GİRİŞ FARMASÖTİK KİMYAYA

FARMASÖTİK KİMYAYA

GİRİŞ

Prof. Dr. Esin AKI-YALÇIN

Farmasötik Kimya Anabilim Dalı

2020

Prof. Dr. Esin AKI

İLAÇLAR

İnsan sağlığını korumak

Yaşam kalitesini yükseltmek

Hastalıkların teşhisi

Tedavisi

Kimyasal sentez yolu veya doğal kaynaklardan kazanılan,

insan ve hayvan organizmasındaki hastalıkların engellenmesinde,

geriletilmesinde, iyileştirilmesinde ve tanısında kullanılan,

kimyasal yapısı ve özellikleri saptanmış olan maddelere

İLAÇ ETKEN MADDESİ denir.

İlaç Etken Maddesi

İlaç Etken Maddesi İsimlendirme

Kod numarası

Genellikle ilacı ilk elde eden veya

test eden lab, araştırıcı ya da

araştırma grubu verir.

Patent alırken kullanılır.

Ör: MK801

İlaç Etken Maddesi İsimlendirme

Kimyasal isim (ad)

Kimyasal bileşiğin yapısını

tam olarak

açıklayan

kimyasal okunuşu,

(IUPAC kurallarına göre nomenklatür)

Uluslararası Temel ve Uygulamalı Kimya Birliği

IUPAC /International Union of Pure and Applied Chemistry

2-(asetiloksi)benzoik asit

İlaç Etken Maddesi İsimlendirme

Resmi isim (Jenerik isim)

İlaca ulusal ya da uluslararası

iletişimde standardizasyonu

sağlamak için,

resmi kuruluşlar

tarafından verilen isim.

(

2-(asetiloksi)benzoik asit

İlaç Etken Maddesi İsimlendirme

Ticari isim

İlacı üreten firmanın kendi ürününe

verdiği özel isimdir.

İlaç Etken Maddesi İsimlendirme

Asetaminofen

+

PARASETAMOL

ARBITUS

PANADOL

PAROL

PİROFEN Supp

OH

NHCOCH

p-asetilamino-fenol

5000 in üzerinde ilaç etken maddesi var.

20000 in üzerinde farmasötik ürün var.

İLAÇ SEKTÖRÜNÜN ÖNEMİ

Yeni İlaç ve Tedavilerin İnsan Hayatındaki

Önemi

İnsan ömrü uzuyor. Dünya nüfusu artıyor ve

yaşlanıyor.

Kronik hastalıklara maruz kalma süresi uzuyor. Şehirleşme ve mobilite artıyor. Küresel ısınma Tüm Bu Değişimler Sağlık Hizmetlerine Olan İhtiyacı

ABD de Yaşam süresinin uzaması

Prof. Dr. Esin AKI

Yeni İlaçlar Yaşam Süresini Uzatır

• Yaşam süresinin uzaması %40 yeni ilaçlara bağlı

Farmasötik Kimya’nın

kapsamı, amacı:

I.

İlaç Etken Maddesi Tasarlamak ve Geliştirmek

-

Yapı-Etki İlişkileri

- Kantitatif

Yapı-Etki İlişkileri

-

Moleküler Modelleme Yöntemleri

II.

İlaç Etken Maddesi Sentezlemek ve Analizlemek

- Sentez

yöntemlerini saptamak ve uygulamak

- Sentezlenen

İlaç Etken Maddesinin yapısını aydınlatmak

-

İlaç Etken Maddesinin fiziksel, kimyasal ve fizikokimyasal

özelliklerini belirlemek.

III.

İlaç Etken Maddesinin in vitro ve in vivo deneylerle biyolojik

aktivitesini

yaptırtmak, bu sonuçları değerlendirmek.

Prof. Dr. Esin AKI

IV. Biyolojik sistemlerdeki İlaç Etken Maddesinin metabolizma ürünlerini ve metabolize olmadan kalan kısmını saptayacak yöntemleri belirlemek.

V. Miktar Tayini:

- İlaç Etken Maddesinin Miktar tayinine ve tanısına yarayacak yöntemleri geliştirmek ya da bulmak.

- İlaç Etken Maddesinin kimyasal parçalanma yolunu ve bu

parçalanmada oluşan bozunma ürünlerinin yapısını aydınlatmak ve miktar tayinleri yapmak.

VI. Bir preparatta yer alan etken madde ya da maddelerin stabilitesini yani

saklama koşullarına ve zamana bağlı olarak bozunup, bozunmadığını

saptayacak yöntemleri araştırmak.

1.

Daha etkili (Daha geniş spektrumlu)

2.

Daha az toksik

3.

Daha az yan etkili (seçici etkili)

İdeal İlaç:

1.

İstenen etki süreli

2.

İstenen farmokinetik özellikler

Absorbsiyon, Dağılım, Metabolizma, Atılım

Ayrıca; İdeal ilaç geliştirilirken;

ÖZGÜN BİR İLACIN PİYASADA YER ALMASI İÇİN

YÜRÜTÜLEN ÇALIŞMALAR

PRE- KLİNİK ÇALIŞMALAR

KLİNİK ÇALIŞMALAR

ÖZGÜN BİR İLACIN PİYASADA YER ALMASI İÇİN

YÜRÜTÜLEN ÇALIŞMALAR

1.

Preklinik Süreç:

-

İlaç etken maddesinin tasarımı

-

İlaç etken maddesinin sentezi

-

İlaç etken maddesinin biyolojik etki saptaması

-

ADMET çalışmaları (

A

bsorbsiyon-

D

ağılım-

M

etabolizma-E

liminasyon-

T

oksisite)

-

İn vitro çalışmalar ve hayvan deneyleri

2. Klinik Süreç:

Etken madde ile ilgili klinik çalışmaların (Faz I-III)

yürütülmesi. İnsanlar üzerinde uygulamalar.

3. Ruhsatlandırma:

İlaç olarak onayı ve imalatı.

16 14 12 10 8 6 4 2 0

Yıl

SENTEZDEN ONAYA KADAR GEÇEN TOPLAM İLAÇ GELİŞTİRME SÜRESİ

Pre-Klinik Faz Klinik Faz

Ruhsatlandırma

DiMasi, JA, “New Drug Development in US 1963-1999”, Clinical Pharm.&Ther.,May,2001

Aşamalara Göre Molekül Başarı Oranları

İLAÇLARIN PAZARA ULAŞMA ORANI (KLASİK TANIM)

5.000 – 10.000 Ön Elemeler 250 Pre-Klinik Faz 5 Klinik Faz 1 Pazara Sunulabilen

Yılda 25-30 yeni ilaç piyasaya verilir

PRE- KLİNİK ÇALIŞMALAR Sentez In Vitro, In Vivo Aktivite ADME/Tox. ÖNDER MOLEKÜL

BİYOLOJİK YANIT ORGANİZMAYA GİREN DOZ EFEKTÖR / HEDEF ETKİLEŞMESİ DAĞILIM METABOLİZMA ATILIM EMİLİM FARMAKODİNAMİK OLAYLAR FARMAKOKİNETİK OLAYLAR UYARI

FARMAKOKİNETİK & FARMAKODİNAMİK OLAYLAR

1. Farmakokinetik Faz

(ADME)

•

A

bsorbsiyon

•

D

ağılım

•

M

etabolizma (Biyotransformasyon)

•

E

liminasyon (Atılım - İtrah)

Prof. Dr. Esin AKI

1. Farmakokinetik Faz

(Absorbsiyon)

İyonizasyon:

Henderson- Hasselbach denklemi :

Asidler için :

pK

– pH = Log [noniyonize ilaç kons.] / [iyonize

ilaç kons.]

Bazlar için :

pH - pK

= Log [(noniyonize ilaç kons.] / [iyonize

ilaç kons.]

Zayıf asit bileşikler mide ortamından, zayıf bazik bileşikler barsaklardan daha fazla absorbe olurlar.

2.Farmakodinamik Faz

•

Farmakolojik Etkiler

•

Terapötik Etkiler

•

Toksik Etkiler

Farmakodinamik etkileşimler:

•

Efektör-Hedef Etkileşmesi

Efektör:

Organizmadaki doğal endojen maddeler.

Ör: Ligantlar.

İlaç Etken Maddeleri

Hedef:

Organizmada ligantların etki yaparak yanıt

Anahtar-Kilit

Örneği

Anahtar-Kilit Örneği

•

Hücre membran yüzeyinde, ya da sitoplazma

ve/veya

çekirdeğinde yer alan ve bir seri olay

sonucu belirli bir biyolojik

yanıtı oluşturabilen

proteinler olarak

tanımlanmaktadır.

•

Ligant +

Reseptör

R L

R + Etki

RESEPTÖR TANIMI

İLAÇ ETKEN MADDESİ

ARAŞTIRMA VE

GELİŞTİRME

YÖNTEMLERİ

Prof. Dr. Esin AKI

ŞANSESERİ BİYOLOJİK ETKİ TARAMA KİMYASAL ÇEŞİTLEME MEKANİSTİK TASARIM

Hastalık Etmenin Tanımı

Efektör Hedef

Tanımı Tanımı

Bilgisayar Destekli İlaç Tasarımı

Teorik İlaç Etken Madde Tasarımı

Sentezi

YENİ İLAÇ ETKEN

• İlaçlar bazen şanseseri ya da sezgi yardımı ile

bulunabilir

• İlaçlar daha sık olarak organize araştırmalar sonucu

bulunmaktadır

• Bilgisayar teknolojisi geliştikçe ilaç tasarım

yöntemleri de paralel şekilde gelişme göstermektedir.

ŞANSESERİ İLAÇ KEŞFİ

ŞANSESERİ BİYOLOJİK ETKİ TARAMA KİMYASAL ÇEŞİTLEME MEKANİSTİK TASARIM

Hastalık Etmenin Tanımı

Efektör Hedef

Tanımı Tanımı

Yapı Etki İlişkilerinin Çözümlenmesi (QSAR)

Teorik İlaç Etken Madde Tasarımı

Sentezi

YENİ İLAÇ ETKEN

• Daha çok geçmişte uygulanan bu yöntemde istenen

etki için bir çok bileşik taranır

• Bilinen eleme yöntemi fazla sayıda bileşiği istenen

etki için test etmektir.

• Günümüzde ideal ilaç tasarım yöntemi olarak

görülmemektedir.

YENİ İLAÇLAR İÇİN BİYOLOJİK ETKİ

TARAMA (ELEME) YÖNTEMİ

HTS

• Bileşik etkili olabilecek iken etkisi

bulunamadan elenebilir

• Bu yöntemde hedefin yapısı ve hastalığın

mekanizması aydınlatılamaz

• Çok fazla zaman, emek ve masraf kaybına

neden olur.

Sonuç:

ŞANSESERİ BİYOLOJİK ETKİ TARAMA KİMYASAL ÇEŞİTLEME MEKANİSTİK TASARIM

Hastalık Etmenin Tanımı

Efektör Hedef

Tanımı Tanımı

Yapı Etki İlişkilerinin Çözümlenmesi (QSAR)

Teorik İlaç Etken Madde Tasarımı

Sentezi

YENİ İLAÇ ETKEN

Etkilisi bilinen bir ilaç etken maddesi

üzerinde etki değişikliklerini gözlemek

amacıyla grup ya da atomlar üzerinde

modifikasyonlar yapmak

KİMYASAL ÇEŞİTLEME (MODİFİKASYON)

• Bir deneme-yanılma yöntemi

• Hedefin yapısı ile ilgili pek fazla bir bilgiye

gereksinim duyulmaz.

• Yapı ile etki arasındaki ilişkileri

tanımlayabilecek bazı verilerin açığa

çıkması sağlanabilir.

KİMYASAL ÇEŞİTLEME (MODİFİKASYON)

ŞANSESERİ BİYOLOJİK ETKİ TARAMA KİMYASAL ÇEŞİTLEME MEKANİSTİK TASARIM

Hastalık Etmenin Tanımı

Efektör Hedef

Tanımı Tanımı

Yapı Etki İlişkilerinin Çözümlenmesi (QSAR)

Teorik İlaç Etken Madde Tasarımı

Sentezi

YENİ İLAÇ ETKEN

• Biyolojik yolak bilinmeli

• Tüm çalışmalar moleküler düzeyde

gerçekleştirilir

• Günümüzde ideal ilaç tasarım yöntemidir.

MEKANİZMAYA DAYALI İLAÇ TASARIMI

HEDEF:

RESEPTÖRLER

ENZİMLER

NÜKLEİK ASİTLER

HORMONLAR

•Hedeflerin yapı aydınlatılmaları:

•X-ışınları kristalografi çalışmaları

ile

reseptörlerin

•NMR verileri ile enzim-substrat etkileşmelerinin

•Rekombinant DNA teknolojisi ve klonlama

çalışmaları, reseptör ve enzimlerin primer

yapılarının aydınlatılması

HEDEF YAPISI AYDINLATMA

EFEKTÖR:

HEDEFİN ETKİLİ YÜZEYİNİ İŞGAL

EDEN,HEDEFİ OLUMLU YA DA

OLUMSUZ ETKİLEYEN DOĞAL

• Substratlar

• Ligantlar

• Hedefi olumlu ya da olumsuz etkileyen

endojen bileşikler

• İlaçlar

Efektörler

• Efektör hedefin aktif yüzeyi ile anahtar-kilit

örneği şeklinde etkileşecek

• Efektör ile hedef arasında yük taşıyan gruplar

karşılıklı uyum içinde olacak

• Efektör ile hedef arasında uygun kimyasal

bağlar oluşacak

Anahtar-Kilit

Örneği

Anahtar-Kilit Örneği

BİLGİSAYAR DESTEKLİ

İLAÇ ETKEN MADDE

TASARIMI

RASYONEL İLAÇ

TASARIM YÖNTEMİ

1.Farmakokinetik Faz

2. Farmakodinamik Faz

Uygulama Alanı

Bilgisayar Destekli İlaç Tasarımının

Tarihi Gelişimi

• 1960’larda ... 1970’lerde … Kantitatif Yapı-Etki İlişkileri(QSAR)

• 1980’lerde … Moleküler Modelleme (Molecular Modeling) • 1990’larda … 3 Boyutlu Tarama,

Molekül Yapısı Hedefli Tasarım

(3D Searching, structure-based design)

• 1990’ların sonunda... Kombinatoryal Kimya (Combinatorial Chemistry),

HTS (High troughout Screening) • 2000’li yıllarda... Görsel HTS, ADME/Toksisite

RASYONEL İLAÇ ETKEN MADDE TASARIM ÇALIŞMALARININ

AMACI

Bilgisayar ve İnformasyon Teknolojilerini Kullanarak EMEK, MASRAF ve SÜRECİ

Minimize Etmeye Çalışmaktır.