Alternan Kemoterapinin Etkinliği #
Müge AKPINAR*, Semra BİLAÇEROĞLU*, Melih BÜYÜKŞİRİN*, Emel ÇELİKTEN*, Kunter PERİM*
* İzmir Göğüs Hastalıkları ve Cerrahisi Eğitim Hastanesi Göğüs Hastalıkları Kliniği, İZMİR
ÖZET
1992-1995 yılları arasında, hastanemizde küçük hücreli akciğer kanseri (KHAK) tanısı alan, “Eastern Cooperative Onco- logy Group (ECOG)”un perfomans skalasına göre 0-3. derecede yer alan, hastalığın yaygın ve sınırlı oluşuna göre grup- landırılmış, 30 erkek olguda alternan kemoterapinin ekinliği ve güvenilirliğini değerlendirmeyi amaçladık. Olgulara ilk sik- lusta ifosfamid + doksorubusin + vinkristin (İDV), 2. siklusta sisplatin + etoposid (PE) uygulandı. Bu alternan tedavi, 21 gün arayla 6 kür verildi. Radyolojik yanıt, her kemoterapi kürü sonrasında ve tedavinin sonlanmasından 1 ay sonra Dün- ya Sağlık Örgütü (DSÖ)’nün belirlediği kriterlere göre değerlendirildi. Tam yanıt %23.3, kısmi yanıt %16.6, stabilite %26.7 olmak üzere toplam yanıt oranı (tam + kısmi + stabil) %66.6, progresyon ise %33.4 idi. Yanıt alınan grubun performansının kemoterapi öncesi iyi olduğu (0-1. derece) ve kemoterapi sonrası sürdüğü ancak yanıt alınamayan grupta kemoterapi son- rası performansın kötüleştiği izlendi. Hastalığın yaygınlığına göre sınırlı olgularda yanıt %73.6 yaygınlarda ise %54.5 idi.
Bir olguda görülen lökopeni dışında önemli bir yan etki izlenmedi. Bu bulgularla, KHAK’da İDV/PE alternan tedavisinin et- kin ve emniyetli olabileceği kanısına varılmıştır. Ancak çalışmamızda karşılaştırmalı bir metod izlenmeyişi ve sınırlı sayı- da hasta nedeniyle, İDV/PE rejiminin daha ileri çalışmalarla incelenmesi yerinde olacaktır.
Anahtar Kelimeler: Küçük hücreli akciğer kanseri, alternan kemoterapi, ifosfamid.
SUMMARY
Efficiency of Cyclic Alternating Chemotherapy in Small Cell Cancer
The aim of the study was to assess the efficiency and safety of alternating chemotherapy in 30 male cases diagnosed with small cell lung carcinoma (SCLC) between 1992-1995. The cases were of 0-3 performance status according to the Eastern Co- operative Oncology Group (ECOG) and were gruped as extensive or limited disease. Ifosfamide + doxorubicin + vincristine (IDV) and cisplatin + etoposide (PE) were edminestered as the first two courses, respectively; this alternating therapy was gi- ven upto 6 courses with 21-day episodes in between. Radiologic responce was assessed after each course and 1 month af- ter the completion of chemotherapy, according to the criteria which the World Health Organization (WHO) has established.
Complete, partial, stable, total response and progression rates were; 23.3%, 16.6%, 26.7%, 66.6% and 33.4%, respectively. It was observed that, prechemotherapy performance of the responding group was good (0-1) and was maintained after che- motherapy whereas postchemotherapy performance of the unresponsive group worsened. When assessed according to the extension of the disease, response rate was 73.6% in limited stage, and 54.5% in extensive stage. Other than leucopenia in one case, no significant side effects were encountered. With these findings, it was concluded that alternating chemotherapy
Günümüzde ölüm nedenlerinin önemli bir bölü- münü genel kanser ölümleri oluştururken, kan- ser ölümleri içinde de, akciğer kanserinin neden oldukları en sık görülenlerdir (1). Ülkemizde, ak- ciğer kanseri ilk beş kanser türü arasında yer al- maktadır (%10-25) ve en sık Ege Bölgesi’nde (%39.5) görülmektedir (2).
Akciğer kanserinde karşılaşılan en büyük prob- lem tedavideki başarının yetersizliğidir. Akciğer kanserinin %20-25’ini oluşturan küçük hücreli akciğer kanseri (KHAK), kemoterapi ve radyo- terapiye iyi yanıt verir. Özellikle hızlı progresyon gösterdiği için başlangıçtan itibaren sistemik hastalık olarak kabul edilmekte ve tedavisinde kemoterapi ağırlıklı bir yer tutmaktadır.
KHAK’nın tedavisindeki problem, kemoterapiye iyi yanıt alınmasına rağmen, sıklıkla relapsların ortaya çıkmasıdır (3). İki yıl içinde relapsların daha çok ilaçlara karşı direnç gelişmesi ile ilişki- li olduğu düşünülmektedir. İskemi, tümörde hi- poksi veya küçük hücreli dışı rezistan hücrelerin tümörde bulunması, ilaç direncine yol açabil- mektedir. İlaca karşı olan direnci aşmak için ilaç kombinasyonlarının yapılması gerekmektedir.
Bu nedenle çapraz reaksiyon vermeyen iki ke- moterapi protokolünün sırasıyla, değiştirilerek uygulanması olan alternan kemoterapi veya ge- ne çapraz reaksiyon vermeyen iki kemoterapi protokolünden bir tanesinin birkaç kez ardarda verilip sonra diğerinin birkaç kür uygulanması olan ardışık kemoterapi denenmektedir (4).
Çalışmamızda, KHAK tanısı alan 30 hastaya ifosfamid + doksorubusin + vinkristin (İDV) ve sisplatin + etoposid (PE) ile uygulanan alternan tedavinin etkinliği ve güvenilirliği araştırıldı.
MATERYAL ve METOD
Ocak 1992-Aralık 1995 tarihleri arasında İzmir Göğüs Hastalıkları ve Cerrahi Hastanesi’nde ya-
tarak, KHAK tanısı alan, daha önce hiç tedavi görmemiş 37 erkek olgu, prospektif olarak yü- rütülen bu çalışmaya alındı. Ancak çalışmaya alınan 37 olgunun 3’ü kemoterapi sürerken ek- situs oldu (daha önce aterosklerotik kalp hasta- lığı olan 3 olgudan 1’i miyokard enfaktüsünden, ikisi serebrovasküler hastalık nedeniyle). Üç ol- gu kemoterapiye çağrılmasına rağmen başvur- madı, bir olgu da tedaviye bağlı olarak miyelo- süpresyon skalasına göre dördüncü dereceye girdiğinden tedavisi üçüncü siklusta kesildi (5).
Çalışma, kalan 30 olgu ile tamamlandı. Hastala- rın çalışmaya alınma kriterleri;
1. KHAK için histolojik kanıt,
2. Ölçülebilir veya değerlendirilebilir hastalık bulgusu,
3. ECOG skalasına göre 0-3 derecede perfor- mans statüsü (2,6),
4. Yetmişbeş yaş veya daha genç olması, 5. Yazılı izin vermiş olmaları.
Daha önce radyoterapi, kemoterapi veya cerra- hi verilmiş olan hastalar, diğer primer malignite- si olanlar, kreatinin > 1.5 mg/dL, kronik karaci- ğer hastalığı (bilirubin > 2 mg/dL) veya ilerlemiş solunumsal veya kardiyak yetmezlik bulunanlar çalışmaya alınmamıştır. Tedavi öncesi evrele- mede;
1. Biyopsi ile birlikte bronkoskopi,
2. Toraks BT ile birlikte konvansiyonel akciğer radyogramı,
3. Tüm vücut kemik sintigrafisi, 4. Unilateral iliak kemik iliği biyopsisi, 5. Beyin BT,
6. Batın ultrasonografisi ve/veya batın BT, 7. Hemogram, rutin idrar ve standart laboratu- var parametreleri kullanılmıştır.
with IDV/PE could be efficient and safe in SCLC. However, owing to the lack of a comparative design and a limited number of patients in our trial, further trials are needed to study the IDV/PE regimen.
Key Words: Small cell lung cancer, alternating chemotherapy, ifosfamide.
# Bu çalışma, Toraks Derneği 1. Yıllık Kongresi (6-10 Mayıs 1996, Nevşehir)’nde sunulmuştur.
Evrelemeden sonra hastalar, hastalıklarının yay- gınlıklarına göre gruplanmışlardır. Sınırlı hasta- lık; bir hemitoraksa sınırlı ipsilateral hiler ve sup- raklaviküler lenf bezi tutulumu, bilateral medias- tinal lenf nodu tutulumu, nervus rekürrens ve/veya “nervus phrenicus” paralizisi yapan, atelektaziye yol açan ve malign hücre içerme- yen küçük plevral efüzyonun bulunduğu hastalık olarak tanımlandı. Yaygın hastalık ise sınırlı has- talık tanımından daha ileri herhangi bir tutulu- mun yer aldığı hastalık olarak tanımlandı (2,6).
Tüm olgulara, alterne olarak ifosfamid + dokso- rubusin + vinkristin (İDV) ve sisplatin + etoposid (PE) rejimleri uygulandı. Verilen toplam dozlar şöyledir:
İDV: İfosfamid 4 g/m2 (1000 cc isotonik solüs- yonda IV), doksorubusin 70 mg/m2 (IV bolus enjeksiyon), vinkristin 2 mg/m2(IV bolus enjek- siyon).
PE: Etoposid 100 mg/m2/gün (250 cc isotonik solüsyonda IV 5 gün), sisplatin 100 mg/m2 (1000 cc isotonik solüsyonda IV).
Ayrıca ifosfamidin hemorajik sistit yan etkisini önlemek için mesna, ifosfamidle aynı zamanda uygulandı (0.4 ve 8. saatlerde 200 mg mesna/1 g ifosfamid). Bu tedavi protokolü, değişimli olarak 3 haftada bir tekrarlandı ve tedavi süresi, altı sik- lus olarak belirlendi. Her kemoterapi siklusu ön- cesinde, periferik kan sayımı, karaciğer fonksiyon testleri, kreatinin klirensi ölçümleri yapıldı ve EKG çekildi.
Tedaviye yanıt, her kemoterapi siklusu sonrasın- da ve kemoterapinin sonlanmasından 1 ay son- ra Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ)’nün belirlemiş olduğu kriterlere göre değerlendirildi (7).
DSÖ’nün tedaviye yanıt kriterleri:
Yanıt (%)=(ilk Ç x ilk Ç›) - (son Ç x son Ç›) x 100 (ilk Ç x ilk Ç›)
Ç ve Ç›: Değerlendirilen lezyonlarda birbirine dik olan en uzun çaplar.
Hesaplanan yüzdeye göre yanıt ise şöyle değer- lendirildi:
Tam yanıt: Bütün lezyonların tam olarak kaybol- ması.
Kısmi yanıt: %50 veya daha fazla küçülme.
Stabil: %50’nin altında veya %25’in altında art- ma olması.
Progresyon: %25’in üzerinde artma veya yeni lezyonların ortaya çıkması. Bu veriler ışığında olguların, tedaviye verdikleri yanıt oranları de- ğerlendirildi.
BULGULAR
Çalışmaya alınan olguların yaş ortalaması 63.6 ± 3.7 (37-73 yaş) idi ve ECOG’un performans sta- tüsüne göre, %76.6 (23 olgu)’sı 0-1 derecesin- deydi (Tablo 1). Ayrıca çalışmaya alınanların
%36.6’sında yaygın hastalık (11 olgu), %63.4 (19 olgu)’ünde ise sınırlı hastalık saptandı.
Tam yanıt oranı %23.3 (7 olgu), kısmi yanıt
%16.6 (5 olgu), stabil %26.7 (8 olgu) olmak üze- re toplam yanıt oranı (tam + kısmi + stabil)
%66.6, progresyon ise %33.4 (10 olgu) idi. Yay- gınlığına göre bakıldığında ise, sınırlı olgularda
%73.6, yaygınlarda ise %54.5 tedavi yanıtı alın- dı (Tablo 2). İDV ile ilk siklus sonrası tedaviye yanıt oranı ise %86.6 idi.
Yanıt alınan grubun kemoterapi öncesi perfor- mansının iyi olduğu ve bu durumun kemoterapi sonrasında korunduğu ancak yanıt alınmayan grupta kemoterapi sonrası performans statüsün- de kötüleşme olduğu izlendi (Tablo 3).
Tüm olgularda, geçici saç kaybı ve sitostatik te- davi gününde ve de 3-5 gün (ortalama: 4.2 ± 1.1 gün) sonrasına değin bulantı, kusma izlendi. Bu- lantı, kusma metaklopromid 10-20 mg/gün veya ondansetron 8-16 mg/gün ile kontrol altına alınırken, 1 olguda görülen lökopeni (2300/mm3) için granülosit stimülan faktör (filgrastim) 2 x 30 milyon U, 2 gün süreyle kullanıldı ve düzelme iz- lendikten sonra kemoterapiye devam edildi.
Otuz olgunun hiçbirinde torasik veya proflaktik kranial radyoterapi uygulanmadı (ekonomik ne- denler, performans statüsünün kötüleşmesi ve hasta veya yakınlarının istememesi nedeniyle).
TARTIŞMA
KHAK’ın en önemli özellikleri, hızlı progresyon göstermesi, erken dönemde uzak metastaz yap-
ması ve kemoterapiye iyi yanıt verdiği gibi kolay- ca rezistans kazanmasıdır. Yapılan çalışmalar sis- temik kemoterapiye en iyi yanıt veren histolojik tipin KHAK’ı olduğunu göstermiştir. Etoposidin tek ajan olarak kullanıldığı klinik çalışmalarda,
%40’a yakın yanıt oranı sağlanmıştır (3). Halbu- ki kombine kemoterapi rejimleri kullanılan KHAK’da sınırlı hastalıkta %80-90, yaygın hasta- lıkta %65-85 yanıt alındığı bildirilmektedir (8,9).
Kombine rejimlerin başarısı Goldie-Coldman hi- poteziyle açıklanabilir. Bu hipoteze göre, tümör- de rezistan hücre klonlarının ortaya çıkma olası- lığı, tümörde aktif olarak bölünen hücre sayısıyla orantılıdır. Bu nedenle, malign hücreler arasında kemoterapiye dirençli fenotipi olan hücre popü- lasyonlarının çoğalmasını önlemek amacıyla, mümkün olduğu kadar çok ilaçla ve verilebilecek en yüksek dozda tedaviye başlanması gerek- mektedir. Yan etkileri nedeniyle ilaçlar aynı anda verilemeyeceğinden, bunların alterne veya ardı- şık olarak verilmesi yoluna gidilmiştir (3,10,11).
KHAK’da en sık kullanılan kombine kemoterapi programı siklofosfamid + doksorubusin + vinkristin (CDV)’dir. Daha sonraları PE kombi- nasyonu ile yapılan çalışmalarda da %50-75’in üzerinde yanıt oranları elde edilmiştir (3,12). Di- ğer taraftan PE/CDV kombinasyonunun dönü- şümlü uygulanması yanıt oranı (%75-80) ve ya- şam süresi (median: 9.6-10.2 ay) açısından da- ha iyi sonuçlar verdiği gösterilmiştir (3,11).
Siklofosfamidin daha iyi bir izomeri olan ifosfa- mid ise, siklofosfamide benzemekle beraber da- ha yüksek oranda inaktif metabolitlerine dönüş- mekte ve değişikliğe uğrayarak daha yüksek oranda idrarla atılmaktadır; siklofosfamide göre daha aktif ve daha az miyelosüpresiftir (9.13).
Bildiğimiz kadarıyla İDV/PE şeklinde bir alternan rejimin KHAK’daki etkinliği konusunda yayın- lanmış bir çalışma yoktur. Çalışmamız bu konu- da yapılmış bir ön çalışmadır.
Tablo 1. Performans statülerine ve hastalığın yaygınlığına göre olgu sayıları.
0. derece 1. derece 2. derece 3. derece Toplam
Yaygın hastalık 4 (%36.4) 3 (%27.3) 1 (%9.0) 3 (%27.3) 11 (%100)
Sınırlı hastalık 7 (%36.8) 9 (%47.4) 3 (%15.8) 0 (%0) 19 (%100)
Toplam 11 (%36.7) 12 (%40.0) 4 (%13.3) 3 (%10.0) 30 (%100)
Tablo 2. Yaygınlığına göre 6 siklus tedavi sonrası yanıt durumları.
Tam yanıt Kısmi yanıt Stabil Progresyon Toplam
Yaygın hastalık 3 (%27.3) 1 (%9.1) 2 (%18.2) 5 (%45.4) 11 (%100)
Sınırlı hastalık 4 (%21.1) 4 (%21.1) 6 (%31.5) 5 (%26.3) 19 (%100)
Toplam 7 (%23.3) 5 (%16.7) 8 (%26.7) 10(%33.3) 30 (%100)
Tablo 3. Pre ve postkemoterapi performans statüleri ve yanıt oranlarına göre olgu sayıları.
Kemoterapi öncesi Kemoterapi sonrası
0-1 derece 2-3-4 derece 0-1 derece 2-3-4 derece
Yanıt var 16 (%69.6) 4 (%57.1) 16 (%94.1) 4 (%30.7)
Yanıt yok 7 (%30.4) 3 (%42.9) 1 (%5.9) 9 (%69.3)
Toplam 23 (%100) 7 (%100) 17 (%100) 13 (%100)
İfosfamid, KHAK’da tek ajan olarak kullanıldı- ğında, tam yanıt oranı %5-34 arasında belirlen- miştir (13). Kombine rejimlerde yanıt oranı art- maktadır. Haveman ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada, siklofosfamid (C) DV/İE alternan olarak kullanılmış, tam yanıt oranı %28, toplam yanıt oranı %75 olarak saptanmıştır (14). Gün- doğdu ve arkadaşlarının, KHAK’da İDV kombi- nasyonu ile yaptıkları bir diğer çalışmada, %24 tam remisyon elde edilirken toplam yanıt oranı
%80 olarak bildirilmiş (15). Çalışmamızda top- lam yanıt oranı (%66.6), tam yanıt oranı (%23.3) ifosfamid kullanılan kombine rejimlerdeki oran- lara yakındır.
İDV ile ilk siklus sonrası toplam yanıt oranı
%86.6 iken tedavi bitimindeki toplam yanıt ora- nının %66.6 olmasının nedenleri; başta sınırlı hastalıkta kemoterapi ile birlikte, eş zamanlı radyoterapinin uygulanmamış olması yanısıra, agresif kombine tedavi yapılmamış olması, KHAK’ın büyük kitleler oluşturan (bulky) bir hastalık oluşu, bazı hastalarda daha yaygın olu- şu ve rezidüel tümör hücrelerinin tümüyle temiz- lenememesi olabilir. Ancak bunlar içinde en önemlisi lokal relapsları %25-30 oranında düşü- ren torasik radyoterapidir (4,14).
Diğer bir çalışmada ise, alterne rejimin yan etki- leri değerlendirilmiş ve İDV ile lökositopeni %57 görülürken, PE’de %32 görülmüştür. Trombosi- topeni ise İDV’de %6, PE’de %10 saptanmıştır (16). Ünsal ve arkadaşlarının çalışmasında da, ifosfamid ile beraber EP uygulanmış, %79 hema- tolojik toksisite ayrıca %80 alopesi görülmüştür (17). Çalışmamızda ise 3. siklus sonrasında bir tek olguda lökositopeni görüldü. Komplikasyon ve yan etki azlığının nedeni, genellikle perfor- mansı iyi olguların çalışmaya alınmış olması ve ayrıca, olgu sayısının da azlığı olabilir.
Çalışmamızda kemoterapi tamamlandıktan son- ra, yanıt alınamayan grubun performans statü- sünün kötüleştiği izlendi. Bu hastalığın engelle- nemeyen progresif gidişine bağlı olduğu kadar, verilen kemoterapötiklerin yan etkilerine de bağ- lanabilir. Bu nedenle kemoterapi için hasta seçi- minde ve kemoterapinin devamında dikkatli davranılması gerekmektedir (18).
Alternan ya da yüksek doz kemoterapi rejimleri- nin KHAK’da tümör cevabı hastalıksız ya da ge-
nel sağkalım üzerindeki yararı hala tartışmalıdır (18). KHAK’da alterne olarak birbirine direnç oluşturmayan kemoterapi rejimlerinin uygulan- masının faydalı olduğu bazı çalışmalarda belirtil- mesine rağmen, çalışmamızda diğer kemoterapi rejimlerine göre önemli bir üstünlük saptanama- dı (19). Ancak çalışmamızın karşılaştırmalı ol- mayışı, hasta sayısının azlığı gibi nedenlerle İDV/PE rejiminin daha ileri çalışmalarla incelen- mesi yerinde olacaktır.
KAYNAKLAR
1. Ernester VL, Mustacchi P, Osann KE. Epidemiology of lung cancer. In: Murray JF, Nadel JA (eds). Textbook of Respiratory Medicine. Philadelphia: WB Saunders Com- pany 1994: 1504-27.
2. Akpınar O. Akciğer kanseri ve epidemiolojisi. Haydaroğ- lu A, Esassolak M (editörler). Akciğer Kanserleri. İzmir:
Ege Üniversitesi Basımevi 1996: 3-13.
3. Ginsberg RJ, Ihde DC. Cancer of the lung. In: Devita VT, Hellman S, Rosenberg SA (eds). Cancer: Principles and Practice of Oncology. Philadelphia: JB Lippincott 1993:
673-758.
4. Ardizzoni A, Fusco V, Pennuci C, et al. Alternating che- motherapy with cyclophosphamide, doxorubicin, vinc- ristine and cisplatin, etoposide followed by prophylactic cranial and thoracic irradiation for small cell lung cancer (SCLC): Long term results. Anticancer Resp 1992; 11:
681-4.
5. Haskel C. Principles and practice of cancer chemothe- rapy. In: Hascel C (ed). Cancer Treatment. Philedelphia:
WB Saunders Company 1990: 21-43.
6. Mauntain CF. A new international staging system for lung cancer. Chest 1986; 89: 225.
7. Pujol JL, Demoly P, Daures JP, et al. Chest tumor respon- se measurement during lung cancer chemotherapy. Am Rev Respir Dis 1992; 145: 1149-54.
8. Göksel T, Gönlüdür U, Sayıner A ve ark. Küçük hücreli akciğer kanserinde kemoterapinin etkinliği. Solunum 1993; 18: 276-82.
9. Miyomoto H, Nakabayashi T, Isobe H, et al. A phase III comparison of etoposide/cisplatin with or without ad- ded ifosfamide in small cell lung cancer. Oncology 1992;
49: 431-5.
10. Wampler GL, Heim WJ, Ellison NM, et al. Comparison of cyclophosphamide, doxorubicin and vincristine with an alternating regimen of methotraxate, etoposide and cisp- latin/cyclophosphamide, doxorubicin and vincristine in the treatment of extensive disease small cell lung carci- noma: A Mid-Atlantic Oncology Program Study. J Clin Oncol 1991; 9: 1438-45.
11. Fukuoka M, Furuse K, Saijo N, et al. Randomized trial of cyclophosphamide, doxorubicin and vincristine versus cisplatin and etoposide versus alternation of these regi- mens in small cell lung cancer. J Natl Cancer Inst 1991;
83: 855-61.
12. Lohrer PJ, Rynord S, Ansari R, et al. Etoposide, ifosfami- de and cesplatine in extensive small cell lung cancer.
Cancer 1992; 69: 669-73.
13. Thatcher N, Lind M, Compos ED, et al. Novel approaches with ifosfamide in small cell lung carcer. Seminars in on- cology 1992; 19: 68-77.
14. Havemann K, Wolf M, Holle R, et al. Cyclic alternating versus response-orientated alternating chemotherapy in small cell lung cancer. In: Hossfeld DK (ed). Ifosfamide in the treatment of lung cancer. Basel: Karger 1989; 35: 7- 15.
15. Gündoğdu C, Karalezli A, Dursun G ve ark. Küçük hüc- reli akciğer kanserinde cyclophosphamide + doxorubi- cin + vincristine kombine kemoterapisi. Solunum Hasta- lıkları 1994; 5: 243-9.
16. Roth BJ, Johnson DH, Einhorn LH, et al. Randomized study of cyclophosphamide, doxorubicin and vincristine versus etoposide and cisplatin versus alternation of the- se two regimens in extensive small cell lung cancer: A phase III trial of the southeastern cancer study group. J Clin Oncol 1992; 10: 282-91.
17. Ünsal M, Gündoğdu C, Karalezli A ve ark. Küçük hücre- li akciğer kanserinde etoposid + ifosfamid + sisplatin te- davisi. Solunum Hastalıkları 1996; 7: 207-13.
18. Elias AD. Small cell lung carcer. State of the art therapy in 1996. Chest 1997; 112: 2515-85.
19. Sandler AB. Current management of small cell lung can- cer. Semin Oncol 1997; 24: 463-76.
Yazışma Adresi:
Dr. Müge AKPINAR
Mithatpaşa Caddesi No: 1006/8 Güzelyalı, İZMİR
