Karaciğer
Fonksiyonları
ve
Laboratuvar Testleri-I
Yrd. Doç. Dr. Serkan SAYINER
Yakın Doğu Üniversitesi, Veteriner Fakültesi, Biyokimya Anabilim Dalı serkan.sayiner@neu.edu.tr
Karaciğer
▪ Karaciğer metabolizmayı düzenleyen ana organdır.
Metabolik Şef olarak kabul edilir.
▪ Rejenerasyon yeteneği oldukça yüksektir.
• Sadece %10-20’si fonksiyonel olan bir karaciğer yaşamın sürdürülmesi için yeterlidir.
• Organın tam alınması 24 saat içinde ölümle sonuçlanır.
▪ Yapısındaki hücreler
• Hepatositler (%60),
• Retiküloendotelyal hücreler (Kupffer) ve yıldız hücreler (Ito hücreler) (%30),
• Bazolateral membran (yüzey) - sinusoidler, kan dolaşımı apikal (canalicular) membran - safra kanalı (%10).
Karaciğer
▪ Yapısını oluşturan moleküller
• %76 su
• %16 protein
• %5-10 glikojen
• %2,2 lipidler
▪ Yapısındaki anatomik üniteler
• Hepatik hücreler, safra kanal sistemi, vasküler sistem ve retikuloendotelyal sistem.
▪ Kan akışı portal vena, hepatik arter-vena ve kapillar
fenestrasyonlar ile sağlanır.
Karaciğerin Metabolik Fonksiyonları
▪ Karbonhidrat Metabolizması
• Glikoneojenezis
• Glikojenezis, glikojenolizis
▪ Lipid Metabolizması
• Yağ asidi sentezi
• Kolesterol sentezi ve atılması
• Lipoprotein Sentezi
• Ketojenezis
• Safra Asitleri Sentezi
• Vitamin D’ nin 25-hidroksilasyonu
Karaciğerin Metabolik Fonksiyonları
▪ Protein Metabolizması
• Plazma proteinlerinin sentezi
• Pıhtılaşma proteinleri, immunglobulinler, albümin, sitokinler
• Üre Sentezi
▪ Hormon Metabolizması
• Steroid Hormonları metabolizması ve atılması
• Polipeptid hormonların metabolizması
▪ İlaç ve yabancı madde metabolizması ve atılması
(Detoksikasyon)
Karaciğerin Metabolik Fonksiyonları
▪ Bilirubin metabolizması ve atılması
▪ Nükleik asit metabolizması
• Pürin ve pirimidin bazların sentezine katılır.
• Ksantin oksidazdan zengindir.
▪ Depolama fonksiyonu
• Glikojen
• Vitamin A
• Fe
Karaciğer Hastalıkları
▪ Karaciğer patolojileri primer olarak hepatik hücreler, safra kanalı ve vasküler sistemi kapsar.
▪ Fonksiyon testleri daha çok hücre bozukluğunu ve hücrenin bozukluğa verdiği yanıtı gösterir.
▪ Bozuklukların büyük çoğunluğu patolojik olarak
karaciğer hücre nekrozu, karaciğer içi ve dışı safra kanalı tıkanıklığı (kolestazis), karaciğer atrofisi
ve/veya karaciğer fibrozu şeklinde kendini gösterir.
Hepatosellüler Hasarlar
▪Hepatik hasar, hepatosellüler enzim
aktivitelerinin ölçülmesi suretiyle tespit edilebilir.
▪ Temelde rutin olarak 3 enzim kullanılmaktadır.
• ALT, AST, SDH
• Bunlara ek olarak GLDH’ de eklenir.
Hepatosellüler Hasarlar
▪ALT
• Özellikle kedi ve köpeklerde primer hepatosellüler hasar belirtecidir.
• Artışı hepatosit ölümü, subletal hepatosit hasarını işaret eder.
• Bazen tek başına yeterlidir.
• Karaciğer dışında az oranda iskelet ve kalp kasında da bulunur. Ayırıcı tanı için CK’ya bakılmalıdır.
• At ve ruminantlarda hepatik ALT düzeyleri hepatosellüler hastalıkların tanısında kullanılmaz. Çünkü düzeyi
düşüktür.
Hepatosellüler Hasarlar
• At ve ruminantların kasları orta düzeyde ALT içerir ve bu türlerdeki artışı daha çok kas ile ilişkilendirilebilir. Buna rağmen bu hayvanların kas hasar profillerinde yer almaz.
Çünkü daha spesifik bir enzim bulunmaktadır; CK.
• Kedi ve köpeklerde çeşitli karaciğer patolojileri nedeniye serum ALT aktivitesinde artış görülür.
• Hipoksi, hepatositlerde lipid akümülasyonuna neden olan metabolik değişimler, bakteriyel toksinler, viral hastalıklar, inflamasyon, hepatik neoplazi, toksik
kimyasallar ve ilaçlar hepatik hasara neden olabilir.
Buda kanda ALT aktivite artışı olarak yansıyacaktır.
Hepatosellüler Hasarlar
• Akut vakalarda ALT aktivite artışı ile hasara uğramış hücre sayısı arasında doğru orantı vardır.
• Fakat bu artış hasarın kök sebebini belirlemez.
• Şiddetli akut hasarlarda (ör. Toksin kaynaklı), 1-2 gün içinde belirgin şekilde ALT aktivitesi artar. Hasar devam etmezse birkaç hafta içinde düzeyler normale döner.
• Aktif hepatik rejenerasyon sırasında da artış görülür.
Yarılanma ömrünün köpeklerde 17-60 saat, kedilerde 3.5 saat olmasına rağmen iyileşme sürecinde sürekli yüksek olarak çıkar.
Hepatosellüler Hasarlar
• Kronik inflamatuvar durumlarda ise ALT aktiviteleri dalgalı seyreder. Periyotlar halinde yükselir ve iner.
• Dolayısı ile tekrarlı ölçümler yapılmalıdır. Böylece
hastalık hakkında daha derin değerlendirme yapılabilir.
• Hepatik kütlenin cidde oranda kaybedildiği veya ileri
derece hepatik hasarlarda ALT düzeylerinin normal veya çok hafif arttığı bilinmektedir.
• Hepatosit miktarı azalması nedeniyle.
• Büyük akut hepatosit nekrozu
• Aflatoksin
Hepatosellüler Hasarlar
• Hiperadrenokortisizmli veya kortikosteroid enjekte
edilmiş köpeklerde de artmış ALT aktivitesi görülebilir. Bu artışlar hafif seviyededir.
• Tedavi görenlerde doz ve uygulama süresine göre değişir.
• Antikonvülzan ilaçlar (fenobarbital gibi) da hafif ALT aktivite artışına neden olabilir.
• Bazı köpeklerde toksik hepatopati gelişebilir. Bu durumda daha yüksek oranda artar.
Hepatosellüler Hasarlar
▪AST
• Tüm türlerde karaciğer ve kas dokuda yüksek oranda bulunur. Dolayısı ile karaciğer spesifik olarak
değerlendirilmez.
• Esasen sitoplazmik bir enzimdir.
• % 20 kadar mitokondria içinde de bulunur.
• Artan serum AST aktivitesi, letal veya subletal hepatik hasar veya kas hücre hasarı nedeniyle olabilir.
• Kedi ve köpeklerde hepatik hasara bağlı olarak ALT ile paralel oranda artış gösterir. Fakat artış miktarı ALT
kadar çok değildir.
Hepatosellüler Hasarlar
• ALT’ ye göre daha kısa sürede normal düzeylere geri döner. Özellikle akut vakalarda hastalığın takibi için tekrarlı ölçümleri yapılmalıdır.
• Her ne kadar ALT’ye göre daha az spesifik olsada,
hepatik lipidozlu kedilerde %72 oranında ALT’ den daha yüksek aktivite artışı görülmektedir.
• ALT gibi köpeklerde glikokortikoid ve antikonvülzan kullanımına bağlı olarak artış hafif artış görülebilir.
• Ayırıcı tanıda (kas için), CK aktivite ölçümü yapılmalıdır.
Hepatosellüler Hasarlar
• At ve ruminantlarda, rutin olarak hepatosellüler hasarın değerlendirilmesinde daha sık kullanılır ve profillerin
içinde mutlaka vardır.
• Yinede spesifitesinin sadece karaciğer ait olmaması
nedeniyle tek başına yeterli değildir. Ayırıcı tanı için CK ölçülmelidir.
• Örneğin artan AST ve normal CK tespit edilmişse
muhtemel hasar karaciğerdedir. Fakat CK yarı ömrü çok kısadır. Dolayısı ile kas hasarına bağlı ikis artmışsa bile CK daha erken normal seviyesine döneciği için yanıltıcı sonuç alınabilir.
• Bu problemler nedeniyle at ve ruminantlarda daha spesifik enzimlerin kullanılması gereklidir.
CK AST
24 48 72
Enzim aktivitesi
Hasar sonrası geçen saatler A
Kas Hasarı sonrası serum AST ve CK aktivitelerinin seyri
Hepatosellüler Hasarlar
▪SDH
• Sitoplazmada bulunur.
• Köpek, kedi, at ve ruminantlarda karaciğer spesifikdir.
• Aktivite artışı letal veya subletal hepatik hasarı işaret eder.
• Kedi ve köpeklerde çok sık kullanılmaz.
• At ve ruminantlarda, AST’ ye göre daha spesifiktir.
• Yarı ömrü kısadır ve akut hasarlarda 4-5 gün sonra normal düzeye gerileyebilir.
• Diğer enzimlere göre in vitro şartlara daha dayanıksızdır.
• Her laboratuvar çalışmaz.
Hepatosellüler Hasarlar
▪GLDH
• Amonyağın detoksifikasyonunda kilit rol oynar.
• Hepatositlerin mitokondrialarında yüksek konsantrasyonda bulunur.
• At ve ruminantlar için karaciğer spesifiktir (hepatik nekroz). Köpek ve kediler içinde kullanılır.
• Her laboratuvarda çalışmaz.
• Özellikle canine ve equine hepatik hastalıkda mükemmel sensitivitesi vardır.
• Köpeklerde ALT gibi hiperadrenokortisizm ve
antikonvülzan ilaçlara bağlı olarakda artış görülebilir.
Kolestazis
▪ Bozulmuş safra akışı olarak tanımlanan kolestazisin tespit edilmesi için bazı serum enzim aktiviteleri veya
serum substratlarının konsantrasyonlarının ölçümünden yararlanılır.
▪ ALP
• Bir çok dokuda (karaciğer, kemik, böbrek, plasenta, barsak) izoenzimleri bulunan ve membranlarda yer alan bir enzimdir.
• Çoğu aktivite artış kaynağı karaciğerdir. Diğer organ izoenzimlerinin yarı ömrü kısadır.
• Serum aktivite artışları genellikle kolestazis, artmış osteoblastik aktivite, ilaçlar (özellikle köpeklerde) ve çeşitli kronik hastalıklar nedeniyle oluşur.
Kolestazis
• Karaciğerde ALP bilier epitel hücreleri ve
hepatositlerin kanaliküler memranlarında bulunur.
• Çeşitli hepatobilier hastalıklarda ALP üretim artışı, safra tuzlarının etkisi ile membranların çözünmesi ve hasar sonrası membran kabarcıklarının serbest bırakılması ile serum ALP aktivitesi artış gösterir.
• Safra akışının bozulması/engellenmesi ALP üretim
artışını tetkiler ve safra tuzlarının bilier sisteme salınması ile membrana bağlı ALP moleküllerinin çözünerek kana karışmaktadır.
Kolestazis
• Köpeklerde kolestatik hastalıklarda ALP belirgin
düzeyde artar (10 kata kadar olabilir). Diğer türlerde bu artış çeşitlilik gösterir.
• Köpeklerde yarı ömrü yaklaşık 3 gün iken kedilerde 6 saattir. Dolayısı ile kedilerde köpeklere kıyasla ALP
aktivite artışı daha hafif gerçekleşir (2-3 kat). Ki bu durumda dahi kediler içinde önemli bir parametredir.
• At ve ruminantlarda ise ALP, GGT’ ye göre daha değersiz olarak kabul edilir. Bu hayvanlardaki geniş
referans aralık sensitivitenin düşük olduğunu ifade eder.
• Serum ALP aktivite artışı kolestazis kaynaklığı olduğu zaman serum total bilirubin ve safra asit
konsantrasyonlarınında aynı anda artması beklenir.
Kolestazis
• Köpeklerde kolestazis şekillendiğinde ALP aktivitesi total bilirubinden önce artmaktadır, dolayısı ile daha hassas bir parametredir.
• Serum bilirubin konsantrasyonu normal, kolestazis
nedenli ALP aktivite artışına bilirubinüri de eşlik edebilir.
• Her ne kadar primer lezyonun intra- veya ekstra-hepatik sistemde olmasına bağlı ALP aktivitesi artsada hepatosit hücrelerinin şişmesine neden olan hastalıklar (Lipidozis veya parenkim inflamasyonu) nedeniyle küçük safra
kanalcıkları tıkanabilir ve bu da ALP aktivetisinde artışa neden olur.
Kolestazis
• Osteoblastik aktivite artışına bağlı serum ALP artışları tüm türlerde görülebilir.
• Özellikle genç ve büyüyen hayvanlarda buna bağlı olarak serum ALP yüksek çıkar. Ör. İmmatur kedilerde yetişkinlere göre x 2-10 kata kadar fazla olabilir. Bir
çalışmada 4 haftalık yavru kedide 97-274 U/L iken yetişkinlerde 10-80 U/L bulunmuş.
• Dolayısı ile bilinmelidir ki yavru kedi, köpek, buzağı ve taylarda (20 kata kadar) yetişkinlere göre her zaman daha yüksektir.
Kolestazis
• Yetişkinlerde ise osteosarkoma ve diğer kemik neoplazi nedeni ile osteoblastik aktivite ve ALP artışı görülebilir.
• Kırıklarda da hafif artışlar olabilir ve kırık iyileşme sürecinin değerlendirilmesinde kullanılabilir.
• Köpeklerde hiperparatiroidizm ve kedilerde
hipertiroidizmde osteoblastik aktiviyi tetikler ve hafif ALP artışları buna bağlı olarak görülebilir.
Kolestazis
• Çeşilti ilaçlar tarafındanda ALP üretimi uyarılır ve buna bağlı olarak serum ALP artışları görülebilir.
• Özellikle köpeklerde kortikosteroidler ve antikonvülzan ilaçlar nedeniyle karaciğerde ALP üretim artışı olur.
• Eksojen glikokortioidler nedeniyle ALP düzeyleri 20 kat artabilir. Tabii doz ve kullanım süreside önemlidir.
• Antikonvülzanlarda ise artış daha düşüktür (10 kat).
Kolestazis
• Bazı türlerin yeni doğanların serum ALP düzeyleri,
kolostrumdan aldıkları ALP nedeniyle 30 kata kadar yüksek çıkabilir.
• Köpek, kedi, kuzular.
• Köpeklerde hiperadrenokortisizm nedeniyle de ALP düzeyleri artar.
• Endojen kortikosteroid nedeniyle
• Diabetes mellitus, canine hipotiroidizm ve hiperparatiroidizm ve feline hipertiroidizm de ALP artışı olur.
• Karaciğer ve kemik neoplazileride artışı neden olur.
Köpeklerde ALP aktivitesinde artış
Genç veya büyüyen bir
hayvan mı? EVET
HAYIR
ALP > x 3?
• Serum Bilirubin (hemoliz)
• İdrar Bilirubin
• Serum Safra Asitleri Bunlar artmış mı?
Köpeğe kortikosteroid veya
antikonvülzan ilaç uygulanıyor mu?
Kemik hastalığı bulgusu var mı ve ALP <3x mi?
Hepatobilier hastalık düşünülmeli ve ek testler yapılmalı
• Karaciğer Fonksiyon Testleri
• Pankreas Testleri
• Radyoloji
• Ultrasound
• Karaciğer biyopsisi
• Abdominal sıvı değerlendirilmesi
Osteoblastik aktivite nedeniyle Kemik ALP izoenzimi düşünülmeli.
Adrenokortikol fonksiyon değerlendirilmeli.
İlaç kullanımı
nedeniyle ALP uyarımı olduğu düşünülmeli.
HAYIR
HAYIR
HAYIR
HAYIR EVET
EVET EVET
EVET
Kaynak: Thrall ve ark., 2012
Kolestazis
▪ GGT
• İndüklenen bir enzimdir.
• Bir çok dokuda bulunmasına rağmen serum GGT aktivitesi karaciğer kökenlidir (en yüksek konsantrasyon pankreas ve böbrek).
• Renal epitelyal hücrelerde GGT artışı olduğunda serum değil idrar da yansıması olur. Pankreas GGT’yi kana değil pankreatik kanallara boşaltır.
• GGT üretiminde, salınımına ve takiben serumdaki artış kolestazis ve bilier hiperplazi durumlarında görülür.
• Köpeklerde ilaçlara bağlı olarak da (ALP gibi) GGT aktivitesinde artış olur.
• Köpeklerde safra kanalı tıkanıklıklarında 50 kata artış gösterebilir. Kediler de 16 kata kadar.
• Kedi ve köpeklerde ALP ile birlikte değerlendirilmelidir.
Kolestazis
• Ör. Hepatik lipidozisli kedilerde ALP artışı GGT’ye göre daha belirgindir. Fakat hastalığın kök nedeni
nekroinflamatuvar ise GGT aktivitesi ALP’ den daha yüksek çıkabilir.
• ALP gibi, glikokortikosteroidler nedeniyle serum GGT aktivitesinde artış olabilir. ALP’ya göre daha yavaş artar.
• Yine antikonvülzanlarda artışa neden olabilir (x2-3). Eğer bu artış çok daha fazla ise ilaç değil de kolestazis
nedenli olarak düşünülebilir.
• İlaca bağlı gelişen belirgin artış ilaç-kökenli toksik
hepatopatinin işareti olabilir ki bu durum ölümcül sonuçlar doğurabilir.
Kolestazis
• Atlarda ve ruminantlarda, ALP’ye göre kolestazis için daha spesifiktir. Genelde ALP’den daha yüksek çıkar.
• Atlarda ve sığırlarda alkaloid zehirlenmelerine bağlı
olarak bilier hiperplazi ve karaciğer yetmezliği gelişir. Bu durumda da GGT oldukça belirgin şekilde artış gösterir.
Kronik vakalarda ise ALP aktivitesi daha fazla artabilir.
• Sığırlarda hepatik lipidozisde ALP’ye kıyasla hafif artış gösterir.
• Köpek, koyun ve sığırların kolostrumda yüksek GGT aktivitesi olduğu için yeni doğanlarda serum GGT
düzeyleri 50 kata kadar artış gösterebilir.
• Ortalama 5 hafta sonra normal seviyelere düşmeye başlar.
• Passif immunitenin değerlendirilmesinde kullanılabilir.
Hepatobilier Hastalıklı Hayvanlarda Serum GGT Aktivitesi
Türler Problemler
Köpek Safra kanalı obstrüksiyonu, kronik hepatitis, lipidozis, nekroz, siroz, neoplazi, kortikoid terapisi
Kedi Safra kanalı obstrüksiyonu, kolanjiyohepatitis, siroz, lenfosarkoma, nekroz
At Toksik hepatik yetmezlik, subklinikal hepatopati, hiperlipidemi
Sığır Fasiyoliazis, Metacercariae göçü, lipidozis, Senecio (sukkulent) zehirlenmesi
Koyun Safra kanalı obstrüksiyonu, toksikasyon, Fasiyoliazis, Lupinozis, Co eksikliği, ketozis
Kaynak: Kaneko ve ark., 2008
Sorularınız?
serkan.sayiner@neu.edu.tr adresine e-posta gönderiniz.
Kaynaklar
▪ eClinPath: www.eclinpath.com
▪ Karagül H, Altıntaş A, Fidancı UR, Sel T, 2000. Klinik Biyokimya. Medisan, Ankara
▪ Kaneko JJ, Harvey JW, Bruss ML, 2008. Clinical Biochemistry of Domestic Animals, 6th edi. Academic Press-Elsevier
▪ Thrall MA, Weiser G, Allison RW, Campbell TW, 2012. Veterinary Hematology and Clinical Biochemistry, 2nd edi. Wiley-Blackwell
