A
All››nndd››¤¤›› TTaarriihh:: 15.06.2001 - KKaabbuull TTaarriihh:: 29.03.2002 Y
Yaazz››flflmmaa AAddrreessii:: Dr. Ayfle Ferzan Aytu¤, Ethem Efendi Cad. No: 54 Çanakç› Apt. D: 22 81080 Erenköy-‹stanbul
Okronozis terimi 1866 y›l›nda ilk kez Virc-how taraf›ndan ba¤ dokusunda sar› kahve-rengi pigment birikimi olarak tan›mlanm›flt›r. Endojen (alkaptonüri) veya eksojen (oral an-timalaryal ilaç veya topikal hidrokinon, rezor-sinol, pikrik asit, karbolik asit kullan›m›na ba¤l› pigmentasyon) olabilir1,2. Alkaptonüri, özellikle ba¤ dokusunda homogentisik asit (HGA)’in birikmesi ile grimsi mavi pigmen-tasyona neden olur2. En önemli morbidite nedenleri, 4.-6. dekadlarda görülen okrono-tik artropati ve kardiovasküler tutulumdur3. Hastalar›n yaflam sürelerini etkilemez4. Erifl-kin dönemde okronozis tan›s› alan bir erkek hasta çok nadir görülmesi nedeni ile sunul-mufl ve ilgili güncel kaynaklar gözden geçi-rilmifltir.
Olgu
39 yafl›nda erkek hasta, 3 y›ld›r kendisinin farketti¤i yüzdeki mavimsi gri renk de¤iflikli¤i yak›nmas› ile klini¤imize baflvurdu. Hastan›n dermatolojik muayenesinde; burun dorsu-mundan göz çevrelerine do¤ru yay›lan grim-si mavi pigmentasyon, kulak kepçelerinde
pigmentasyon ve grimsi mavi renkli sert pa-püller, her 2 göz skleralar›nda saat 3 ve 9 hi-zalar›nda noktasal kahverengi pigmentasyon ve el t›rnaklar›nda grimsi mavi dikey çizgilen-meler vard› (fiekil 1 a,b). Hastan›n sistemik sorgulamas› ve genel fizik muayenesinde bir özellik yoktu. Hafif hiperlipidemi ve hafif asi-dik idrar (pH=6) d›fl›nda tam kan say›m› ve biyokimyas› normal s›n›rlardayd›. Bu bulgu-larla tan›da öncelikle okronozis (endojen ve-ya eksojen) ve a¤›r metal temas›na ba¤l› pigmentasyon düflünüldü.
Hastan›n eksojen okronozis aç›s›ndan ilaç kullan›m›, a¤›r metal temas›na neden olabi-lecek meslek ve hobi öyküsü yoktu. Endo-jen okronozis öntan›s›na yönelik olarak id-rarda HGA düzeyi istendi. Hastan›n idrar› 6 saat aç›k havada bekletildi¤i halde bir renk de¤iflikli¤i göstermedi. Ancak idrara NaOH damlat›larak ortam alkali yap›ld›¤›n-da rengi siyahlaflt› (fiekil 2). ‹draryap›ld›¤›n-da kalitatif (FeCl3 ve Benedikt) testler HGA yönün-den (+) ç›kt›, gaz-likid kromotografisi ile bak›lan kantitatif HGA düzeyi 143 mmol/mol kreatinin (normali: 0) olarak
sap-Endojen Okronozis: Bir Alkaptonüri Olgusu
Ayfle Ferzan Aytu¤*, Oya Gürbüz*, Tülin Ergun*, Esin Kotilo¤lu**
* Marmara Üniversitesi T›p Fakültesi Dermatoloji Anabilim Dal› ** Marmara Üniversitesi T›p Fakültesi Patoloji Anabilim Dal›
Özet
Alkaptonüri, nadir görülen otozomal resesif geçiflli bir do¤umsal metabolizma hastal›¤›d›r. Tirozin ve fenilalanin katabolizmas›nda rol alan “homogentisik asit oksidaz” enzimi eksikli¤i sonucu özellikle ba¤ dokusunda “homo-gentisik asit” (HGA)’in birikmesi ile karakterizedir. Burada nadir görülen, bebeklik ve çocukluk dönemi bulgular› olmaks›z›n eriflkin dönem bulgular› ile kendini gösteren bir alkaptonüri olgusu sunulmaktad›r.
Anahtar Kelimeler: Alkaptonüri, hemogentisik asit (HGA)
Aytu¤ AF, Gürbüz O, Ergun T, Kotilo¤lu E. Endojen okronozis: Bir alkaptonüri olgusu. TÜRKDERM 2002; 36: 276-279
Summary
Alkaptonuria is a rare autosomal recessive disorder of inborn errors of metabolism. It is characterised by “homo-gentisic acid” (HGA) deposition especially in the connective tissue as a result of deficient “homo“homo-gentisic acid oxidase” enzyme which has a role in the catabolism of tyrosine and phenylalanine. Here is presented, a rare al-kaptonuria case, manifested with adulthood signs, in whom the infantile and childhood signs were not observed. Key Words: Alkaptonuria, homogentisic acid (HGA)
Aytu¤ AF, Gürbüz O, Ergun T, Kotilo¤lu E. Endogenous ochronosis: An alkoptonuria case. TÜRKDERM 2002; 36: 276-279
T Ü R K D E R M
Olgu Bildirisi
Case Report
tand›. Bunun üzerine hasta tekrar ayr›nt›l› sorguland›-¤›nda, öyküsünde bebek ara bezi boyanmas› yoktu, ancak gençli¤inden beri farketti¤i giyside terleme alanlar›nda grimsi mavi renk de¤iflikli¤i oldu¤u ö¤renil-di. Çekilen torakolomber grafilerde, tüm seviyelerde osteofitik dejeneratif de¤ifliklikler ve intervertebral disklerde yayg›n kalsifikasyon görüldü (fiekil 3). Yüz-deki pigmentasyon alan›ndan al›nan biopsinin incelen-mesinde, okronozis için karakteristik olan üst dermiste sar›ms› kahverengi amorf madde birikimi ve kollajende
yer yer fliflme ve parçalanma görüldü (fiekil 4). Bu klinik ve histopatolojik bulgular ile alkap-tonüri tan›s› alan hastaya, bu hastal›¤›n tutabilece¤i
T Ü R K D E R M
2002; 36: (4)fi
fieekkiill 22:: ‹‹ddrraarraa NNaaOOHH ddaammllaatt››lldd››¤¤››nnddaa rreennggiinniinn ssiiyyaahhaa ddöön n--m
meessii vvee ssaa¤¤ll››kkll›› kkoonnttrrooll iiddrraarrllaarr›› iillee kkaarrflfl››llaaflfltt››rrmmaa..
fi
fieekkiill 44:: YYüüzzddeenn aall››nnaann bbiiyyooppssiiddee üüsstt ddeerrmmiissttee ssaarr››mmss›› kkaahhvve e--rreennggii aammoorrff mmaaddddee bbiirriikkiimmii vvee kkoollllaajjeennddee yyeerr yyeerr flfliiflflmmee vvee p
paarrççaallaannmmaa ((HH&&EE XX 4400)).. fi
fieekkiill 11aa:: YYüüzzddee ggrriimmssii mmaavvii ppiiggmmeennttaassyyoonn
fi
fieekkiill 33:: TToorraakkoolloommbbeerr ggrraaffiiddee ttüümm sseevviiyyeelleerrddee oosstteeooffiittiikk ddeejjeenne e--rraattiiff ddee¤¤iiflfliikklliikklleerr vvee iinntteerrvveerrtteebbrraall ddiisskklleerrddee yyaayygg››nn kkaallssiiffiikkaassyyoonn..
fi
fieekkiill 11bb:: SSkklleerraaddaa nnookkttaassaall kkaahhvveerreennggii ppiiggmmeennttaassyyoonn ((OOsslleerr b
buullgguussuu))
sistemler aç›s›ndan göz, kulak burun bo¤az ve romato-loji muayeneleri yap›ld›. Göz muayenesinde Osler bul-gusu tespit edildi. Kulak burun bo¤az muayenesinde timpanik membranda mavimsi gri pigment birikimi sap-tand›. Romatolojik muayenede hastan›n alkaptonüri için tipik olan radyolojik bulgular› olmas›na ra¤men art-ropatisi yoktu. 20 y›ld›r bel a¤r›s› oldu¤u ö¤renildi. An-ne baba akrabal›¤› yoktu. Hastaya tedavi olarak 1 g/gün vitamin C baflland› ve eklem ve olas› kardiyo-vasküler tululumlar aç›s›ndan uzun süreli takibe al›nd›. Tart›flma
Son y›llardaki genetik çal›flmalar sonucu alkaptonüri geninin ilk kez 1996-97 y›llar›nda klonlanan 3q 21-23 lokusunda yerald›¤› gösterilmifltir5
. Günümüze kadar yaklafl›k 600 olgu tan›mlanm›flt›r5. Alkaptonüride HGA’in özellikle ba¤ dokusunda birikmesi eklem, deri, göz, kardiovasküler sistem, genitoüriner sistem, solu-num sistemi ve nadir olarak da santral sinir sistemi, difl ve endokrin sistem tutulumlar›na neden olabilir2. Erken dönemde bebek ara bezinin gri siyah renk almas› veya sabun gibi alkali madde temas› ile siyaha boyanmas› fleklinde ilk bulgusunu verebilir. Klinik olarak ortaya ç›-k›fl›, 3.-4. dekadda bafllayan özellikle yüz ve el dorsu-mu gibi günefl gören alanlarda, kulak kepçesi gibi k›-k›rdak alanlar›nda, koltuk alt› ve kas›k gibi yo¤un ter bezi bulunan alanlarda ve el t›rnaklar›nda mavimsi gri pigmentasyon fleklindedir. Bu dönemde sklera, kor-nea, konjunktiva ve timpanik membranda pigment biri-kimi olur. Larenks, trakea ve bronfliel k›k›rdak dokusun-da yo¤un pigment depolanmas› sonucu disfaji ve ses k›s›kl›¤› görülen olgular tan›mlanm›flt›r2
. Olgumuzda sklera ve timpanik membranda pigment birikimi sapta-n›rken, solunum sistemi k›k›rdaklar›nda pigment biriki-mi gözlenmedi. 4.-5. dekadda diz, kalça, omuz gibi bü-yük eklemlerde ve omurgada okronotik artropati olufla-bilmektedir2. Torakolomber grafilerde görülen tüm se-viyelerde dejeneratif osteofitik de¤ifliklikler ve interver-tebral disklerde yayg›n kalsifikasyon alkaptonüri için ti-piktir ve olgumuzda da saptanm›flt›r2,7,8
. 5.-6. dekadda aort ve mitral kapaklarda pigment birikimine ba¤l› ste-noz ve kalsifikasyon geliflebilir3. Olgumuzda kardiyo-vasküler tutulum düflündüren bir bulgu saptanmam›fl-t›r. Alkaptonüride, idrar renginin aç›k havada bekletildi-¤inde siyaha dönmesi beklenir. Ancak hastam›zda ol-du¤u gibi idrar baflka bir nedene ba¤l› olarak asidik ise, bekletildi¤inde renk de¤iflikli¤i görülmez. Bu du-rumda NaOH gibi alkali bir madde damlat›lmas› rengi siyaha döndürür. ‹drarda ve kanda gaz-likid kromotog-rafi yöntemi ile kantitatif HGA düzeyi spesifik olarak saptan›r9
.
Histopatolojik olarak deri biopsilerinde, hematoksilen ve eosin ile sar›ms› kahverengi boyanan okronotik pig-mentin, dokuda serbest flekilde, damar duvar› endote-linde, bazal membranda, ekrin ter bezi salg› hücrelerin-de ve makrofaj içinhücrelerin-de ince granül fleklinhücrelerin-de birikimi göz-lenebilir. Kollajen bantlarda biriken pigmentin kollajende homojenizasyon ve fliflme ile parçalanmaya neden ol-mas› tipiktir10
. Alkaptonüri’nin henüz kan›tlanm›fl etkin bir tedavisi yoktur. Deneme aflamas›nda olan çeflitli te-davi yöntemleri göze çarpmaktad›r. Bunlar:
1. Yüksek doz vitamin C (100mg/kg): Uzun dönem kul-lan›m sonuçlar› bilinmemektedir11
.
2. NTBC ( Nitrotrifluoromethylbenzoylcyclohexanedi-one)12
.
3. “HGA oksidaz” enzimini rekombinan teknoloji ile yeri-ne koyma gelecek için ümit veren bir tedavi seçeyeri-ne¤i olabilir13.
4. Tirozin ve fenilalaninden fakir, düflük proteinli diet önerilmektedir, ancak uygulamada pratikli¤i ve yarar› tart›fl›lmaktad›r12.
Sonuç
1. Öyküde bebek ara bezi boyanmas› alkaptonüri için beklenen klasik bir bulgu oldu¤u halde, baz› hastalarda bu öykünün al›nmamas› bizi tan›dan uzaklaflt›rmamal›d›r. 2. Alkaptonüri düflünülen olgularda idrar›n aç›k havada bekletilmesi sonras› renginde koyulaflman›n gerçeklefl-memesi tan›y› d›fllamamal› ve idrara NaOH eklenmelidir. 3. fiüpheli hastalarda, hasta asemptomatik bile olsa, ta-n›ya yard›mc› karakteristik eklem bulgular›n› göstermesi nedeniyle, torakolomber grafi istenmelidir.
4. Deri biopsisi oldukça karakteristik olup, biriken okro-notik pigment,melanin ve hemosiderin gibi di¤er baz› pigmentlerden kolayca ay›rt edilebilecek özellikler tafl›-maktad›r.
5. Bu hastalarda ciddi morbidite nedenleri, özellikle 4.-6. dekadda geliflebilen okronotik artropati ve kardiovas-küler tutulumdur. Bu nedenle tan›n›n bilinmesi,hastan›n bilgilendirilmesi ve takibi çok önemlidir.
6. Olgumuzda, anne baba akrabal›¤› olmad›¤› için, bu alkaptonüri olgusu yeni bir mutasyon sonucu ortaya ç›k-m›fl olabilir?14
T Ü R K D E R M
2002; 36: (4)
Kaynaklar
1. Garrod AE: The incidence of alkaptonuria: a study in clinical in-dividuality. Lancet 1902; 2: 1616-1620.
2. O’Brien WM, La Du BN, Bunim JJ: Biochemical, pathological and clinical aspects of alkaptonuria, ochronosis and ochronotic world literature (1584- 1962). Am J Med 1963; 34: 813-838. 3. Gaines JJ, Pai Gm: Cardiovascular ochronosis. Arch Pathol
Lab. Med 1987; 111: 991-994.
4. La Du BN. Alkaptonuria. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS et al. , eds.: The metabolic and molecular basis of inherited diease. 7th edn. New York. McGraw-Hill, 1995: 1371-1386.
5. Granadino B, Beltran-Valero de Benabe D, Fernandez-Canon JM, et al: The human homogentisate 1,2 dioxygenase gene. Ge-nomics 1997; 43: 115-122.
6. Touart DM, et al:Cutaneous deposition diseases (II). J Am Der-matol 1998; 39 (4) part 1: 534-536.
7. Gaines JJ: The Pathology of alkaptonuric ochronosis. Hum Pat-hol 1989; 20: 40-46.
8. Eisenberg H: Alkaptonuria, ochronosis, arthritis and ruptered in-tervertebral disc complicated by homologous serum reaction. Arch Intern Med 1950; 86: 79-86.
9. Yamaghuchi S, Koda N, Ohashi T: Diagnosis of alkaptonuria by NMR urinalysis: rapid qualitative and quantitative analysis of HGA. Tahoku J Exp Med 1986; 150: 227-228.
10. Lever WF, Schaumberg-Lever G: Histopathology of the skin: metabolic diseases. 7th ed. Philedelphia. JB Lippinkott, 1990: 452-487.
11. Van offel JF, De Clerck LS, Francx LM, Stevens WJ: The clinical manifestations of ochronosis: a review. Acta Clin Belg 1995; 50: 358-362.
12. Anikster Y, Nyhan WL, Gahl WA: NTBC and alkaptonuria. Am J Hum Genet 1998; 63: 920-921.
13. Gutzmer R, et al: Alkaptonuric ochronosis. J Am Dermatol 1997; 37: 305-307.
14. Higashino K, Liu W, Ohkawa T, et al: A novel point mutation as-sociated with alkaptonuria. Clin Genet 1998; 53: 228-229.
