. Mooney, K.G., Rodriguez-Gaxi- ola, M., Minrtun, M., Himımel­

stein, K.J., Sıtella, V.J., (<Disso- lution Kinetics of Phenylbuta-

wneı>, J. Pharm. Sci., 70, 1358- 1365 (1881).

9. Tuladhar, M.D., Carless, J.E., Summers, M.P., <<T'hermal Be- haviour and Dissolution Proper- ties of Phenylbuta:wne Poly-

morphsı>, J. J>thar,m. :PıharımacoL,

35, 208-214 (1982).

10. Syed, A.L., <<Die Quantitative Bestimmung der Zerse.tzungs Produkte von Phenylbutazon in Handelspraparaten», Pharm.

Ztg., 117, 383-386 (1972).

11. Watson, J.R., Maıtsui, F., «Purity of Phenylbutazone Raw Mate- rials and Solid Dosage Forms as Monitored by GLC», J. Ch- romartogr., 76, 141-147 (1973).

12. Bundgaard, H., «HPLC Deter-

minaıtion of Phenıylbutazone

and its Major Degredation Products in Pharmaceuticals», Arcl1. Pharm. Chemi., 6, 1271- 1278 (1978).

13. Stromberıg, R., {{Determination of Phenylbutazone in Tablets by NMR•>, J. Pharm. Sci., 73,

1653-1655 (1984).

14. «Türk Farmakopesi 1974», Milli Eğitim Basımevi, İstanbul (1974).

15. «·British Fıharmacopeia 1980)>, University of Printing House, Cambridge (1980).

16. {(The United States Phannaco- peia XX}>, Mack Puıblishing

Comp:, Easton (1980).

17. Songhom, F., Miske!, J.J., «Oral Dosage Form Des1gn and I ts Influence on Dissolution Rates fora Series of Drugs», J. Pharm_

Sci., 59, 827-830 (1970).

18. Lovering, E.¹G., Hali, J.W., {<Dis.

solution Testing : Formulations Containing a Fraction of Tab.

lets Having Unusually Long Dissolution Tiımes)>, Can. J.

Pharm. Sci., 9, 72-74 (1974).

19. Matsunaıga, J., Namsu, N., Na- gai, T ., {{Polymorphism of Phe- nylbutazone» Chem. Pha:rım.

Bull. 24, 1169-1172 (1976).

20. ~brahim, füG., Pisano, F,, Bru- no, A., «Polymorphism of Phe- nylbutazone : Properties and Compressional Behaviour of C!')'stals», J. Pharm. Sci., 66, 669-673 (1977).

21. Muller, B.W., «The Polymorp- hism of Nıansteroidal Antiinf-

larrımatory ·Drugs 5. Polymorp- hism and Pseudo-Pol)limorphism of Pheny;libutazone», ^Pha:rım,

Acta. Helv. 53, 333-340 (1978).

22. Tuladhar, M.D., Carl<Jt;s, J.E., Summers, M.P., <<The Effects ^of Polymorphism, Particle Size and Compression Pressure on the Dissolution Rate of Phenylbu- tazone Tablets», J. Pharm.

Pharmacol., 35, 269-274 (1983).

23. Matsuda, Y., Tatsumi, E., Chi- ba, E., Yukie, M., «Kinetic Study of Polıymowhic Tran.sforımation

of Pıhenylbutazone)}, J. Pharm.

Sci., 73, 1453-1460 (1984).

211

24. Matsuda, Y., Kawaguchi, S., Kobayashi, H., Nishijo, J., «Phy·

sicochemical Characterizatiorı

of Spray~Dried Phenylbutazone Polymorphs·», J. Pharm. Sci., 73, 173-178 (1984).

25. Smith, W.J., Heauma, P.E., Hai·

ley, DM., Lea, A.R., «A Corn- parative Stucly of BP and USP Rotating Basket Dis.solution Apparatus}> J. Pharm. Pharma·

col., 37, 124-125 (1985).

26. Hoelgaard, A., Meller, N., «Dis- solut-ion Character.istics of Drugs from Solid Dispersions>ı

Arch. Pharm. Chemi. Sci. Ed., 3, 65-72 (1975).

27. Khalil, SAH., Mortaıda, L.M.,

o:ı:Decreased Di'ss,olution of Phen·

ylbutazone-PEG 6000 Solid Dis·

persions upon Storage», J. Drug Res. 10, 141-150 (1978).

28. Beckstead, H.D., Kaistha, _K.K., Smith, S.J., «Determination and Thin-Layer Choromatography of Phenylibutazone in the Pre·

sence of Decomposition Pro- ducts», J. Phar;m. Sci., 57, 1952·

1957 (1968).

29. Mactsui, F., Robertson, D.L., Lafontaine, P., Kolasinski, H., Lovering, E.G., «StabiHty Stu- dies of Phenylbutazone and Phenylbutazone . Antac1d Oral Formulations», J. Pharm. Sci.

67, 646-650 (197S).

30. Matsui, F., Rübertson, D.L., Po·

irier, M..A., Lovering, E.G. «iden·

tification Of Degradation Pro.

212

duot in a Phenylbutazone Tab- let Formulation» J. Pharrn. Scio 69, 469471 (1980).

31. Joint Report of the Section for Control Laıboratories and the Section of Industrial Pharma- cist of the FIP {(Guidelines far Dissolution Testing of Solid Oral Products», Drug Made in Germany, 24, 90-105 (1981).

32. Grit, M., "USPXX Pacldle ve Basket Yöntemi ile Çözünme

Hı.Zı Verilerini Değerlendirme Programı» A.ü. Eczacılık Fa.

kültesi, Bilgisayar Merkezi, Ey- lül 1985.

33. Wagner, J.G., {(Interpretation _of Percent Dissolrved-Tim.e Plots Derived from in Vitro Testing of Conventional Tablets and Capsulesı>, J. Pharm. Sci., 58, 1253-1257 (1969).

34. Brown, D., Manno, J.E., {(E STRIP, a BASIC Compı.ıter

Program for Obtaining Ini tia1 Polyex.ponential Parameter Es.

ti¹mates», J. Pha!'m. Sci., 67, 1687-1691 (1978).

35. Laasko, R., Kristofferson, E., Mal"\fola, M., {<Bie:xıponential Fir.sıt·order Release Kinetics of Indome:thacin from Tablets Containin.g Polysorbate 80», Int.

J. Phaım., 19, 3542 (1984).

36. Withey, R.J., Feng, H., Cook, D., Van Petten, G.R., Lettau, H.F.,

•The Physio!ogic Avaiktbi!ity and in Vitto Dis·solution Para- meters., J. Cli. Phaım., 11, 187- 195 (1971).