YÖNTEMLERİ İLAÇ ETKEN MADDESİ ARAŞTIRMA VE GELİŞTİRME

(1)

İLAÇ ETKEN MADDESİ

ARAŞTIRMA VE

GELİŞTİRME

YÖNTEMLERİ

Prof. Dr. Esin AKI-YALÇIN

(2)

(3)

ŞANSESERİ BİYOLOJİK ETKİ TARAMA KİMYASAL ÇEŞİTLEME MEKANİSTİK TASARIM

Hastalık Etmenin Tanımı

Efektör Hedef

Tanımı Tanımı

Bilgisayar Destekli İlaç Tasarımı

Teorik İlaç Etken Madde Tasarımı

Sentezi

YENİ İLAÇ ETKEN

MADDESİ Biyolojik Etkinin

Gözlenmesi

(4)

• İlaçlar bazen şanseseri ya da sezgi yardımı ile

bulunabilir

• İlaçlar daha sık olarak organize araştırmalar sonucu

bulunmaktadır

• Bilgisayar teknolojisi geliştikçe ilaç tasarım

yöntemleri de paralel şekilde gelişme göstermektedir.

ŞANSESERİ İLAÇ KEŞFİ

(5)

Tanımı Tanımı

Yapı Etki İlişkilerinin Çözümlenmesi (QSAR)

Sentezi

Gözlenmesi

(6)

• Daha çok geçmişte uygulanan bu yöntemde istenen

etki için bir çok bileşik taranır

• Bilinen eleme yöntemi fazla sayıda bileşiği istenen

etki için test etmektir.

• Günümüzde ideal ilaç tasarım yöntemi olarak

görülmemektedir.

YENİ İLAÇLAR İÇİN BİYOLOJİK ETKİ

TARAMA (ELEME) YÖNTEMİ

(7)

HTS

(8)

• Bileşik etkili olabilecek iken etkisi

bulunamadan elenebilir

• Bu yöntemde hedefin yapısı ve hastalığın

mekanizması aydınlatılamaz

• Çok fazla zaman, emek ve masraf kaybına

neden olur.

Sonuç:

(9)

Tanımı Tanımı

Sentezi

Gözlenmesi

(10)

Etkilisi bilinen bir ilaç etken maddesi

üzerinde etki değişikliklerini gözlemek

amacıyla grup ya da atomlar üzerinde

modifikasyonlar yapmak

KİMYASAL ÇEŞİTLEME (MODİFİKASYON)

(11)

KİMYASAL ÇEŞİTLEME (MODİFİKASYON)

(12)

• Bir deneme-yanılma yöntemi

• Hedefin yapısı ile ilgili pek fazla bir bilgiye gereksinim

duyulmaz.

• Yapı ile etki arasındaki ilişkileri tanımlayabilecek bazı

verilerin açığa çıkması sağlanabilir.

KİMYASAL ÇEŞİTLEME (MODİFİKASYON)

(13)

ŞANSESERİ BİYOLOJİK ETKİ TARAMA KİMYASAL ÇEŞİTLEME

MEKANİSTİK

TASARIM

Tanımı Tanımı

Sentezi

Gözlenmesi

(14)

• Biyolojik yolak bilinmeli

• Tüm çalışmalar moleküler düzeyde

gerçekleştirilir

• Günümüzde ideal ilaç tasarım yöntemidir.

MEKANİZMAYA DAYALI İLAÇ TASARIMI

(15)

HEDEF:

RESEPTÖRLER

ENZİMLER

NÜKLEİK ASİTLER

HORMONLAR

(16)

•Hedeflerin yapı aydınlatılmaları:

•X-ışınları kristalografi çalışmaları

ile

reseptörlerin

•NMR verileri ile enzim-substrat etkileşmelerinin

•Rekombinant DNA teknolojisi ve klonlama

çalışmaları, reseptör ve enzimlerin primer

yapılarının aydınlatılması

HEDEF YAPISI AYDINLATMA

(17)

EFEKTÖR:

HEDEFİN ETKİLİ YÜZEYİNİ İŞGAL

EDEN,HEDEFİ OLUMLU YA DA

OLUMSUZ ETKİLEYEN DOĞAL

ENDOJEN MADDELER VEYA İLAÇLAR

(18)

• Substratlar

• Ligantlar

• Hedefi olumlu ya da olumsuz etkileyen

endojen bileşikler

• İlaçlar

Efektörler

(19)

• Efektör hedefin aktif yüzeyi ile anahtar-kilit

örneği şeklinde etkileşecek

• Efektör ile hedef arasında yük taşıyan gruplar

karşılıklı uyum içinde olacak

• Efektör ile hedef arasında uygun kimyasal

bağlar oluşacak

Efektör-Hedef Etkileşmeleri

(20)

Anahtar-Kilit

Örneği

Anahtar-Kilit Örneği

(21)

BİLGİSAYAR DESTEKLİ

İLAÇ ETKEN MADDE

TASARIMI

RASYONEL İLAÇ

TASARIM YÖNTEMİ

1.Farmakokinetik Faz

2. Farmakodinamik Faz

Uygulama Alanı

(22)

Bilgisayar Destekli İlaç Tasarımının

Tarihi Gelişimi

• 1960’larda ... 1970’lerde … Kantitatif Yapı-Etki İlişkileri(QSAR)

• 1980’lerde … Moleküler Modelleme (Molecular Modeling)

• 1990’larda … 3 Boyutlu Tarama,

Molekül Yapısı Hedefli Tasarım

(3D Searching, structure-based design)

• 1990’ların sonunda... Kombinatoryal Kimya (Combinatorial

Chemistry),

HTS (High troughout Screening)

• 2000’li yıllarda... Görsel HTS, ADME/Toksisite

(23)